Name: Eine direkte, Early Stage Guanidinylierung Protokoll zur Synthese von komplexen Aminoguanidin haltige Naturprodukte (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-09-09T13:00:00.000+00:00
Duration: 9 min 4 s
Description: Lernen Sie eine direkte frühzeitige Guanidinylierungsmethode zur effizienten Synthese linearer Aminoguanidin-haltiger Naturprodukte. Dieses Protokoll reduziert chemische Transformationen und ermöglicht schnellere Arzneimittelentwicklung.

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Wir danken Dr. John Greaves und Frau Soroosh Sorooshian, Department of Chemistry, University of California, Irvine Mass Spectrometry Facility, für massenspektrometrische Analysen. Wir danken auch Herrn Jacob Buchanan für die hilfreichen Gespräche, sowie Fräulein Stephanie J. Conn, Frau Shannon M. Huffman (Vreeland) und Fräulein Alexandra N. Wexler für die frühe Arbeit an diesem Projekt. Die Teilfinanzierung erfolgte durch die Central Washington University (CWU) School of Graduate Studies (C.E.M.), das CWU Seed Grant Program und das CWU Faculty Research Program.

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Die Autoren haben nichts zu erklären.

Erste Versuche zur Vorbereitung clavatadine A eingetragen eine traditionelle, indirekte Annäherung an Guanidinylierung aus einem geeigneten Aminvorstufe, die in diesem Fall ein Terminal Azid war. Im Mittelpunkt dieser Bemühungen war die Vereinigung der beiden Hälften des Moleküls Carbamate zu konstruieren. Leider sind alle Versuche , ein Azid Reduktion im Vorgriff auf eine geplante Spätstadium Guanidinylierung zu realisieren , waren nicht erfolgreich. 25,26 Diese Rückschläge inspiriert die Ausübung der Verbin...

Das Ziel dieses Video ist zu zeigen, wie eine direkte und frühen Guanidinylierung Verfahren unter Verwendung einer terminalen Guanidin-Struktur zu machen ist praktischer, schneller und effizienter als herkömmliche Guanidinylierung Methoden in der organischen Synthese. Die funktionellen Guanidingruppe, auf der Aminosäure Arginin gefunden, ist ein zentrales Strukturelement in vielen komplexen Naturstoffen und Pharmazeutika. Die Entdeckung und Design von neuen Guanidin enthaltenden Naturstoffen und kleinen Molekülen herzustellen, die Notwendigkeit für eine effizientere Guanidinylierung Methode. Die am häufigsten verwendete circuitous Ansatz kennzeichnet die Einführung eines latenten Guanidin-Vorstufe, die in einem späten Stadium in der Synthese entlarvt wird. Im Gegensatz dazu installiert eine einfache Taktik ein geschütztes Guanidin auf einem primären Amin in einem frühen Syntheseroute. Die reaktive Natur von Guanidinen schließt sie im Allgemeinen von den Routineeinsatz ohne eine entsprechende Schutzgruppenstrategie. Traditionell Methodenhinzuzufügen umfasste eine funktionellen Guanidingruppe einen indirekten Ansatz, der am Ende der Synthese durch Zugabe des Guanidins mehrere Schutz Schritten gefolgt beteiligt. Zwei neue Synthesen zeigen die Nachteile der indirekten Guanidinylierung 1,2. Das direkte Verfahren berichtet hierin beinhaltet ein geschütztes Guanidin Reagens mit einem primären Amin früh in der Synthese eines gegebenen Moleküls und Entschützen es dann am Ende der Synthese. Diese Strategie wurde im Einsatz erfolgreich in den letzten Totalsynthese von biologisch aktiven marinen Alkaloide clavatadine A und phidianidine A und B 3,4. Während diese direkte Guanidinylierung Verfahren seine Vorteile hat gegenüber herkömmlichen Methoden der Guanidinylierung hat es noch seine Nachteile. Die chemischen Bedingungen, die die geschützte Guanidin überleben können, werden eingesetzt auf der Schutzgruppe abhängen. Trotz dieser möglichen Nachteile, ist die direkte Guanidinylierung Verfahren ein FreigabestrategieTerminal Guanidine primäre Amine zur Verwendung in der Synthese von komplexen organischen Molekülen Verwendung hinzuzufügen.

