Protocollo per la sintesi di Ortho Derivati ​​all'anilina -trifluoromethoxylated

L'obiettivo generale di questo protocollo è quello di sintetizzare nuove aniline orto-trifluorometossilate con la scoperta e lo sviluppo di nuovi farmaci, prodotti agrochimici e materiali funzionali. Questo metodo può aiutare a rispondere a domande chiave nel campo della chimica straniera, come ad esempio il modo in cui l'incorporazione del gruppo trifluorometossi in una molecola influisce sulle sue proprietà fisiche, chimiche e biologiche. Il vantaggio principale di questa tecnica è che il nostro metodo utilizza reagenti facili da maneggiare.

È modificabile per essere sintetizzato su scala di grammi e ha un'ampia portata del substrato e un'elevata tolleranza dei gruppi funzionali. Per la riduzione del metil-4-nitrobenzoato, aggiungere 5,00 grammi di metil-4-nitrobenzoato, 159 milligrammi di rodio al 5% su carbonio e un'agitatrice magnetica in un pallone a fondo tondo da 250 millilitri essiccato in forno. Collegare un collo del pallone a un collettore per vuoto di azoto e tappare l'altro collo con un setto.

Eseguire tre cicli di riempimento sottovuoto per sostituire l'aria nel pallone con azoto gassoso, quindi aggiungere 138 millilitri di tetraidrofurano anidro al pallone di reazione utilizzando una siringa ermetica. Raffreddare e mescolare la miscela di reazione a zero gradi Celsius per 15 minuti. Quindi, aggiungere 1,47 millilitri di idrazina monoidrato goccia a goccia alla miscela di reazione a zero gradi Celsius utilizzando una siringa ermetica.

A questo punto, il rodio sul carbonio inizierà ad aggregarsi per formare particelle più grandi. Monitorare la reazione utilizzando la cromatografia su strato sottile o TLC. Utilizzare una miscela di esano e acetato di etile come elemento per sviluppare la TLC.

Quando il metil-4-nitrobenzoato è completamente consumato, filtrare la miscela di reazione attraverso un tampone corto di Celite in un imbuto Buchner da 60 millilitri utilizzando la filtrazione sotto vuoto. Lavare il filtro con 20 millilitri di acetato di etile tre volte. Concentrare il filtrato nel vuoto utilizzando un evaporatore rotante per ottenere il metile 4-idrossiamino benzoato grezzo che viene utilizzato direttamente senza ulteriore purificazione.

Per eseguire la protezione acetilica del metil-4-idrossiamino benzoato, aggiungere 2,55 grammi di bicarbonato di sodio, tutto il metil-4-idrossiamminobenzoato grezzo ottenuto nel passaggio precedente e una barra di agitazione in un pallone a fondo tondo a due colli essiccato in forno da 500 millilitri. Chiudere un collo con un setto e collegare un altro collo a un collettore per vuoto di azoto. Eseguire tre cicli di riempimento sottovuoto per sostituire l'aria nel pallone con azoto gassoso.

Aggiungere 138 millilitri di etere etilico anidro al pallone di reazione utilizzando una siringa ermetica. Raffreddare e mescolare la miscela di reazione a zero gradi Celsius per 15 minuti. Preparare una soluzione di 2,17 millilitri di cloruro di acetil e 138 millilitri di etere etilico anidro.

Aggiungere la soluzione alla miscela di reazione a zero gradi Celsius utilizzando una pompa a siringa a una velocità di 10,0 millilitri all'ora. Al termine dell'aggiunta, filtrare la miscela di reazione attraverso un tampone corto di Celite in un imbuto Buchner da 16 millilitri utilizzando la filtrazione sottovuoto. Dopo aver lavato il filtro con 20 millilitri di acetato di etile per tre volte, concentrare il filtrato nel vuoto utilizzando un evaporatore rotante.

Purificare il prodotto grezzo con cromatografia su colonna flash eluendo con una miscela di esano e acetato di etile per ottenere 5,31 grammi di metil-4-idrossi acetammido benzoato come solido giallo chiaro. Aggiungere 2,00 grammi di metil-4-idrossi acetammido, benzoato, 311 milligrammi di carbonato di cesio, 3,63 grammi di reagente Togni II e un'ancoretta magnetica in un pallone a fondo tondo da 250 millilitri essiccato in forno all'interno di una scatola a guanti. Questa reazione può essere eseguita anche utilizzando le tecniche Schlenk al di fuori del vano portaoggetti, quindi aggiungere 95,6 millilitri di cloroformio essiccato e degassato al pallone di reazione.

Tappare il matraccio con un setto e mescolare la miscela di reazione a 23 gradi Celsius in atmosfera di azoto all'interno o all'esterno della scatola a guanti per 16 ore. Filtrare la miscela di reazione attraverso un imbuto filtrante per rimuovere eventuali residui solidi prima di concentrare il filtrato nel vuoto utilizzando un evaporatore rotante. Successivamente, purificare il prodotto grezzo utilizzando la cromatografia su colonna flash eluendo con una miscela di esano e diclorometano per ottenere 2,51 grammi di metile 4-trifluorometossi acetamido benzoato Per sintetizzare il prodotto finale a 2,51 grammi di metile 4-trifluorometossi acetamido benzoato, una barra di agitazione magnetica e 9,05 millilitri di nitrometano anidro in un recipiente a pressione da 15 millilitri.

Tappare il recipiente con un tappo a vite, mescolare la miscela di reazione a 120 gradi Celsius dietro lo scudo di sicurezza per 20 ore. Dopo aver raffreddato la miscela di reazione a temperatura ambiente, trasferirla in un matraccio a fondo tondo da 100 millilitri. Concentrare la miscela di reazione nel vuoto utilizzando un evaporatore rotante.

Purificare il prodotto grezzo con cromatografia su colonna flash eludendo con una miscela di esani e acetato di etile per ottenere 2,13 grammi di metile 4-acetammido 3-trifluorometossibenzoato. Caratterizzare tutti i nuovi composti mediante risonanza magnetica nucleare protone-carbonio-13 o spettroscopia NMR e spettroscopia di massa ad alta risoluzione. Utilizzare la spettroscopia NMR al fluoro-19 per caratterizzare i composti contenenti atomi di fluoro.

Di seguito sono riportati i risultati rappresentativi della trifluorometossilazione intermolecolare degli areni mediata dal reagente Togni II. Questo protocollo è generale e applicabile a un'ampia gamma di composti aromatici. La reazione tollera un ampio spettro di gruppi funzionali.

Inoltre, si osservano alti livelli di orto su para selettività, ad esempio substrati, 3f, 3k e 3l. In presenza di due posizioni ortogonali non identiche, si ottengono bassi livelli di Regio-controllo come nei substrati, 3d.3e. 3k e 3m.

Inoltre, la temperatura di reazione per la fase di migrazione del trifluorometossi dipende dalla natura elettronica degli areni. Generalmente, gli areni più carenti di elettroni richiedono una temperatura di reazione più elevata. Dopo il suo sviluppo, questa tecnica ha aperto la strada ai ricercatori nel campo della chimica e della biologia per esplorare gli areni trifluorometossilati e la scoperta e lo sviluppo di nuove molecole tecniche.