La predicción de la eficacia de la estrategia de reemplazo de la población Utilizando modelos matemáticos

No se pueden hacer experimentos a escala ecológica porque eso no es un experimento. Es el lanzamiento real. ¿Qué pasa si algo sale mal?

Recuerde que estos mosquitos transmiten una serie de enfermedades muy graves. ¿Qué pasa si se convierten en superbichos y comienzan a transmitir de manera aún más efectiva? Tal vez comiencen a transmitir otras enfermedades que no habían podido transmitir en el pasado.

Realmente tenemos que formular nuestras políticas basadas en modelos informáticos, al igual que tenemos modelos informáticos para todas las contingencias en el aterrizaje de alguien en la luna. Del mismo modo, tenemos que tener simulaciones de todas las contingencias para lo que sucede después de que liberamos mosquitos modificados genéticamente con simios. Mi nombre es Charles Taylor.

Soy un univers de California Los Ángeles en el Departamento de Ecología y Biología Evolutiva con mis estudiantes y postdoctorados. He estado trabajando en los aspectos matemáticos del intento de usar mosquitos genéticamente modificados para controlar la malaria. Hemos adoptado varios enfoques diferentes para hacer esto para diferentes partes del problema.

Y hoy les mostraré un poco de nuestro trabajo que hemos hecho en los últimos años y les presentaré a uno de mis estudiantes, John Marshall. El modelado que hemos estado haciendo es de varios tipos diferentes. En primer lugar, hay solo características básicas de la biología que deben entenderse y que requieren modelado.

Por ejemplo, cuál es el tamaño de la población, la supervivencia y el movimiento, y verás algunos ejemplos de esos. Luego, lo siguiente es entender si vamos a lanzar un elemento transponible, sabemos que hay al menos 2050 variables que probablemente sean importantes. La importancia a veces es difícil de juzgar solo por argumentos verbales, y nos gustaría tener buenos modelos matemáticos que sean realmente precisos y que hagan afirmaciones como, si esto va a funcionar, entonces la aptitud del trans del mosquito transpuesto tiene que ser así y así, o el movimiento del mosquito tiene que ser así.

Y así, verán que hemos estado haciendo un trabajo analítico en ese sentido. El siguiente tipo de problema es no solo derivar expectativas, sino más bien evaluar lo que sucede después del lanzamiento inicial. Si hacemos una prueba y obtenemos algunos resultados, ¿qué significa eso?

¿Significa que hemos tenido éxito o que hemos fracasado? Y por lo tanto, se requieren simulaciones más complicadas para eso. Entre paréntesis, eso es lo primero que nos trajeron al modelo, este grupo cuatro.

Y luego tenemos los problemas más serios, especialmente los problemas serios de las consideraciones éticas. ¿Qué podría salir mal? ¿Qué tan graves son las cosas que podrían salir mal?

Si tenemos una buena regla de parada, entonces tenemos que ser muy claros al respecto y saber qué vamos a hacer para limpiar el desastre si algo sale mal. Digamos que hacemos un súper mosquito. El primer tipo de estudios que hicimos fue simplemente identificar los parámetros centrales y sus valores para las poblaciones.

¿Cuál es el tamaño de la población? ¿Cuánto flujo genético hay? ¿Cuál es la supervivencia diaria de los mosquitos en esta zona?

Utilizamos un método tradicional muy bien establecido llamado Mark Release recapture. Para hacer eso, la forma en que funciona la recaptura de liberación de marcas es que primero capturamos una gran cantidad de mosquitos, digamos mil. Vamos a los pueblos, los aspiramos de las paredes, los metemos en un frasco y luego ponemos un poco de polvo que emite fluorescencia bajo los rayos UV, como se usa en la fabricación de pinturas para las tiendas o para la parafernalia psicodélica.

