המינהל לרדיומעקב אחר פליטת פוזיטרון ברזולוציה גבוהה הטומוגרפיה של המוח האנושי: יישום ל-FDG-Fdg

Summary

כתב יד זה מתאר שני פרוטוקולים לניהול רדיומעקב עבור FDG-PET (אינפוזיה קבועה ובולי עירוי פלוס) ומשווה אותם לניהול בולוס. הרזולוציות הטמפורלית של 16 s הם השגה באמצעות פרוטוקולים אלה.

Abstract

טומוגרפיה פונקציונלית של פליטת פוזיטרון (fPET) מספקת שיטה למעקב אחר מטרות מולקולריות במוח האנושי. עם מתויג באופן אקטיבי של גלוקוז אנלוגי, ¹⁸F-fluordeאוקסימסוכר (fdg-fdg), כעת ניתן למדוד את הדינמיקה של חילוף החומרים גלוקוז עם רזולוציות הזמן מתקרבים אלה של דימות תהודה מגנטית תפקודית (fMRI). זה מדד ישיר של ספיגת גלוקוז יש פוטנציאל עצום להבנת תפקוד המוח נורמלית נורמלי בודק את ההשפעות של מחלות מטבולית ונוירוניווניות. עוד, ההתקדמות החדשה בחומרה MR-PET היברידית לאפשר ללכוד תנודות בגלוקוז ובחמצן בדם בו באמצעות fMRI ו-FDG-Fdg.

הרזולוציה הטמפורלית והאות לרעש של התמונות FDG-Fdg תלויה באופן ביקורתי בניהול המעקב אחר הרדיו. עבודה זו מציגה שני פרוטוקולי אינפוזיה מתמשכים חלופיים ומשווים אותם לגישת ההזנה המסורתית. היא מציגה שיטה לרכישת דגימות דם, לנעילת זמן PET, MRI, הגירוי ניסיוני, וניהול משלוח מעקב לא מסורתי. באמצעות גירוי חזותי, תוצאות הפרוטוקול מציגות מפות קורטיטיות של תגובת הגלוקוז לגירויים חיצוניים ברמה בודדת עם רזולוציה זמנית של 16 s.

Introduction

טומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים (PET) היא טכניקת דימות מולקולרי רב עוצמה המשמשת רבות בהגדרות קליניות ומחקר (ראו Heurling ואח ‘¹ לסקירה מקיפה לאחרונה). המטרות המולקולריות שניתן לצלם באמצעות PET מוגבלות רק על ידי הזמינות של מכשירי רדיו, ומכשירי מעבר רבים פותחו לקולטנים עצביים של מטבוליזם התמונה, חלבונים, ואנזימים^2,3. במדעי המוח, אחד מהרדיומשדרים הנפוצים ביותר הוא ¹⁸F-פלואורודיט גלוקוז (FDG-PET), אשר מודד ספיגת גלוקוז, מפורש בדרך כלל כמדד של מטבוליזם המוח של גלוקוז. המוח האנושי דורש אספקה קבועה ואמינה של גלוקוז כדי לספק את דרישות האנרגיה שלה^4,5, ו 70-80% של מטבוליזם המוח של גלוקוז משמש על ידי נוירונים במהלך הילוכים סינפטית⁶. שינויים בחילוף החומרים לגלוקוז מוחין נחשבים ליזום ולתרום לתנאים רבים, כולל פסיכיאטרי, נוירוניווניות, והסכמי האינוים^7,8,9. יתר על כן, כמו ספיגת fdg פרופורציונאלית לפעילות סינפטית^10,11,12, הוא נחשב מדד ישיר יותר מבולבל פחות של פעילות עצבית בהשוואה דם נרחב יותר בשימוש הדמיה מגנטית תפקודית התלויה ברמת התהודה (BOLD-fMRI) תגובה. BOLD-fMRI הוא מדד עקיף של פעילות עצבית ומודד שינויים בהמוגלובין המודנטי המתרחשים לאחר מפל של שינויים נוירוכלי דם בעקבות פעילות עצבית.

