Name: 一个直接的，早期胍基协议的复杂含氨基胍，天然产物合成 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-09-09T13:00:00.000+00:00
Duration: 9 min 4 s
Description: 学习早期胍基化直接合成方法，用于快速制备含氨基胍线性小分子化合物。该方法通过保护基策略保持胍基完整性，可高效合成天然产物如clavatadine A，为药物开发和理解生物机制提供新途径。

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我们感谢加州大学欧文分校化学系质谱中心的 John Greaves 博士和 Soroosh Sorooshian 女士提供的质谱分析支持。同时感谢 Jacob Buchanan 先生的有益讨论，以及 Stephanie J. Conn 女士、Shannon M. Huffman（Vreeland）女士和 Alexandra N. Wexler 女士在本项目早期阶段所做的工作。本研究的部分经费由中央华盛顿大学（CWU）研究生院（C.E.M.）、CWU 种子基金项目和 CWU 教师研究项目提供。

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</ol>

作者声明无任何利益冲突。

最初尝试制备clavatadine A时，采用了一种传统的间接方法，即从合适的胺前体出发进行胍基化，此处的前体为末端叠氮化物。该策略的核心是将分子的两个部分连接起来，以构建氨基甲酸酯片段。然而，所有试图在预期进行后期胍基化之前实现叠氮还原的尝试均未成功25,26。这些挫折促使研究人员转而追求化合物7的合成路径，该化合物可通过直接胍基化反应，由市售原料一步制得。尽管该方法在以往的全合成中已有应用，但在此案例中，直接法成功规避了在多种尝试中将保护的胍基官能团引入高级合成中间体时所遇到的关键性障碍27-29。
该直接氨基胍基化方法的应用始于由Goodman试剂（6）与1,4-丁二胺（5）制备已知的N,N´-二-Boc保护胍7，产率较高3,6,30。将保护的胍7的末端氨基在两相溶剂混合体系中与三光气反应，转化为活性异氰酸酯8...

本视频的目的是展示使用直接且早期的胍基化方法构建末端胍基结构，相较于传统有机合成中的胍基化方法更为实用、快速且高效。胍基官能团存在于氨基酸精氨酸中，是许多复杂天然产物和药物中的关键结构单元。随着含胍基天然产物和小分子的发现与设计不断发展，亟需一种更高效的胍基化方法。传统常用的方法通常采用迂回策略，即在合成后期才脱除潜伏性胍基前体的保护基团以释放胍基；而新策略则更为直接，可在合成路线的早期阶段将受保护的胍基引入伯胺。
胍类化合物的高反应活性通常使其在缺乏适当保护基策略的情况下难以常规使用。传统上，引入胍基官能团的方法依赖于间接途径，即在合成过程中经历多步保护，最后才引入胍基。最近的两项合成研究凸显了这种间接胍基化方法固有的缺陷1,2。本文报道的直接方法是在目标分子合成早期，将保护的胍试剂与伯胺直接反应，随后在合成末期进行脱保护。该策略已成功应用于生物活性海洋生物碱clavatadine A以及phidianidine A和B的全合成中3,4。
尽管这种直接胍基化方法相较于传统的胍基化方法具有一些优势，但仍存在某些缺点。受保护胍基所能耐受的化学条件取决于所采用的保护基团。尽管存在这些潜在的局限性，直接胍基化方法仍是一种有效的策略，可用于向伯胺引入末端胍基，进而应用于复杂有机分子的合成。