Y luego, una vez marcados, los liberamos de nuevo y luego los capturamos de las paredes en las noches siguientes y en función de cuántos se vuelven a capturar y dónde podemos hacer inferencias utilizando modelos matemáticos sobre qué tan grande es el tamaño de la población, qué tan lejos se mueven y qué tan bien sobreviven. Y en este primer vídeo, verás resumidos los principales resultados de nuestros primeros experimentos. Bueno, hay varias maneras en que el modelado puede ayudar al programa de mosquitos genéticamente modificados.

Una de ellas es simplemente ayudar a comprender la biología básica de los mosquitos. Y este es uno de nuestros primeros trabajos en la zona, tratando de estimar cuánta dispersión está ocurriendo, cuál es el tamaño de la población, cuál es la supervivencia de los mosquitos. Y mirando esto, que es un resumen de los resultados de nuestra investigación, hay algunas características básicas de la biología que podrían ser de interés para los espectadores.

En primer lugar, vemos una aldea, la aldea del cuerpo inferior donde hemos hecho gran parte de nuestro trabajo en Mali. Consta de aproximadamente 70 complejos diferentes en los que pueden tener varias casas para dormir, y estos se muestran aquí. Están hechos básicamente de barro y los mosquitos pueden entrar y salir a voluntad.

La biología diaria se refleja en los colores de aquí. Esto es de noche. Supongamos que el crepúsculo, el amarillo es el día y el patrón de los mosquitos es diferente para cada uno.

Por ejemplo, durante el día, permanecerán donde están cuando se haga el crepúsculo, luego comenzarán a moverse y saldrán a buscar lugares para alimentarse o poner sus huevos. Y luego, cuando se hace de noche, entonces entran, en medio de la noche, regresan y ves que las áreas alrededor de cada casa se muestran en un color diferente que muestra el gradiente de CO2 y olor corporal que los mosquitos usan para concentrarse. Uno de los resultados más importantes que tuvimos durante el primer año y para el que se utilizó fue entender que dentro de un estallido dentro de un pueblo, no importa dónde lo liberemos un día o dos o tres, los mosquitos se distribuyen de manera homogénea a lo largo de varios kilómetros.

Entonces, desde el punto de vista del modelado posterior, podríamos decir que una aldea es una aldea es, Un pueblo es una aldea. No hay distinción dentro del pueblo. Y el problema entonces es cuánto movimiento se produce entre las aldeas y entre las diferentes subespecies del mosquito.

Y la siguiente ilustración les mostrará nuestra comprensión actual sobre las diferentes formas cromosómicas y sobre el movimiento entre los pueblos. Bien, el video que acabamos de ver, vemos que hay mucho movimiento dentro de una aldea en uno o dos días. Es básicamente homogéneo, pero hay mucha más complicación en la vida real de lo que se muestra aquí.

En primer lugar, no hay una sola especie de mosquito que transmita la malaria. De hecho, hay varios en este pueblo y en Bonham y Mali, solo hay una especie, anno Gambia. Pero esa única especie tiene varias subespecies diferentes, por así decirlo, llamadas formas cromosómicas que están presentes en el mismo lugar.

Y si insertamos el gen en la población, un elemento transponible en una forma, va a tener que moverse a través de todos ellos. Y lo que pueden ser modales muy complicados, la única manera de entenderlo realmente es usar simulaciones por computadora para entenderlo más a fondo. El tamaño de la población varía a lo largo del año.

Y el movimiento de pueblo en pueblo, en el que no habíamos pensado antes, tiene que incorporarse. Así que aquí, permítanme mostrarles un fotograma de una de las películas que hicieron mis estudiantes que ilustra el problema. Aquí hay una forma cromosómica.

Aquí hay otro, aquí hay otro. Estos se llaman formularios Mopti Savannah iCal. El tamaño del disco amarillo se refiere al tamaño de la población.

La intensidad de la línea negra muestra cuánto flujo de genes está ocurriendo de un lugar a otro en este lugar. Allí fluye el río Nigel de Níger y el disco a escala es probablemente de 10, 15, 30 kilómetros de aquí a aquí. Así que primero echemos un vistazo a lo que sucede a lo largo del año.