רוב FDG-PET מחקרים של המוח האנושי לרכוש תמונות סטטיות של ספיגת גלוקוז מוחין. המשתתף נח בשקט למשך 10 דקות עם עיניהם פקוחות בחדר חשוך. מינון הרדיונותב המלא מנוהל כמנת על פני תקופה של שניות, והמשתתף מונח על 30 דקות נוספות. לאחר תקופת הספיגה, המשתתפים מוצבים במרכז הסורק PET, ותמונת PET המשקפת את התפלגות ה-FDG המצטברת במהלך המחזור של ספיגת הזמן והסריקה. לפיכך, הפעילות העצבית הסדורה באינדקס על-ידי תמונת PET מייצגת את הממוצע המצטבר של כל הפעילות הקוגניטיבית על פני תקופות ספיגה וסריקה ואינו ספציפי לפעילות קוגניטיבית במהלך הסריקה. שיטה זו סיפקה תובנה מצוינת לחילוף החומרים של המוח ותפקוד עצבי. עם זאת, הרזולוציה הטמפורלית שווה למשך הסריקה (לעתים קרובות ~ 45 דקות, מניב ביעילות מדידה סטטית של ספיגת גלוקוז; זה משווה באופן בלתי מוצדק לתגובה עצבית במהלך תהליכים קוגניטיביים וניסויים נפוצים בדימות מוחי. בשל הרזולוציה הטמפורלית המוגבלת, השיטה מספקת מדד לא ספציפי של ספיגת גלוקוז (כלומר, לא נעול לפעילות או תהליך קוגניטיבי) ואינו יכול לספק מדדים של שינויים בתוך הנושא, דבר שעלול להוביל למסקנות מדעיות שגויות בשל לפרדוקס של סימפסון¹³. פרדוקס סימפסון הוא תרחיש, שבו יחסים המוח התנהגות מחושב בין הנבדקים לא בהכרח מעיד על אותן יחסים נבדק בתוך הנבדקים. יתרה מזאת, נסיונות אחרונים להחיל אמצעי קישוריות פונקציונליים ל-FDG-PET יכולים רק למדוד קישוריות בין הנושאים. לפיכך, ניתן להשוות הבדלים בקישוריות בין קבוצות ולא ניתן לחשב אותן עבור נושאים בודדים. למרות שהוא נושא במחלוקת מה בדיוק הרוחב-נבדק מודד¹⁴, זה ברור כי מדדים מחושבים בין-אבל לא בתוך הנושאים לא ניתן להשתמש בסמנים עבור מצבי מחלה או משמש כדי לבחון את המקור של וריאציה בודדת.

בחמש השנים האחרונות, פיתוח ונגישות רחבה יותר של סורקי MRI בו בו-מחמד בו-מחדש גרם מחקר מחודש העניין FDG-PET הדמיה² ב מדעי המוח קוגניטיבי. עם ההתפתחויות הללו, החוקרים התמקדו שיפור הרזולוציה הטמפורלית של FDG-PET לגשת לסטנדרטים של BOLD-fMRI (~ 0.5-2.5 s). שים לב כי הרזולוציה המרחבית של BOLD-fMRI יכול לגשת לרזולוציות subמילימטר אבל הרזולוציה המרחבית של FDG-PET מוגבלת באופן מהותי סביב 0.54 מ”מ רוחב מלא בחצי המקסימלי (FWHM) בשל טווח פוזיטרון¹⁵. הרכישות הדינמיות של FDG-PET, המשמשות לעתים קרובות קלינית, משתמשות בשיטת ניהול ההזנה ומשחזרים את נתוני מצב הרשימה לתוך סלים. השיטה הדינמית של FDG-PET מציעה רזולוציה זמנית של כ-100 s (לדוגמה, Tomasi ואח ‘¹⁶). זה בבירור הרבה יותר טוב בהשוואה FDG סטטי-PET הדמיה אבל הוא לא דומה BOLD-fMRI. בנוסף, החלון בו ניתן לבחון את תפקוד המוח מוגבל, משום שריכוז הפלסמה בדם של FDG מצטמצם זמן קצר לאחר ההזנה.