<table><tbody><tr><td>Chloroform-d</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>612200-100G</td><td>99,8 % D, 0,05 % v/v Tetramethylsilan; Achtung: giftiges</td></tr><tr><td>Dimethylsulfoxid-d6</td><td></td><td>185965-50G</td><td>99,9% D, 1% v/v Tetramethylsilan</td></tr><tr><td>, Natriumthiosulfat, Pentahydrat,</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>, S8503-2,5KG</td><td></td></tr><tr><td>, Natriumsulfat, wasserfreies</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>238597-2,5KG</td><td></td></tr>, <tr><td>Kieselgel</td><td>Fisher Scientific</td><td>S825-25</td>, <td>Merck, Güteklasse 60, 230-400 mesh</td></tr><tr><td>gewaschener Meeressand</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>274739-5KG</td><td></td></tr><tr><td>Hexan</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>178918-20L</td><td>Achtung: brennbares</td></tr><tr><td>Ethylacetat</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>319902-4L</td><td></td></tr><tr><td>Methylenchlorid</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>D65100-4L</td><td></td></tr><tr><td>Natriumchlorid</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>S9888-10KG</td><td></td></tr><tr><td>Natriumbicarbonat</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>S6014-2.5KG</td><td></td></tr><tr><td>Essigsäure</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>695092-2.5L</td><td></td></tr><tr><td>Salzsäure</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>258248-2.5L</td><td>Vorsicht: Ätzendes</td></tr><tr><td>Brom</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>470864-50G</td><td>>99,99% Spurenmetallbasis; Vorsicht: Ätzend, verursacht schwere Verbrennungen</td></tr><tr><td>Bromwasserstoffsäure</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>244260-500ML</td><td>48% wässrig; Vorsicht: Ätzend</td></tr><tr><td>2,5-Dimethoxyphenylessigsäure</td><td>ChemImpex</td><td>26909</td><td></td></tr><tr><td>chloroform</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>132950-4L</td><td>Vorsicht: Giftiges</td></tr><tr><td>Tetrahydrofuran</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>360589-4x4L</td><td>Vorsicht: leicht entzündlich</td></tr><tr><td>N,N-Diisopropylethylamin</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>D125806-500ML</td><td>Vorsicht: Korrosiv</td></tr><tr><td>Triethylamin</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>T0886-1L</td><td>Achtung: Ätzend</td></tr><tr><td>3 Angström Molekularsiebe</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>208574-1KG</td><td></td></tr><tr><td>Calciumhydrid</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>213268-100G</td><td>Achtung: Ätzend, reagiert heftig mit Wasser</td></tr><tr><td>Ammoniummolybdat</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>431346-50G</td><td></td></tr><tr><td>Phosphomolybdsäure</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>221856-100G</td><td></td></tr><tr><td>Cer(IV)-sulfat</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>359009-25G</td><td></td></tr><tr><td>1-Butanol</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>537993-1L</td><td></td></tr><tr><td>1,4-Butandiamin</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>D13208-100G</td><td>Vorsicht: Korrosiv / im heißen Wasserbad erwärmen, um vor der Verwendung</td></tr><tr><td>zu schmelzen Trithosgen</td><td>VWR</td><td>200015-064</td><td>Vorsicht: Hochgiftiges</td></tr><tr><td>Methanol</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>646377-4X4L</td><td></td></tr><tr><td>Natriumacetat</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>241245-100G</td><td></td></tr><tr><td>Dimethylsulfoxid-d6</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>570672-50G</td><td>Wasserfrei, 99,9% D</td></tr><tr><td>Natriumhydroxid</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>221465-500G</td><td>Vorsicht: Ätzendes</td></tr><tr><td>Guanidinhydrochlorid</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>G4505-25G</td><td>Vorsicht: Giftiges, ätzendes</td></tr><tr><td>Di-tert-Butyldicarbonat</td><td>VWR</td><td>200002-018%</td><td>Achtung: Giftig / kann im heißen Wasserbad erwärmen, um vor der Verwendung zu schmelzen</td></tr><tr><td>Trifluormethansulfonsäureanhydrid</td><td>Fisher Scientific</td><td>50-206-771</td><td>98%, wasserfrei; Achtung: giftig, ätzend, extrem feuchtigkeitsempfindlich</td></tr></tbody></table>

