Summary
本研究的目的是开发一种用于肝纤维化早期诊断的新型三维数字模型，该模型包括患者肝脏中每个体素的硬度，因此可用于计算患者肝脏在不同纤维化阶段的分布比例。
Abstract
肝纤维化是肝硬化的早期阶段，没有更好的非侵入性和便捷的方法来检测和评估该疾病。尽管基于磁共振弹性成像 （MRE） 的肝脏硬度图 （LSM） 取得了良好的进展，但仍有一些局限性需要克服，包括手动确定焦点、手动选择感兴趣区域 （ROI） 以及没有结构信息的不连续 LSM 数据，这使得无法评估整个肝脏。在这项研究中，我们提出了一种基于MRE的肝纤维化早期诊断的新型三维（3D）数字模型。
MRE是一种非侵入性成像技术，它采用磁共振成像（MRI）通过人机交互测量扫描部位的肝脏硬度。研究表明，通过MRE获得的LSM与肝纤维化程度之间存在显著的正相关关系。然而，出于临床目的，有必要对肝纤维化的程度进行全面和精确的量化。针对这一问题，本研究提出了肝脏硬度分布（LSD）的概念，即通过3D肝组织图像与MRE指标对齐得到的每个肝脏体素的3D硬度体积。这为肝纤维化的诊断和治疗提供了更有效的临床工具。
Introduction
肝纤维化是指肝脏中形成过多的瘢痕组织，通常是由于肝损伤或疾病1,2,3,4。它经常由慢性肝损伤引起，通常与肝脏疾病有关，例如慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病。如果不及时治疗，肝纤维化会发展为肝硬化，这是一种可能危及生命的疾病，与严重的发病率和死亡率有关。
该领域的积极研究旨在阐明肝纤维化发病机制的细胞和分子机制，并开发新的诊断和治疗策略以改善患者的预后。另一个目标是肝纤维化阶段的无创检测，这是与疾病诊断、治疗选择和预后评估直接相关的一个关键方面。尽管准确诊断和监测肝纤维化很重要，但传统的诊断方法（如肝活检）具有侵入性且具有重大风险。相比之下，磁共振弹性成像 5,6 （MRE） 是一种很有前途的非侵入性成像技术，已通过量化肝脏硬度在诊断和监测肝纤维化方面显示出潜力。
近年来，有大量研究集中在评估MRE在肝纤维化诊断中的准确性和可靠性，以及其相对于传统诊断方法的潜在优势。MRE的肝脏硬度指标已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的临床诊断批准，并在临床实践中与病理结果进行了广泛的对比分析。结果表明，MRE生成的硬度图与肝纤维化的各个阶段呈强正相关7、8、9、10、11、12。然而，到目前为止，通过将肝脏结构图像与MRE相匹配，通过对肝脏硬度分布（LSD）进行定量分析来准确评估和跟踪患者肝纤维化进展的工作尚未取得太大进展。
本研究引入医学影像组分析技术13、14、15，实现肝脏结构图像与MRE生成的三维空间刚度图的精确对齐，从而能够计算整个肝脏每个体素的肝脏硬度值。基于LSD的3D数字模型，可以计算和评估患者特异性肝纤维化分期的确切分布。这为早期肝纤维化的精准定量诊断奠定了坚实的基础。
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Protocol
本研究利用 3D 数字 LSD 建模重建了临床确诊肝纤维化的典型患者的肝脏。患者从中国北京著名的肝病治疗机构“佑安医院”招募，经同意后进行了常规上腹部磁共振成像（MRI）和MRE成像。由于病理检查确认肝纤维化分期，且无明显临床症状，故选择该患者作为本研究的病例，强调了本研究在早期肝纤维化患者诊断中的适用性和临床价值。本文还对该患者的肝脏与健康肝脏进行了定量比较。本研究中使用的软件工具列在 材料表中。
1. 资料收集与准备
注：参数差异对研究方法不敏感。
- MRI 扫描策略
注：本研究利用了使用 GE 制造的磁共振成像 （MRI） 设备从临床成像中获得的实际 DICOM 数据。数据内容包括IDEAL（水和脂肪的迭代分解，回波不对称和最小二乘估计）、水脂分离成像和磁共振弹性成像（MRE）成像。- 确保 IDEAL 数据的水平分辨率为 256 x 256 像素，像素间距为 1.5625 mm，切片厚度为 10 mm。
注：扫描策略可以进一步优化，但本研究采用的方法适用于更高精度的医学成像。