כדי להרחיב את החלון הנסיוני הזה, קומץ של מחקרים^{17,18,19,20,21} הסתגלו שיטת העירוי לרדיומעקב שהוצעה בעבר על ידי קרסון^22, . ^עשריםואחד בשיטה זו, לפעמים מתואר “פונקציונלי FDG-PET” (FDG-fpet, מקביל ל-MRI מודגש-f), מכשיר הרדיו מנוהל כעירוי קבוע במהלך הסריקה של PET כולו (~ 90 דקות). המטרה של פרוטוקול האינפוזיה היא לשמור על אספקת פלזמה קבועה של FDG לעקוב אחר שינויים דינאמיים ספיגת גלוקוז לאורך זמן. במחקר הוכחת קונספט, Villien יין ואח ‘²¹ השתמשו בפרוטוקול אינפוזיה קבוע ו-MRI בו/fdg-fמחמד להראות שינויים דינאמיים ספיגת גלוקוז בתגובה גירוי שחמט עם ברזולוציה הטמפורלית של 60 s. מחקרים שלאחר מכן השתמשו בשיטה זו כדי להציג משימה נעולה FDG-fמחמד (כלומר, זמן נעול גירוי חיצוני¹⁹) ו-fdg-fהקשורות למשימה (כלומר, לא זמן-נעול הגירוי החיצוני^{17, 18}) ספיגת גלוקוז. באמצעות שיטות אלה, FDG-fהחלטות הזמני לחיות מחמד של 60 s הושגו, אשר הוא שיפור משמעותי מעל שיטות בולוס. הנתונים הראשוניים מראים ששיטת האינפוזיה יכולה לספק רזולוציות בזמן של 20-60 עד¹⁹.

למרות התוצאות המבטיחות משיטת האינפוזיה המתמדת, העקומות הרדיואקטיביות של המחקרים האלה מראים ששיטת האינפוזיה אינה מספיקה כדי להגיע למצב יציב בתוך פרק הזמן של 90 דקות סריקה^19,21. בנוסף להליך האינפוזיה הקבוע, קרסון²² הציע גם הליך בולוס/אינפוזיה היברידי, שבו המטרה היא להגיע במהירות שיווי משקל בתחילת הסריקה, ולאחר מכן לקיים את רמות רדיואקטיביות פלזמה בשיווי משקל ל משך הסריקה. Rischka ואח ‘²⁰ לאחרונה להחיל את הטכניקה הזאת באמצעות 20% בולוס פלוס 80% אינפוזיה. כצפוי, הפונקציה של קלט העורקים עלתה במהירות מעל רמות בסיסיות והיא הייתה מתמשכת בקצב גבוה יותר, בהשוואה לתוצאות באמצעות נוהל אינפוזיה בלבד^19,21.

מאמר זה מתאר את פרוטוקולי הרכישה להשגת רזולוציה גבוהה FDG-fסריקות PET באמצעות אינפוזיה בלבד ו-בולוס/אינפוזיה מעקב. פרוטוקולים אלה פותחו לשימוש בסביבת MRI בו-PET בו עם זמן הרכישה של 90-95 דקות¹⁹. בפרוטוקול, דגימות דם נלקחים לכמת סרום פלזמה רדיואקטיבית עבור הקוונפיקציה העוקבים של תמונות PET. בעוד המוקד של הפרוטוקול הוא יישום של שיטות אינפוזיה לדימות מוחי פונקציונלי באמצעות מודגש-fMRI/fdg-fחיית מחמד, שיטות אלה ניתן להחיל על כל מחקר fdg-fלחיות מחמד ללא קשר אם MRI סימולטני, BOLD-f MRI, טומוגרפיה ממוחשבת (CT), או תמונות נוירולוגיות אחרות נרכשים. איור 1 מציג את תרשים הזרימה של ההליכים בפרוטוקול זה.