eine direkte, early stage guanidinylierung protokoll zur synthese von komplexen aminoguanidin haltige naturprodukte

A Direct, Early Stage Guanidinylation Protocol for the Synthesis of Complex Aminoguanidine-containing Natural Products

Die funktionellen Guanidingruppe, zeigte am deutlichsten in der Aminosäure Arginin, einer der fundamentalen Bausteine ​​des Lebens, ist ein wichtiges Strukturelement in vielen komplexen Naturstoffen und Pharmazeutika gefunden. Aufgrund der kontinuierlichen Entdeckung neuer Guanidin haltige Naturprodukte und entwickelt, um kleine Moleküle, die schnelle und effiziente Guanidinylierung Methoden sind von großem Interesse für synthetische und medizinische organischen Chemiker. Da die Nucleophilie und Basizität von Guanidinen nachfolgenden chemischen Umwandlungen beeinflussen können, traditionell, indirekte Guanidinylierung wird in der Regel verfolgt. Indirekte Verfahren verwenden häufig mehrere Schritte Schutz eines latenten Aminvorstufe, wie ein Azid, Phthalimid oder Carbamat beteiligt sind. Durch diese weitschweifigen Methoden zu umgehen und eine direkte Reaktion Guanidinylierung früh in der Synthesesequenz verwendet wird, war es möglich, den linearen endständigen Guanidin enthält Rückgrat der clavatadine A zu schmieden zu realisiereneine kurze und schlanke Synthese dieses potenten Faktor XIa-Inhibitor. In der Praxis wird Guanidin-Hydrochlorid mit einem sorgfältig konstruierten Schutz Array ausgearbeitet, die die Syntheseschritte zu überleben kommen optimiert ist. Bei der Herstellung von clavatadine A, eliminiert direkten Guanidinylierung eines kommerziell erhältlichen Diamins zwei unnötige Schritte von seiner Synthese. Gepaart mit der großen Vielzahl bekannter Guanidin Schutzgruppen, evinces direkte Guanidinylierung eine prägnante und effiziente Praktikabilität inhärent Methoden, die ein Haus in Synthetikers Toolbox finden.

Direkt Guanidinylierung eines kommerziell erhältlichen α, ω-Diamin, gefolgt von der Umsetzung mit Triphosgen, den reaktiven Isocyanat- 8 als dem linearen Abschnitt der clavatadine A (1b) erhalten. Ausbeuten dieses zweistufigen Reaktionsfolge sind immer hoch, 95% oder mehr. Guanidinylierungsreagenz 6 wurde genau wie von Goodman beschrieben. 11,24 Wenn Isocyanat <stro...

Hier präsentieren wir ein Protokoll für die direkte, frühe Guanidinylierung, das eine schnelle Totalsynthese von Aminoguanidin-haltigen kleinen organischen Molekülen ermöglicht. Ein fortgeschrittenes synthetisches Zwischenprodukt, das bei der Synthese eines Blutgerinnungsfaktor-XIA-Inhibitors verwendet wird, wurde unter Verwendung dieses Protokolls hergestellt.

Eine direkte, Early Stage Guanidinylierung Protokoll zur Synthese von komplexen Aminoguanidin haltige Naturprodukte

The guanidine functional group, displayed most prominently in the amino acid arginine, one of the fundamental building blocks of life, is an important ...