- 确保 IDEAL 数据的水平分辨率为 256 x 256 像素，像素间距为 1.5625 mm，切片厚度为 10 mm。
- 重命名每个序列的文件夹。
注意：由于从设备导出的DICOM数据没有明确提供序列名称，因此在预处理阶段，需要为每个序列添加显式名称，以方便后续分析和处理。- 将 所有 DICOM 数据复制到自定义工作目录。
- 导航到 包含 MATLAB 工作目录中数据的目录。
- 执行 Description_Name 函数，将描述性名称添加到每个序列的文件夹中。
- 请参阅 图 1 ，了解重命名前后的比较。向每个图像序列文件夹添加描述名称，以便于识别用于各种分析目的所需的图像序列。
- 快速检查 IDEAL 的图像。
- 更改不同相文件夹的目录，包括同相、异相、水相和脂肪相，这些文件夹存储在单独的文件夹中，以便使用 IDEAL 进行成像。
- 执行 Slice_View 函数以查看每个阶段的影响序列。
- 有关MRI-IDEAL序列的交互式图形用户界面（GUI）的图像，请参见 图2 。使用 GUI 底部的滚动条快速浏览不同的序列。
- 使用 MRI-IDEAL 异相 序列作为 MRI 序列的类型，以提供更清晰的肝组织边界描述。
注意：在以下操作中，重点将放在使用 IDEAL 的异相序列来描绘肝脏的 3D 区域。
2.提取肝脏的3D区域
注：肝脏 3D 区域中的单个体素作为 LSD 的空间载体，每个体素的硬度值来自 MRE。提取肝组织的3D区域是融合前的必要步骤。虽然深度学习可以用来更有效地完成这项任务，但这并不是本研究的重点。因此，这里仍然使用成熟的软件工具（例如，MIMICS）来提取肝组织的3D区域。
- 要启动 MIMICS 软件，请选择“新建项目”，然后在随后的对话框中导航到包含 IDEAL 异相图像的文件夹。单击“下一步”|“转换”按钮继续，从而进入序列编辑状态。
- 要创建空掩码，请单击右侧“掩码”对话框中的“新建”按钮，然后选择最大阈值。
- 要在所有水平视图中划定肝脏区域，请使用位于 “线段 ”标签下方的“编辑蒙版”工具。
- 要生成肝脏的 3D 空间部分，请选择已描绘的肝脏掩膜，然后单击“ 从掩模计算部分 ”按钮。提取的肝脏 3D 区域如图 3 所示。
- 单击 “文件”|”出口 |选择 Dicom 命令。在弹出的对话框中，选择肝脏 掩膜，设置文件路径和文件名称，然后单击 OK 按钮完成将肝脏的 3D 区域导出到指定的 DICOM 文件。
3. 肝脏硬度图序列
注意：早期纤维化患者的 MRE 硬度范围通常低于 8 kpa。要查看这一点，应选择标记为“SE27_ST8K_（Pa）”的序列图像。
- 将目录更改为“SE27_ST8K_（Pa）”文件夹，其中包含肝脏硬度图序列。
- 要浏览每个刚度图，请在 Matlab 的工作区中执行 MRE_show 函数，该函数的参数是位于指定路径中的文件名。
- 图 4 所示的肝脏硬度 图 是 RGB 真彩色图像，数据结构为 512 像素 x 512 像素 x 3 矩阵，其中每个像素点有三个值，分别代表三原色 RBG。观察左侧的色条，该色条显示不同颜色像素的相应刚度值。通过使用每个像素各自的相关性来计算每个像素的确切刚度。
- 图 4 中的补充信息包括序列描述、扫描位置、时间、患者信息和图像参数等数据。使用这些数据，特别是图像参数，来建立MRE和IDEAL序列之间的空间关系。
4.3D-肝脏硬度分布的体积
注：3D 肝脏刚度体积中的每个体素表示 3D 肝脏区域中相应体素的刚度值，该值来自图 4 中每个像素的刚度值。通过将图 3 中的 3D 肝脏区域与图 4 中的刚度图对齐，可以提取每个体素的刚度值，从而生成 3D 肝脏刚度体积。
- 调用 LSD_Slice 函数， 将图 3 所示的 3D 肝脏区域和图 4 中的肝脏硬度 图 作为输入参数，以获得肝脏硬度分布的 3D 体积，如图 5 所示。
- 通过拖动图 5 所示的 GUI 下方的滚动条，查看肝脏每一层的硬度 图。
注意：然而，与 图 4 不同的是，这里只准确地保留了肝组织。 - 观察 GUI 右上角的图标（图 5），例如放大、缩小、返回全局视图以及标记所选像素的坐标。