Protocol

פרוטוקול זה נבדק ואושר על ידי ועדת האתיקה לחקר האדם של אוניברסיטת מונש (אישור מספר CF16/1108-2016000590) בהתאם להצהרה הלאומית האוסטרלית על התנהלות אתית במחקר האנושי24. הליכים פותחו בהדרכת פיזיקאי רפואי מוסמך, טכנלוג לרפואה גרעינית ורדיוגרף קליני. על החוקרים להתייחס למומחים המקומיים של…

Representative Results

שיטות ספציפיות ללמידהכאן, מדווחים פרטים ספציפיים ללמידה עבור תוצאות הנציג. פרטים אלה אינם קריטיים להליך וישתנו לאורך הלימודים. משתתפים ותכנון משימותמשתתפים (n = 3, שולחן 2) עברו במקביל מודגש-f-MRI/fdg-f?…

Discussion

FDG-PET היא טכנולוגיה רבת עוצמה דימות המודד ספיגת גלוקוז, מדד של מטבוליזם המוח של גלוקוז. עד היום, רוב מחקרי מדעי המוח באמצעות FDG-PET להשתמש בגישה מסורתית לניהול ההזנה, עם רזולוציית תמונה סטטית המייצגת את האינטגרל של כל פעילות מטבולית במהלך הסריקה². כתב יד זה מתאר שני פרוטוקולים חלו?…