Das übergeordnete Ziel dieses direkten synthetischen Ansatzes, der hier zur Herstellung des marinen Naturstoffs Clavatadine A angewendet wird, besteht darin, die Anzahl der chemischen Umwandlungen zu verringern, die zur Herstellung linearer Moleküle mit Aminoguanidin-Struktur erforderlich sind. Diese Methode kann verwendet werden, um natürliche und modifizierte Verbindungen schnell und effizient herzustellen, um ihr biologisches Verhalten besser zu verstehen, was zu neuen und verbesserten Arzneimitteln für die menschliche Gesundheit führen könnte. Der entscheidende Vorteil einer frühzeitigen Guanidinylierung liegt darin, dass eine große Guanidingruppe intakt bleiben kann, sofern eine geeignete Strategie mit Schutzgruppen entwickelt wird, um chemoselektive Probleme in nachfolgenden Reaktionen zu vermeiden.Beginnen Sie dieses Verfahren, indem Sie 0,933 Gramm 2,4-Dibrom-Homogentisinsäurelacton auf einer Analysenwaage abwiegen. Geben Sie diese Substanz in einen runden Reaktionskolben, der einen Magnetrührer unter einer Stickstoffatmosphäre enthält. Fügen Sie 30 Milliliter wasserfreies Dichlormethan zum Kolben hinzu.Unter Rühren bei Raumtemperatur das Feststoff auflösen. Danach 0,103 Milliliter Hunigs Base mit einer Spritze zum Kolben hinzufügen. Die Öffnung des Rundkolbens, der das zuvor hergestellte unpurifizierte Isocyanat enthält, mit einem Gummiseptum verschließen.Verbinden Sie dann den Kolben mit einer Schlenk-Leitung und spülen Sie ihn 10 Minuten lang mit Stickstoffgas. Geben Sie 30 Milliliter wasserfreies Dichlormethan zu dem Kolben, der das Isocyanat enthält. Schwenken Sie den Kolben bei Raumtemperatur, um das Isocyanat aufzulösen.Verbinden Sie danach die beiden Kolben direkt, indem Sie jedes Septum mit einer der abgeschrägten Metallspitzen einer 45 cm langen Metallkanüle mit 20 Gauge durchstechen. Entfernen Sie den Stickstoffzulauf von dem Kolben, der die Dibromlactonlösung enthält, und führen Sie eine 2,5 cm lange Austrittsnadel mit 16 Gauge durch das Septum ein. Schließen Sie dann den Blasensprüher, der als Austrittsöffnung der Schlenk-Linie dient.Um die Kanülenübertragung unter Verwendung eines positiven Innendrucks sicher durchzuführen und ein Überdruckaufkommen in der Schlenk-Linie zu vermeiden, muss stets ein ungehinderter Abzugsweg für das Gas gewährleistet sein. Senken Sie ein Ende der Metallkanüle in die Isocyanatlösung ab und übertragen Sie die gesamte Lösung innerhalb von etwa einer Stunde in den Kolben mit der Dibromlactonlösung. Spülen Sie den Kolben, der zuvor die Isocyanatlösung enthielt, mit zwei aufeinanderfolgenden Portionen von jeweils fünf Milliliter Dichlormethan aus.Übertragen Sie jede Dichlormethan-Waschung per Kanüle auf den Kolben, der nun das Reaktionsgemisch enthält. Entfernen Sie danach die Austrittsnadel, während Sie gleichzeitig den Stickstofffluss zum Bubbler wieder öffnen. Übertragen Sie den Stickstoffeinlass von dem Kolben, der die Isocyanatlösung enthielt, auf den Kolben mit dem Reaktionsgemisch.Entfernen Sie die Kanüle und rühren Sie das Reaktionsgemisch drei Stunden lang bei Raumtemperatur um. Nach drei Stunden setzen Sie das Reaktionsgemisch durch Entfernen der Septum der Luft aus. Entfernen Sie anschließend den Magnetrührstab mit einem Magnetrührstab-Reinholer.Verdampfen