Se trata de una zona muy seca. Está justo debajo del Sahara, Tombuctú no está muy lejos, por lo que está bastante cerca del borde del desierto. Durante la estación seca, que es la mayor parte del año, hay muy pocos mosquitos porque no hay lugar para reproducirse.

Pero una vez que la temporada de lluvias comienza en junio, julio, agosto y se extiende hasta septiembre, octubre, entonces podemos lograr una gran cantidad de mosquitos. En un área en la que trabajo, obtienen más de 500 bytes por persona por noche. Pero en esta área no es tan alto.

Sin embargo, la variación estacional es enorme y ayuda ver una película para entender realmente lo que está pasando con el tamaño de la población en conjunción con las diferentes formas cromosómicas y con el flujo de genes, todo esto va a ser importante para lo que finalmente se haga. Si vamos a hacer un lanzamiento. Aquí hay un ciclo anual.

Empezamos, el tamaño de la población es bastante pequeño, se puede ver aquí también. Y luego, en septiembre, octubre, vemos que tenemos poblaciones bastante grandes en cada una de las diferentes aldeas y tenemos mucho flujo genético entre las diferentes aldeas. A medida que el año continúa hacia el período seco, el tamaño de la población disminuye nuevamente y el flujo genético también disminuye gradualmente.

Así que puedes ver que están sucediendo muchas cosas aquí. Y cuando introducimos la genética, la situación es aún peor. En consecuencia, tenemos que ver algunas de estas cosas una por una, no todas juntas para obtener una comprensión real, hacer predicciones y, sobre todo, establecer condiciones que simplemente deben cumplirse si vamos a tener éxito para eso, es realmente útil tenerlo todo junto, un tipo de modelo diferente al que hemos estado viendo. Ahora.

Para eso, es útil tener modelos analíticos como uno de mis estudiantes en el que John Marshall ha estado trabajando durante el último año o dos. Bien, soy John Marshall. Soy un estudiante de posgrado en el laboratorio de tablas y he estado trabajando en algunos de los esfuerzos de modelado de modelos más centrados en la genética, centrándome en los parámetros de un elemento transponible a medida que se propaga a través de una población, un elemento transponible se propaga porque se replican y, a medida que se replican, se heredan con más frecuencia.

Por lo tanto, tienen la capacidad de ser impulsados por un impulso y afectar el gen en una población. Así que nos interesa, por ejemplo, la tasa de transposición, la forma en que salta el aumento en el costo de la aptitud, que a menudo es una consecuencia de la transposición. Y también a medida que el elemento transponible aumenta su número de copias, se transpondrá con menos frecuencia.

Así que hay esas dinámicas que se contrarrestan y los modelos matemáticos se pueden usar para capturar eso. Así que aquí veremos los modelos más complicados, esta vez siguiéndolos a lo largo de dos años, no solo uno. Y vamos a tener la característica adicional de que la frecuencia del elemento transponible se ilustra con el color de la población.

Así que recuerde, el tamaño de la población es el tamaño del disco y que el color del disco es la frecuencia del elemento transponible. Empezamos aquí con frecuencias muy bajas en todas las poblaciones. Y a medida que el año avanza lentamente, vemos que, a medida que entramos en la temporada de lluvias, vemos que el tamaño de la población se está haciendo más grande e inicialmente solo el lado de la prohibición de liberación es rojo.

Y aquí está, a efectos prácticos, al cien por cien. Los otros todavía tienen un flujo genético insuficiente, por lo que todavía no están todos transformados, pero a pesar de las bajas tasas de flujo genético, vemos que para el segundo año casi todo va a tener el elemento transponible. Así que al final de esta simulación con estos valores, la frecuencia de elemento transponible está entre el 99 y el cien por cien en todas las zonas que, en todos los pueblos que se están explorando.