Materials

Blood Collection Equipment
–12-15 vacutainers	Becton Dickinson, NJ USA	364880	Remain in sterile packaging until required to put blood in tube
–12-15 10mL LH blood collecting tubes	Becton Dickinson	367526	Marked with the sample number (e.g., S1, S2…) and subsequently marked with the sample time (e.g., time 0 + x min [T0+x])
–2-15 10mL Terumo syringe	Terumo Tokyo, Japan	SS+10L	These are drawn up on the day of the study and capped with the ampoule that contained the saline
— pre-drawn 0.9% saline flushes	Pfizer, NY, USA	61039117
–12-15 5mL Terumo syringes	Terumo Tokyo, Japan	SS+05S	Remain in sterile packaging until ready to withdraw a blood sample
Safety & Waste Equipment			All objects arranged on a plastic chair inside the scanner room on the same side as the arm from which the blood samples will be taken. Biohazard and non-biohazard waste bags to be used. Gloves and waste bags to be easily accessible when preparing the radioactivity in the dispensing area and when pipetting the plasma samples. Biohazard and non-biohazard waste bags to be used. All waste generated is checked with the Geiger counter to ensure that radioactive contaminated waste is stored until it is safe to be disposed of according to Australian Radiation Protection and Nuclear Safety Agency (APRANSA) guidelines for Radiation protection series No.6 (2017).
— Gloves	Westlab, VIC, Australia	663-219
— waste bags	Austar Packaging, VIC, Australia	YIW6090
–cello underpads ‘blueys’ Underpads 5 Ply	Halyard Health, NSW, Australia	2765A
–Blue Sharpie pen	Sharpie, TN, USA	S30063
Dose Syringes			Remain in sterile packaging until ready for use. All syringes used in this facility have an additional 20% volume capacity above the stated volume on the packaging. This is important for the 50mL syringe where the total capacity of 60mL is used
–5mL	Terumo Tokyo, Japan	SS+05S
— 20mL	Terumo Tokyo, Japan	SS+20L
–50mL	Terumo Tokyo, Japan	SS*50LE
–1 Terumo 18-gauge needle	Terumo Tokyo, Japan	NN+1838R	Remain in sterile packaging until ready to inject [18F]FDG into the saline bag
–100mL 0.9% saline bag	Baxter Pharmaceutical, IL, USA	AHB1307	Remain in sterile packaging until ready to inject [18F]FDG
Radiochemistry Lab Supplies
–Heraeus Megafuge 16 centrifuge; Rotor Bioshield 720	ThermoScientific MA, USA	75004230	Relative Centrifugal Force = 724 Our settings are 2000RPM for 5mins. Acceleration and deceleration curves set to 8
–Single well counter	Laboratory Technologies, Inc. IL, USA	630-365-1000	Complete daily quality control (includes background count) and protocol set to 18F and 4mins. Cross calibration is performed between the well counter, dose calibrator and scanner on a bi-monthly basis.
–Pipette	ISG Xacto, Vienna, Austria	LI10434	We use a 100-1000 μL set to 1000μL. It is calibrated annually.
–12-15 plasma counting tubes	Techno PLAS; SA Australia	P10316SU	Marked in the same manner as the LH blood tubes
–12-15 pipette tips	Expell Capp, Denmark	5130140-1
–3 test tube racks	Generic		Checked with a Geiger counter to ensure there is no radiation contamination on them
–500mL volumetric flask and distilled water	Generic		Need approximately 500mL of distilled water to prepare the reference for gamma counting
–Synchronised clocks in scanner room, console and radiochemistry lab	Generic		Synchronisation checks are routinely completed in the facility on a weekly basis
–Haemoglobin Monitor	EKF Diagnostic Cardiff, UK Haemo Control.	3000-0810-6801	Manufacturer recommended quality control performed before testing on participant’s blood sample.
–Glucometre	Roche Accu-Chek	6870252001	Accu-Chek Performa is used to measure participant blood sugar levels in mmol/L. Quality control is performed daily using high and low concentration solution control test.
Cannulating Equipment			Check expiry dates and train NMT to prepare aseptically for cannulation.
–Regulation tourniquet	CBC Classic Kimetec GmBH	K5020
–20, 22 and 24 gauge cannulas	Braun, Melsungen Germany	4251644-03; 4251628-03; 4251601-03
–tegaderm dressings	3M, MN USA	1624W
–alcohol and chlorhexidine swabs	Reynard Health Supplies, NSW Australia	RHS408
–0.9% saline 10mL ampoules; for flushes	Pfizer, NY, USA	61039117
–10mL syringes	Terumo Tokyo, Japan	SS+10L
–3-way tap	Becton Dickinson Connecta	394600
–IV bung	Safsite Braun PA USA	415068
–Optional extension tube, microbore extension set	M Devices, Denmark	IV054000
Scanner Room Equipment
–Siemens Biograph 3T mMR	Siemens, Erlangen, Germany
–Portable lead barrier shield	Gammasonics	Custom-built	MR-conditional lead barrier shield. Positioned at the 2000 Gauss line with the castors locked to provide additional shielding of the radioactivity connected to the infusion pump.
–Infusion pump BodyGuard 323 MR-conditional infusion pump	Caesarea Medical Electronics	300-040XP	MR-compatible. This model is cleared for use on 1.5 and 3T scanners at 2000 Gauss with castors locked.
–Infusion pump tubing	Caesarea Medical Electronics	100-163X2YNKS	Tubing is administration set with an anti-siphon valve and male luer lock (REF 100-163X2YNKS).
–Lead bricks	Custom built		Tested for ferromagnetic translational force
Other Equipment
–Syringe shields	Biodex, NY USA	Custom-built	There is a 5mL tungsten syringe shield that is MR-safe, as well as a 50mL lead shield that has been tested for ferromagnetic attraction prior to use in the MR-PET scanner. It is used to transport the radioactive dose from the radiochemistry lab into the scanner to minimise radiation exposure to the NMT.
–Geiger counter Model 26-1 Integrated Frisker	Ludlum Measurements, Inc. TX USA	48-4007	This is calibrated annually and used to monitor potential contamination and waste. It is not taken into the MR-PET scanner.