Sie die Flüssigkeit im Kolben mithilfe eines Rotationsverdampfers, wobei die Badtemperatur auf 40 Grad Celsius und die Drehzahl auf 120 min⁻¹ eingestellt ist. Reinigen Sie danach das Rohprodukt mittels Flash-Säulenchromatographie mit einem Gradientenelutionsverfahren aus Dichlormethan und Diethylether über eine stationäre Phase aus Kieselgel. Packen Sie die Säule nass, indem Sie eine Aufschlämmung aus 60 Gramm Kieselgel und einem ausreichenden Volumen Dichlormethan herstellen, sodass die Aufschlämmung in die Säule eingefüllt werden kann.Verwenden Sie Luftdruck, um das Eluens durch die Säule zu pressen, sodass der e-Fluss als sanfter Flüssigkeitsstrom austritt. Lösen Sie danach das Rohprodukt in einem minimalen Volumen Dichlormethan auf. Geben Sie die Lösung vorsichtig in die Säule, ohne das Kieselgel zu stören.Nachdem die Säule angetipft wurde, um sicherzustellen, dass die Oberfläche der Kieselgelschicht eben ist, wird das Elutionsmittel ablaufen gelassen, bis es auf Höhe des Kieselgels steht. Um eine Störung des Kieselgels während der Elution der Säule zu vermeiden, wird Sand auf die Oberfläche des Kieselgels gegeben, um einen Zylinder mit einer Höhe von etwa 0,5 bis einem Zentimeter zu bilden. Anschließend werden einige Milliliter Dichlormethan hinzugefügt, um den Sand anzufeuchten.Nachdem das Eluens abgelaufen ist, füllen Sie die Säule mit Dichlormethan auf. Drücken Sie das Eluens wie zuvor beschrieben mit Luftdruck durch das Kieselgel. Sammeln Sie Fraktionen, bis das nicht umgesetzte Dibromlacton die Säule vollständig verlassen hat.Um festzustellen, wann dies eingetreten ist, applizieren Sie eine Probe aus jeder mehreren Säulenfraktionen auf eine Dünnschichtchromatographie-Platte. Wenn das nicht umgesetzte Dibromlacton aus der Säule eluiert ist, ersetzen Sie das Elutionsmittel durch eine 90 zu 10 Lösung aus Dichlormethan und Diethylether. Setzen Sie das Sammeln der Fraktionen fort, bis das gewünschte Carbamatprodukt vollständig aus der Säule eluiert ist.Vereinigen Sie alle Fraktionen, die das Carbamat enthalten, in einem gewogenen Rundkolben. Verdampfen Sie das Lösungsmittel mithilfe eines Rotationsverdampfers. Trocknen Sie den resultierenden schaumigen Feststoff unter Hochvakuum.Analysieren Sie das Produkt anschließend mittels Protonen- und Kohlenstoff-NMR-Spektroskopie in deuteriertem Chloroform. Wiegen Sie zu diesem Zeitpunkt 1,205 Gramm Carbamat auf einer Analysenwaage ab. Geben Sie diesen Feststoff in einen sauberen, runden Reaktionskolben, der einen Magnetrührstab enthält.Fügen Sie anschließend 12 Milliliter Tetrahydrofuran zum Kolben hinzu. Danach geben Sie unter Rühren 48 Milliliter einmolarer Salzsäure bei Raumtemperatur hinzu. Setzen Sie vorsichtig einen 24/40 Schliffstopfen auf, um die Öffnung des Kolbens abzudecken.Stellen Sie den Kolben in ein Wasserbad, das auf einer temperaturgeregelten Heizplatte auf 30 Grad Celsius vorgewärmt wurde. Nach 20 Stunden Heizen filtrieren Sie die entstandene Suspension unter Vakuum durch ein Sinterglasfilter mittlerer Porosität in einen sauberen, tarrierten Rundkolben. Danach verdampfen Sie die gelb gefärbte Lösung im Kolben mittels eines Rotationsverdampfers, wobei die Badtemperatur auf 50 Grad Celsius und die Drehzahl auf 120 U/min eingestellt ist.Trocknen