Reacción de Grignard

La reacción de Grignard es una herramienta útil para la formación de enlaces carbono-carbono en la síntesis orgánica.

Esta reacción fue descubierta hace más de un siglo por un químico francés llamado Victor Grignard, por lo que fue recompensado con un Premio Nobel en 1912.

La reacción de Grignard consta de dos pasos. El primer paso es hacer reaccionar un organohilotodo con magnesio metálico, generalmente presente en forma de torneados. Esto conduce a la formación in situ de un reactivo de haluro de organomagnesio, también conocido como reactivo de Grignard.

El segundo paso es la reacción entre este reactivo y un compuesto que contiene carbonilo como aldehído, cetona o éster, y dependiendo del compuesto utilizado, se produce un alcohol secundario o terciario, compuesto por porciones orgánicas tanto del reactivo como del compuesto que contiene carbonilo.

En este video, mostraremos un protocolo paso a paso para preparar bromuro de alilmagnesio, un reactivo de Grignard de uso frecuente en los laboratorios de química. A esto le seguirá el procedimiento para hacer reaccionar este reactivo con trans-cinamaldehído para obtener un alcohol secundario. Por último, veremos un par de aplicaciones de esta reacción.

Antes de agregar los reactivos, seque a la llama un matraz de 50 ml y una barra agitadora para eliminar todos los rastros de agua, luego enfríe a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Esto es fundamental ya que los reactivos de Grignard son muy sensibles a la humedad.

A continuación, agregue volteas de magnesio secadas al horno y algunos cristales de yodo que facilitarán el inicio de la reacción al eliminar cualquier recubrimiento de óxido de magnesio del metal. Posteriormente, añadir 24 mL de THF anhidro.

Coloque el matraz en un baño de agua helada para mitigar el calor producido y, con la agitación, agregue lentamente bromuro de alilo a través de una jeringa. A continuación, retire el matraz del baño de agua helada y deje que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente. Para garantizar la finalización de la reacción, utilice la cromatografía de gases para controlar el consumo de bromuro de alilo.

Una vez que la reacción de Grignard esté lista para su uso, prepárese para el siguiente paso de la reacción. Añadir a un matraz de 200 ml secado al llama y a una barra agitadora trans-cinamaldehído y 30 ml de THF anhidro, y remover bajo una atmósfera de nitrógeno. Esto es importante ya que en presencia de humedad, el reactivo de Grignard se destruirá y no reaccionará con el compuesto que contiene carbonilo.

Agite la solución de trans-cinamaldehído a 0 grados e inserte una aguja de doble punta en el espacio de cabeza, con el otro extremo insertado en el espacio de cabeza del matraz que contiene el reactivo de Grignard. Retire el globo lleno de nitrógeno del cinamaldehído y agregue una línea de nitrógeno al matraz Grignard.

Aplique presión positiva con la línea de nitrógeno para transferir el reactivo de Grignard al cinamaldehído. Una vez completada la adición, reemplace la aguja de doble punta con un accesorio de globo, retire el baño frío y revuelva a temperatura ambiente. Para determinar si la reacción se ha completado, utilice la cromatografía en capa fina para controlar el consumo de trans-cinamaldehído.

Una vez que se haya determinado que la reacción se ha completado, enfríe la mezcla a 0 grados y, mientras revuelve, agregue con cuidado 30 mL de solución acuosa saturada de cloruro de amonio y 50 mL de acetato de etilo. Separe las capas con un embudo separador y extraiga la capa acuosa con tres porciones de 50 ml de acetato de etilo. Combine los extractos orgánicos en el embudo separador y lave con 50 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio.

Elimine los rastros de agua de las capas orgánicas combinadas agregando aproximadamente 500 mg de sulfato de magnesio, luego filtre el sólido y enjuague con acetato de etilo adicional. Concentre la mezcla a presión reducida y purifique el material bruto mediante cromatografía en columna flash.

Para verificar la estructura del producto, disuelva 2 mg del material seco en 0,5 mL de disolvente deuterado y analice por RMN de protones.

Ahora que hemos visto un ejemplo de procedimiento de laboratorio, veamos algunas aplicaciones útiles de la reacción de Grignard.

El forboxazol A es un producto natural que ha demostrado exhibir potentes propiedades antibacterianas, antifúngicas y antiproliferativas, lo que impulsa esfuerzos en el desarrollo de procedimientos sintéticos para su fabricación. La reacción de Grignard se utiliza en un paso clave de esta síntesis, en el que un bromuro de oxazolil-metilmagnesio ataca a un carbonilo de lactona para formar un intermediario hemicetal. Si bien la reacción de Grignard se aplica ampliamente, pueden ocurrir reacciones secundarias dependiendo de la naturaleza del sustrato, y deben tenerse en cuenta al diseñar una nueva síntesis.

Por ejemplo, si el sustrato es un carbonilo obstaculizado, el reactivo de Grignard puede reaccionar como base, desprotonando el sustrato y produciendo un enolato. Tras el trabajo, se recupera el material de partida. Alternativamente, puede tener lugar una reacción de eliminación de beta-hidruro, lo que lleva a la reducción del carbonilo a alcohol.

Para suprimir estas reacciones secundarias, se agregan sales de lantánidos como el cloruro de cerio (III) a la reacción, donde las sales se coordinan con el oxígeno carbonílico, lo que mejora la electrofilicidad del carbonilo. Esto, a su vez, permite que el reactivo de Grignard se agregue al carbonilo para obtener el producto deseado y disminuye la tasa de productos no deseados.

Por ejemplo, en la reacción entre el cloruro de ciclopentilmagnesio y el ciclohexenono, domina el producto de eliminación de betahidruro, si no se añade cloruro de cerio tres. Sin embargo, cuando se realiza la misma reacción en presencia de la sal de cerio, se obtiene el producto de adición deseado con un alto rendimiento.

Acabas de ver la introducción de JoVE a la reacción de Grignard. Ahora debe comprender los principios de la reacción de Grignard, cómo realizar un experimento y algunas de sus aplicaciones. ¡Gracias por mirar!