<table><tbody><tr><td>氘代氯仿</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>612200-100G</td><td>99.8% D，0.05% v/v 四甲基硅烷；注意：有毒</td></tr><tr><td>六氘代二甲亚砜&lt;sub&gt;6&lt;/sub&gt;</td><td></td><td>185965-50G</td><td>99.9% D，1% v/v 四甲基硅烷</td></tr><tr><td>五水硫代硫酸钠</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>S8503-2.5KG</td><td></td></tr><tr><td>无水硫酸钠</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>238597-2.5KG</td><td></td></tr><tr><td>硅胶</td><td>Fisher Scientific</td><td>S825-25</td><td>Merck，60级，230-400目</td></tr><tr><td>洗涤海砂</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>274739-5KG</td><td></td></tr><tr><td>正己烷</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>178918-20L</td><td>注意：易燃</td></tr><tr><td>乙酸乙酯</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>319902-4L</td><td></td></tr><tr><td>二氯甲烷</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>D65100-4L</td><td></td></tr><tr><td>氯化钠</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>S9888-10KG</td><td></td></tr><tr><td>碳酸氢钠</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>S6014-2.5KG</td><td></td></tr><tr><td>乙酸</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>695092-2.5L</td><td></td></tr><tr><td>盐酸</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>258248-2.5L</td><td>注意：腐蚀性</td></tr><tr><td>溴</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>470864-50G</td><td>&gt;99.99% 痕量金属级；注意：腐蚀性，可致严重灼伤</td></tr><tr><td>氢溴酸</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>244260-500ML</td><td>48% 水溶液；注意：腐蚀性</td></tr><tr><td>2,5-二甲氧基苯乙酸</td><td>ChemImpex</td><td>26909</td><td></td></tr><tr><td>氯仿</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>132950-4L</td><td>注意：有毒</td></tr><tr><td>四氢呋喃</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>360589-4x4L</td><td>注意：高度易燃</td></tr><tr><td>&lt;em&gt;N,N&lt;/em&gt;-二异丙基乙胺</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>D125806-500ML</td><td>注意：腐蚀性</td></tr><tr><td>三乙胺</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>T0886-1L</td><td>注意：腐蚀性</td></tr><tr><td>3 埃分子筛</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>208574-1KG</td><td></td></tr><tr><td>氢化钙</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>213268-100G</td><td>注意：腐蚀性，遇水剧烈反应</td></tr><tr><td>钼酸铵</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>431346-50G</td><td></td></tr><tr><td>磷钼酸</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>221856-100G</td><td></td></tr><tr><td>硫酸铈(IV)</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>359009-25G</td><td></td></tr><tr><td>1-丁醇</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>537993-1L</td><td></td></tr><tr><td>1,4-丁二胺</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>D13208-100G</td><td>注意：腐蚀性 / 使用前可在热水浴中加热熔化</td></tr><tr><td>三光气</td><td>VWR</td><td>200015-064</td><td>注意：剧毒</td></tr><tr><td>甲醇</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>646377-4X4L</td><td></td></tr><tr><td>乙酸钠</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>241245-100G</td><td></td></tr><tr><td>六氘代二甲亚砜&lt;sub&gt;6&lt;/sub&gt;</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>570672-50G</td><td>无水，99.9% D</td></tr><tr><td>氢氧化钠</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>221465-500G</td><td>注意：腐蚀性</td></tr><tr><td>盐酸胍</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>G4505-25G</td><td>注意：有毒，腐蚀性</td></tr><tr><td>二叔丁基二碳酸酯</td><td>VWR</td><td>200002-018%</td><td>注意：有毒 / 使用前可在热水浴中加热熔化</td></tr><tr><td>三氟甲磺酸酐</td><td>Fisher Scientific</td><td>50-206-771</td><td>98%，无水；注意：有毒，腐蚀性，极度吸湿</td></tr></tbody></table>

一种用于合成含复杂氨基胍类天然产物的直接、早期阶段胍基化方案

A Direct, Early Stage Guanidinylation Protocol for the Synthesis of Complex Aminoguanidine-containing Natural Products

胍基官能团在氨基酸精氨酸中表现得尤为突出，而精氨酸是生命的基本组成单元之一，该官能团也是许多复杂天然产物和药物分子中的重要结构单元。由于不断有新的含胍基天然产物及设计的小分子被发现，快速高效的胍基化方法一直受到合成化学家和药物化学家的高度关注。由于胍类化合物的亲核性和碱性可能影响后续的化学转化，传统上通常采用间接的胍基化策略。间接方法通常需要使用潜在的胺前体（如叠氮化物、邻苯二甲酰亚胺或氨基甲酸酯）并经历多步保护操作。通过规避这些繁琐的路线，在合成早期阶段直接采用直接胍基化反应，成功构建了含有线性末端胍基骨架的clavatadine A，从而实现了对该强效因子XIa抑制剂的简短而高效的合成。在实际操作中，盐酸胍需配合精心设计的保护基组合，该组合经过优化以耐受后续的合成步骤。在clavatadine A的制备过程中，对一种市售二胺进行直接胍基化，使其合成路线减少了两个不必要的步骤。结合目前已知的多种胍基保护基，直接胍基化方法展现出简洁高效的实用性，已成为合成化学家工具箱中不可或缺的方法之一。