Recordará que los estudios de John Marshall con los modelos analíticos muestran que la tasa de transposición es una característica crítica en la forma en que el elemento transponible se mueve a través de la población. Del mismo modo, la forma cromosómica que liberas también marca una gran diferencia. Y este escenario alternativo, solo uno de los muchos que hemos estudiado, vemos que cuando lo liberamos en la forma Ábaco, no en la forma Mopti, y que usamos una tasa de transposición que es más pequeña que la que les mostré originalmente.

Esto es quizás más razonable, más fácil de lograr, que el resultado es muy diferente después de dos años. Aquí hay un ciclo de dos años, y lo pausaré a mitad de camino para que puedan ver la notable diferencia. De nuevo, la población aumenta, pero esta vez la hemos liberado en forma de baco, no en forma de MTI.

Y cuando en el segundo año, cuando el tamaño de la población ha aumentado durante la mitad de la estación lluviosa, fíjense que aquí está, no está rojo en todas partes como lo era antes. Y, además, toda la transposición parece estar localizada aquí. Esto se debe a que hay mucho menos flujo genético entre la forma iCal y la forma MTI que entre la sabana y la mti.

Así que aquí, a medida que seguimos hacia el resto del año, en lugar de estar al cien por cien, tenemos más bien que el área de la forma iCal es ahora solo el 20%La sabana es solo el 8%Y el mopti, a efectos prácticos, no ha recibido ninguno de los elementos transponibles desde el punto de vista del diseño del experimento o la evaluación. Verá, es fundamental que tengamos estas simulaciones y que no solo guíen nuestras expectativas, sino también para evaluarlas. Finalmente, hay un aspecto de esto que no ha recibido ni de lejos la atención que merece.

Y esa es la consideración ética. La mayor parte del trabajo hasta ahora se ha centrado en la ingeniería genética, tratando de hacer algo que funcione. Pero de hecho, incluso si lo tenemos, eso funciona.

¿Qué pasará si se estrena? ¿Qué pasa si algo sale mal? Recuerde que estos mosquitos transmiten una serie de enfermedades muy graves.

¿Qué pasa si se convierten en superbichos y comienzan a transmitir de manera aún más efectiva? O si lo han hecho, se convierten en antibióticos y lo transmiten a otras especies. O alternativamente, tal vez comiencen a transmitir otras enfermedades que no han podido transmitir en el pasado.

Esas son solo tres de una gran cantidad de cosas horribles que podrían suceder. Y debido a que carecemos de cualquier base experimental para estudiar, realmente tenemos que formular nuestras políticas basadas en modelos informáticos. Hay varias maneras de hacerlo.

John está viendo solo un aspecto de las cosas que salen mal, pero obviamente hay muchos más. Y una cosa que tendremos que hacer y que aún no hemos hecho es hacer modelos que digan que los problemas son lo suficientemente malos, tenemos que parar y así es como remediamos lo que ha salido mal en el pasado. Con suerte, nunca tendremos que actuar sobre esa información, pero al igual que tener modelos informáticos para todas las contingencias y llevar a alguien a la luna, también tenemos que tener simulaciones de todas las contingencias para lo que sucede después de que liberemos mosquitos modificados genéticamente.

Por lo tanto, estos esfuerzos de modelado y los otros esfuerzos de modelado de los que se ha hablado en este segmento son importantes para evaluar si el proyecto puede funcionar o no. No se pueden hacer experimentos a escala ecológica porque eso no es un experimento, es la liberación real. Por lo tanto, es importante tener algunas mediciones de los parámetros y luego un concepto de cómo funcionan las cosas en el modelo, y luego dar una idea de si no va a funcionar, si va a funcionar o no.

Además, es importante para los esfuerzos de modelado hacer recomendaciones a los biólogos moleculares sobre qué parámetros se deben medir, qué parámetros son importantes medir y, cuándo los están midiendo, qué tipo de valores son importantes para el éxito del proyecto.