注意： 默认颜色条是“jet”的颜色图，这意味着从蓝色到红色的相应值（单位 kpa）从低到高。 - 使用与LSD_Slice相同的输入执行LSD_Volume函数，以获得3D肝脏LSD的空间分布，如图6所示。通过按住鼠标左键并拖动屏幕，从任何角度查看 LSD 的 3D 体积（图 6）。
5. LSD定量分析
注：本研究的一个重要定量分析重点是提供患者肝脏中不同阶段LSD体素的比例。 图6 显示，患者肝纤维化在不同空间位置的分布不均匀。临床症状尚不明显的原因主要是由于相当一部分肝组织处于正常阶段。因此，有必要精确量化患者和健康个体之间的差异。这是本研究的一个重要定量概念。
- 确定肝纤维化不同阶段的刚度值数值范围， 如图 7 所示。
- 通过使用图6所示的LSD的3D体积的输入参数调用Hepatic_Fibrosis函数，计算患者整个肝体素在不同纤维化阶段的分布（图6）。
- 使用相同的步骤计算和比较完全健康的肝脏与上述典型肝纤维化患者的结果（图9）。
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Representative Results
通过利用DICOM文件 Description_Name 字段中的信息，可以重命名原始MRI文件夹，以方便在成像组的分析过程中快速定位所需的成像序列。MRI-IDEAL异相序列是用于更清晰地描述肝组织边界的MRI序列类型。这是因为MRI-IDEAL异相序列可以通过特定的图像处理技术更好地区分不同组织的磁化强度和角度。
MRI-IDEAL异相序列的工作原理是使用梯度回波序列（GRE）生成图像，并在图像采集过程中利用异相控制。这减少了成像过程中组织之间的磁场不均匀性，从而提高了组织结构图像的分辨率和对比度。此外，MRI-IDEAL异相序列还可以抑制脂肪信号，从而减少脂肪对成像的干扰，并更好地显示邻近组织结构。总之，MRI-IDEAL异相序列可以通过使用磁场控制和脂肪信号抑制等技术来提高成像分辨率和对比度，从而实现更清晰的组织边界。
虽然可以使用深度学习工具提取肝脏的3D解剖结构，但这种方法存在一定程度的机器学习误差。本研究的重点是肝纤维化的精确量化;因此，采用MIMICS工具对3D肝组织区域进行提取，结合专家经验，提取出相对准确的肝组织3D区域。
MRE刚度图可以显示上腹部每次水平扫描中不同空间位置的剪切刚度。本研究的重点是肝纤维化的早期阶段;因此，数值范围为0-8 kPa。图4是GE设备上MRE-肝脏硬度图的标准版本，其中包括硬度 图 ，但很难区分肝脏的解剖结构。这项研究的核心创新是通过将MRE-肝脏硬度图与 图3所示的肝脏解剖结构对齐来实现精确量化。
图 5 提供了准确的肝脏硬度图，使医生和患者能够准确了解早期肝纤维化病变的位置和大小，而不是模糊的感觉。这为进一步的数值定量分析扫清了道路。
图6是在3D空间中沿水平轴重建各肝脏扫描层的刚度图;图 6 是图 5 的 3D 版本。在3D空间中，可以更清楚地识别患者肝纤维化的程度和位置。
病理检查结果与MRE硬度的比较、分析和研究结果见其他专题9。为了进一步量化患者肝纤维化分期的数值分布， 图7 列出了本研究基于先前研究结果的不同阶段的僵硬区间范围。
根据 图7所示的肝纤维化不同阶段的硬度数值范围，可以计算出患者不同阶段肝脏3D体素的具体比例。该计算基于3D LSD的数据， 如图6所示。因此， 图8 显示了患者肝纤维化的定量结果，表明了患者肝脏中属于肝纤维化不同阶段的比例。
基于 图8所示的结果，计算健康肝脏的数据作为比较，以说明本研究中研究的方法的定量效果， 如图9所示。两者之间的精确定量差异可以可视化。基于这一研究范式，在后续研究中，本课题组将对健康肝脏的LSD和早期肝纤维化的定量分类进行进一步研究。
图 1：每个 MRI 序列的描述名称。 此处显示的是 MRI 扫描序列的文件夹名称。 请点击这里查看此图的较大版本.
图 2：每个 IDEAL 相序切片的图形用户界面。 浏览MRI-IDEAL的示例。MRI-IDEAL是一个强大的工具，可以提高MRI图像的质量和可解释性，特别是在脂肪和水分离至关重要的情况下。 请点击这里查看此图的较大版本.
图 3：提取的肝脏 3D 区域。 根据肝脏的结构图像显示肝脏的 3D 空间范围。 请点击这里查看此图的较大版本.
