Une hétéroarylation directe de cétones assistée par micro-ondes à l’aide d’une catalyse métal de transition

Ce protocole utilise l’irradiation micro-ondes et un catalyseur de palladium pour fixer un fragment hétéroaryl directement sur le carbone alpha d’une cétone. Le principal avantage de cette technique est la construction rapide d’un composé hétéroaryl pour le criblage de chimie médicinale, pour le développement catalyseur-aidant, et pour la découverte organique de réaction de tandem. L’implication à long terme de notre recherche est la synthèse d’un inhibiteur efficace de l’aromatase à utiliser comme traitement potentiel pour le cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux.

Les erreurs viendrait très probablement des déversements tout en utilisant la boîte à gants, donc notre conseil est de prendre votre temps, car la réaction ne nécessite pas un rythme rapide pour réussir. Transportez les réapprovisionnements et les fournitures nécessaires dans la boîte à gants. À l’intérieur de la boîte à gants perchée, peser 115 milligrammes de tert-butoxyde de sodium directement dans le flacon de réaction micro-ondes de quatre millilitres.

Utilisez une pipette en verre pour ajouter un millilitre de toluène dégazé dans le flacon de réaction au micro-ondes. Pesez neuf milligrammes de XPhos Palladacycle Generation 4 Catalyst et ajoutez-le dans le flacon micro-ondes. Tremper la spatule dans la solution dans le flacon et tourbillonner pour assurer le transfert complet du catalyseur.

Ensuite, utilisez une seringue microlitre appropriée pour ajouter 64,4 microlitres d’acétophénone dans le flacon micro-ondes. Pesez 103 milligrammes de 3-iodopyridine et ajoutez-le dans le flacon de micro-ondes. Ensuite, ajoutez un millilitre de toluène dégazé de sorte que le mélange de réaction totale est d’environ trois millilitres.

Alignez soigneusement le joint et le bouchon et placez-les sur le flacon de réaction au micro-ondes. Vis serrée. Sortez les produits chimiques, les fournitures et les déchets de la boîte à gants.

Prenez le flacon de réaction assemblé au réacteur à micro-ondes, et placez-le sur la plaque de carbure de silicium sur le rotor. Pour les flacons de réaction multiples, placez-les uniformément sur les quatre plaques de carbure de silicium sur le rotor. Réglez la limite de température du capteur infrarouge à 113 degrés Celsius, correspondant à la température de réaction réelle à 130 degrés Celsius.

Programmez la puissance et le temps des micro-ondes pour chaque étape selon le manuscrit. Exécuter la réaction sous irradiation micro-ondes. Enregistrez le temps de réaction et la température réels.

Après que le flacon de réaction micro-ondes refroidit à la température ambiante, transférer le mélange de réaction dans un entonnoir séparateur et rincer avec une quantité minimale d’acétate d’éthyle dans l’entonnoir. Ajouter deux millilitres de chlorure d’ammonium saturé et dix millilitres d’acétate d’éthyle à l’entonnoir séparateur et agiter pour mélanger. Placer l’entonnoir séparateur sur une grille pour régler pendant cinq minutes.

Ouvrez la valve pour drainer la couche aqueuse, puis séparez la couche organique supérieure et économisez-la dans un bécher propre et sec. Répétez l’extraction en ajoutant dix millilitres d’acétate d’éthyle deux fois de plus, et combinez les couches organiques. Après séchage et évaporation rotative, enregistrez la forme, la couleur et la masse du produit brut.

Vérifiez le produit final à l’aide de la chromatographie flash automatisée. Tout d’abord, dissoudre le produit brut en un à deux millilitres d’acétone dans un flacon à fond rond, suivi de l’ajout de 1,5 grammes de gel de silice pour faire une boue. Effectuez l’évaporation rotative pendant environ cinq minutes, en enlevant l’acétone très soigneusement, de sorte que le produit est chargé sur le gel de silice.

Transférer le gel de silice qui en résulte dans une cartouche de chargement de chromatographie flash vide. Assemblez la cartouche de chargement, la colonne préemballée, le support de tube à essai et les lignes de solvant pour le système MPLC automatisé. Configurez le gradient de solvant et d’autres paramètres pour le système MPLC et exécutez la chromatographie flash.

Combinez les fractions MPLC désirées dans un flacon à fond rond et évaporez le solvant sur un appareil d’évaporation rotatif pour recueillir le produit pur. Séchez le produit purifié sous vide pendant au moins une heure pour éliminer le solvant résiduel. Ensuite, pesez de 5 à 10 milligrammes du produit purifié final.

Dissolvez-le 0,75 millilitres de chloroforme déréflé ou d’autres solvants stérilisés appropriés. Et prenez un spectre NMR proton. Utilisant ce protocole efficace micro-ondes-aidé, l’hétéroarylation directe d’alpha-carbone des cétones a été exécutée.

Par exemple, le composé 1A a été synthétisé et isolé comme un composé jaune pâle. Ses spectres de protons et de carbone-13 NMR sont montrés ici. La présence d’un signal singlet à deux protons à delta 4,26 ppm dans le spectre des protons a confirmé le couplage carbone-carbone réussi entre la cétone et l’halide hétéroaryl.

La purification basée sur l’acétate d’éthylique et le système de solvants hexanes a permis l’isolement des composés avec un azote très bien. Lorsque cette méthode a été utilisée pour les composés contenant deux atomes d’azote ou plus, le système de solvant au chlorure de méthanol et de méthylène devrait être utilisé pour obtenir une élitution plus rapide. La chose la plus importante à retenir est d’assurer le transfert précis et complet de tous les reagents, en particulier le catalyseur.

Cette technique permet aux chercheurs d’effectuer une synthèse parallèle pour la découverte de reagents pharmaceutiques et de développer une approche domino pour la synthèse naturelle des produits.