将市售的α,ω-二胺直接进行胍基化反应，随后与三光气反应，得到克拉瓦他丁A线性部分的活性异氰酸酯8（图1b）。该两步反应序列的收率始终较高，达到95%或以上。胍基化试剂6的制备方法完全参照Goodman的描述进行11,24。
当异氰酸酯8与二溴苯酚3（其合成路线见图1a）在催化量的有机碱N,N-二异丙基乙胺存在下反应时，生成氨基甲酸酯化合物9（图1c），产率为中等。反应进行15分钟后取样并进行后处理。对该混合物的红外分析显示异氰酸酯已完全消耗。根据该结果，尚不清楚为何反应产率未能更高。经柱层析后重新分离出部分二溴苯酚<stron...

本文介绍了一种直接、早期阶段胍基化反应的实验方案，可实现含氨基胍的小分子有机化合物的快速全合成。该方案已被用于制备凝血因子XIa抑制剂合成过程中的一个关键合成中间体。

胍基官能团最显著地存在于氨基酸精氨酸中，精氨酸是生命的基本组成单元之一，该官能团是一种重要的……

本研究采用的这种直接合成方法，旨在通过制备海洋天然产物clavatadine A，减少合成含线性氨基胍结构分子所需的化学转化步骤。该方法可用于快速高效地制备天然及人工设计的化合物，从而进一步理解其生物学功能，有望为人类健康开发出更有效的新药物。早期阶段进行胍基化的主要优势在于，只要设计出合适的保护基策略以避免后续反应中的化学选择性问题，即可使大量胍基结构保持完整。开始该实验时，使用分析天平称取0.933克2,4-二溴高龙胆酸内酯固体。在氮气保护下，将该固体加入含有磁力搅拌子的圆底反应瓶中。向反应瓶中加入30毫升无水二氯甲烷。在室温下搅拌以溶解固体。接下来，用注射器向烧瓶中加入 0.103 毫升的 Hunig 碱。用橡胶隔垫封住圆底烧瓶的开口，该烧瓶中含有先前制备的未经纯化的异氰酸酯。然后将烧瓶连接至施兰克线，用氮气吹扫10分钟。向含有异氰酸酯的烧瓶中加入30毫升无水二氯甲烷。在室温下轻轻旋转烧瓶，使异氰酸酯溶解。随后，使用一根长18英寸、规格为20号的金属套管的斜面金属尖端，刺穿两个反应瓶的隔垫，直接连接这两个烧瓶。从装有二溴内酯溶液的烧瓶上移除氮气入口，并通过隔垫插入一根长2.5厘米、规格为16号的排气针。然后关闭作为施兰克线出口端的鼓泡器。为安全地利用正内压气体进行套管转移并避免施伦克管路中压力过度积聚，请确保气体始终有畅通的逸出路径。将金属套管的一端插入异氰酸酯溶液中，并在约一小时内将全部溶液转移至含有二溴代内酯溶液的烧瓶中。用两份连续的各5毫升二氯甲烷冲洗盛放过异氰酸酯溶液的烧瓶。使用套管将每次的二氯甲烷洗涤液转移至现在含有反应混合物的烧瓶中。接着，在重新打开通向鼓泡器的氮气流的同时，移除出口针头。将氮气入口从原来盛有异氰酸酯溶液的烧瓶转移至含有反应混合物的烧瓶中。移除套管，将反应混合物在室温下搅拌三小时。三小时后，通过移除隔垫使反应混合物暴露于空气中。然后使用搅拌子回收器移除磁力搅拌子。使用旋转蒸发仪蒸发烧瓶中的液体，水浴温度设定为40摄氏度，转速设定为120转/分钟。随后通过快速柱色谱法纯化粗产物，采用二氯甲烷和乙醚的梯度洗脱，固定相为硅胶。通过配制由60克硅胶和足量二氯甲烷组成的浆液进行湿法装柱，确保浆液可顺利倒入色谱柱中。利用气压将洗脱液推动通过色谱柱，使流速保持为缓慢的液流。