图 4：肝脏硬度图。MRE-肝脏硬度图的标准版本。请点击这里查看此图的较大版本.
图5：肝脏硬度分布切片。 属于肝脏的精确硬度图。 请点击这里查看此图的较大版本.
图 6：肝脏硬度分布的 3D 体积。 这是 图 5 的 3D 版本。 请点击这里查看此图的较大版本.
图7：肝纤维化的不同阶段。 根据以往的研究结果，本研究中使用的不同阶段的刚度间隔范围列表。 请点击这里查看此图的较大版本.
图8：不同分期的肝脏硬度分布。 患者肝纤维化的定量结果表明患者肝脏中属于肝纤维化不同阶段的比例。缩写：LSD=肝脏硬度分布。 请点击这里查看此图的较大版本.
图9：肝脏硬度分布的比较。 健康肝脏和早期肝纤维化患者之间的详细定量比较。缩写：LSD=肝脏硬度分布。 请点击这里查看此图的较大版本.
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Discussion
在临床实践中，准确量化和跟踪早期肝纤维化患者的病情具有挑战性。 图9 所示的比较充分反映了患者与健康肝脏相比的肝纤维化程度;当然，这个数字也可以是患者两个不同时期的比较，用于评估治疗效果。这种精确的定量方法是本研究的核心关键步骤。此外，图 5 和 图6 所示的LSD三维体积的计算方法可以准确定位患者肝脏中纤维化病变的空间位置和大小，为早期肝纤维化的准确诊断提供了坚实的定量依据。它还可以为使用3D数字模型的精确引导肝穿刺提供科学支持。
本研究提出了3D LSD的概念及其在肝纤维化不同阶段的精确定量。结果表明，该方法能够有效定量评估早期肝纤维化患者的疾病进展。可能的进一步改进和发展包括提高MRE扫描的扫描精度，特别是水平扫描间隔;提高肝脏磁共振结构图像的成像精度;引入深度学习技术，协助快速提取肝脏的3D区域;为健康肝脏积累更多的LSD数据，以建立诊断比较的基线;并积累更多肝纤维化每个阶段的患者数据，以制定更准确的分类标准。
尽管本研究中提出的方法可以基于 3D LSD 定量分期早期肝纤维化，但它并未解决疾病发展的潜在机制2。不同的设备和扫描策略可能会导致结果不一致。开发一个更加标准化和通用的计算协议仍然具有挑战性。
与传统的肝纤维化侵入性诊断方法相比，本文提出的工作具有以下突出优势。首先，常规的上腹部MRI和MRE都是无创的。其次，3D LSD可以在3D空间中准确表征肝纤维化病变的大小和位置。第三，定量结果可以让临床医生清楚地了解肝纤维化不同阶段肝体素的比例。最后，本研究实现了肝组织结构与MRE硬度图的精确对齐，使临床医生能够从结构图像中索引刚度值， 反之亦然，从而在硬度图中索引病变中肝组织的空间位置。这种方法对于早期肝纤维化的精确定量非常有价值。
MRI-IDEAL技术的工作原理是获取多个回波时间的MRI图像，从而通过利用水和脂肪信号的不同共振频率来分离它们。这种分离是通过迭代分解过程实现的，该过程计算图像每个像素中水和脂肪的相对比例。由此产生的图像可以为临床医生提供有关身体脂肪分布和数量的宝贵信息，这些信息可用于诊断和监测肥胖、糖尿病和肝病等疾病。
本研究提出的定量方法不仅适用于早期肝纤维化的定量诊断，也适用于中晚期肝硬化的诊断。它还可以用作排除肝纤维化或肝硬化患者的分组和筛查技术，以及各种类型肝硬化的预后工具。3D LSD还可以用作精确肝穿刺或手术的导航工具。
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Disclosures
本研究 材料表 中列出的肝纤维化定量软件工具 HepaticFibrosis V1.0是北京智能熵科技有限公司的软件工具。本软件工具的知识产权归本公司所有。
Acknowledgments
该出版物由国家中医药管理局组织的第五届全国中医药临床优秀人才研究计划资助。官方网络链接是'http://www.natcm.gov.cn/renjiaosi/zhengcewenjian/2021-11-04/23082.html.'
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| MATLAB | MathWorks | 2022B | Computing and visualization |
| Mimics | Materialise | Mimics Research V20 | Model format transformation |
| Tools for 3D_LSD | Intelligent Entropy | HepaticFibrosis V1.0 | Beijing Intelligent Entropy Science & Technology Co Ltd. Modeling for CT/MRI fusion |
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