Sie den resultierenden gelben bis pfirsichfarbenen amorphen Feststoff unter Hochvakuum bis zur konstanten Masse. Unterstützen Sie die Trocknung, indem Sie das Kolbenbad in ein 40 Grad Celsius warmes Wasserbad stellen. Analysieren Sie abschließend das resultierende Hydrochlorid-Salz von Clavatadine A mittels Protonen- und Kohlenstoff-NMR-Spektroskopie in wasserfreiem deuteriertem Dimethylsulfoxid.Durch direkte Guanidinylierung eines kommerziell verfügbaren Alpha-Omega-Diamins, gefolgt von einer Umsetzung mit Triphosgen, wurde das reaktive Isocyanat Acht in hoher Ausbeute als linearer Teil von Clavatadin A erhalten. Bei der Umsetzung von Isocyanat Acht mit dem dibromierten Phenol Drei in Gegenwart einer katalytischen Menge Hunigscher Base ergab die Carbamatbildung die Verbindung Neun in mäßiger Ausbeute. Die erneute Isolierung von Dibromphenol Drei nach Chromatographie legt nahe, dass unter den Reaktionsbedingungen möglicherweise ein Teil des Isocyanats zersetzt wurde.Oder das Produkt kann während der Aufarbeitung oder Chromatographie teilweise hydrolysiert werden. Die Hydrolyse des Lactons unter sauren Bedingungen ging mit einer tiefgreifenden Entschützung der Guanidin-Schutzgruppen einher, was zum Endmolekül Clavatadin A führte. Sobald diese allgemeine Methode beherrscht ist, kann sie zur Synthese linearer Amino-Guanidin-haltiger Verbindungen verwendet werden. Eine sorgfältige Planung wird klären, ob nachfolgende chemische Reaktionen mit den Guanidin-Schutzgruppen verträglich sind.Zum Schluss ist es wichtig, bei der Durchführung nicht-wässriger Reaktionen eine geeignete wasserfreie Technik anzuwenden. Vergessen Sie nicht, dass Triphosgen und Brom äußerst gefährliche Chemikalien sind. Konsultieren Sie vor der Arbeit mit diesen Stoffen jeweils das Sicherheitsdatenblatt.Um die Exposition zu begrenzen, sollten diese Reagenzien nur in einer funktionierenden Abzugshaube gehandhabt werden, und es ist geeignete persönliche Schutzausrüstung zu tragen.

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Forschung

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Chemie

Radical-basierte biomimetische Chemie hat zur Gebäude-up-Bibliotheken, die für Biomarker-Entwicklung angewendet.

Free Radicals in Chemical Biology: ab chemisches Verhalten, um Biomarker Entwicklung

Wir präsentieren ein Protokoll für die Synthese von RGD-funktionalisierten Hydrogelen als Bauelemente für die Zell- und Wirkstoffabgabe. Das Verfahren beinhaltet eine kupferkatalysierte Alkinazid-Cycloaddition (CuAAC) zwischen alkinmodifizierter Polyacrylsäure (PAA) und einem RGD-Azid-Derivat. Die Hydrogele werden mittels mikrowellenunterstützter Polykondensation gebildet und ihre physikalisch-chemischen Eigenschaften untersucht.

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Modifikation und Funktionalisierung der Guanidingruppe von Maßgeschneidert Precursors

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Vorbereitung der stabile bicyclische Aziridinium Ionen und ihre Ring-Öffnung für die Synthese von Azaheterocycles

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Eine direkte, Early Stage Guanidinylierung Protokoll zur Synthese von komplexen Aminoguanidin haltige Naturprodukte

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