接着，将粗产物溶解于最小体积的二氯甲烷中。小心地将溶液上样至色谱柱中，避免扰动硅胶。轻轻敲击层析柱，确保硅胶表面平整，然后将洗脱剂排出，使其液面降至与硅胶表面齐平。为避免在柱层析洗脱过程中扰动硅胶，可在硅胶顶部加入沙子，形成高度约为0.5至1厘米的圆柱体。随后加入数毫升二氯甲烷润湿沙子。排干洗脱液后，用二氯甲烷填充层析柱。利用空气压力使洗脱液如前所述通过硅胶。收集馏分，直至未反应的二溴内酯完全从柱中洗脱出来。为确定该过程是否完成，可将每几份柱层析馏分中的其中一份点样于薄层层析（TLC）板上进行检测。当未反应的二溴内酯已完全流出柱子后，将洗脱剂更换为体积比90:10的二氯甲烷与乙醚混合溶剂。继续收集馏分，直至目标氨基甲酸酯产物完全从柱子中流出为止。将含有氨基甲酸酯的所有馏分合并至已称重的圆底烧瓶中。使用旋转蒸发仪除去溶剂。在高真空条件下干燥所得的泡沫状固体。然后使用氘代氯仿作为溶剂，对产物进行氢核磁共振和碳核磁共振谱分析。随后在分析天平上称取1.205克氨基甲酸酯。将该固体加入含有磁力搅拌子的洁净圆底反应瓶中。接下来，向烧瓶中加入 12 毫升四氢呋喃。然后在室温下边搅拌边加入 48 毫升 1 摩尔盐酸。轻轻盖上一个 24/40 磨口玻璃塞，以封住烧瓶的开口。将烧瓶浸入已预热至30摄氏度的水浴中，水浴置于控温加热板上。加热20小时后，通过中等孔隙度的烧结玻璃漏斗对所得悬浮液进行减压过滤，滤入洁净并已称重的圆底烧瓶中。随后，使用旋转蒸发仪在浴温50摄氏度、转速120 RPM的条件下，蒸发烧瓶中的黄色溶液。将所得黄色至桃色的无定形固体在高真空下干燥至恒重。将烧瓶置于40摄氏度水浴中加热以促进干燥。最后，采用质子和碳核磁共振波谱法，在无水氘代二甲基亚砜中分析所得克拉瓦他丁A盐酸盐。将市售的α,ω-二胺直接进行胍基化反应，随后与三光气反应，以高产率得到作为海星胺A线性部分的活性异氰酸酯八。当异氰酸酯八与二溴苯酚三在催化量的胡宁碱存在下反应时，生成氨基甲酸酯化合物九，产率中等。经柱层析后重新分离出二溴苯酚三，表明部分异氰酸酯可能在反应条件下发生了分解。或者产物可能在后处理或色谱过程中发生部分水解。在酸性条件下，内酯的水解伴随着胍基保护基的完全脱除，从而得到最终分子克拉瓦他丁 A。一旦掌握该通用技术，便可用于合成含有线性氨基胍的化合物。通过周密的规划，可确定后续化学反应是否与胍基保护基相容。最后，在进行非水反应时，必须采用适当的无水操作技术。请注意，三光气和溴是高度危险的化学品。在使用这些化学品前，务必查阅各自的安全数据表。为减少暴露风险，仅可在通风橱中操作这些试剂，并穿戴适当的个人防护装备。

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Research

科研

JoVE Journal

Chemistry

化学

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一种用于合成含复杂氨基胍类天然产物的直接、早期阶段胍基化方案

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