Name: Protocollo per la sintesi di Ortho Derivati allanilina -trifluoromethoxylated (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-01-19T15:00:00.000+00:00
Duration: 8 min 43 s
Description: Scopri la sintesi di derivati orto-trifluorometossilati dell'anilina mediante O-trifluorometilazione e migrazione termica intramolecolare del gruppo OCF3. Questo metodo scalabile utilizza reagenti facili da maneggiare e offre ampia tolleranza di gruppi funzionali per applicazioni in chimica farmaceutica e agrochimica.

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Riconosciamo generosi fondi di start-up della State University di New York a Stony Brook, a sostegno di questo lavoro. Ringraziamo anche TOSOH F-Tech, Inc. per averci fornito TMSCF 3 reagenti per la sintesi di Togni reagente II.

1. Precursore Preparazione: Sintesi di metile 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato (1a) <ol><li> Riduzione di metil 4-nitrobenzoato. <ol><li> Aggiungere 5,00 g di metil 4-nitrobenzoato (27,6 mmol, 1,00 equiv), 159 mg di 5% su carbone Rodio (Rh / C, 0.300 mol% Rh), e un fritto barra magnetica in un forno-essiccato 250 ml a due collo pallone a fondo tondo (essiccato a 150 ° C per 18 ore). NOTA: I reagenti possono essere pesati sotto atmosfera ambiente. Tuttavia, la reazione deve essere effettuata in atmosfera di azoto. </li><li> Collegare un collo del pallone di azoto / collettore del vuoto e tappare l&#39;altro collo con un setto. Eseguire tre cicli di vuoto-ricarica (cioè, il pompaggio di aria fuori del pallone e sostituendo il vuoto risultante con gas azoto) per sostituire l&#39;aria nel pallone con azoto. </li><li> Aggiungere 138 ml di tetraidrofurano anidro (THF, 0,200 M) al pallone di reazione mediante siringa ermetico. Fresco e mescolare le mixt reazioneure a 0 ° C per 15 min. </li><li> Aggiungere 1,47 ml di idrazina monoidrato (1,52 g, 30,4 mmol, 1,20 equiv) goccia a goccia alla miscela di reazione a 0 ° C utilizzando una siringa a tenuta d&#39;aria. Monitorare la reazione utilizzando una cromatografia su strato sottile (TLC). Utilizzare esano: acetato di etile (EtOAc) (4: 1 v / v, R f = 0,23) come eluente per sviluppare la TLC. </li><li> Quando metil 4-nitrobenzoato è completamente consumato, filtrare la miscela di reazione attraverso un breve pad di terra di diatomee (cioè, Celite, 5 g) in 60 ml di fritta imbuto Buchner con filtrazione sottovuoto. Lavare il filtro con EtOAc (20 ml x 3 volte). Concentrare il filtrato sotto vuoto usando un evaporatore rotante per permettere il benzoato di metile grezzo 4- (N -hydroxyamino), che è usato direttamente senza ulteriore purificazione. </li></ol></li><li> Protezione acetil di metil 4- (N -hydroxyamino) benzoato <ol><li> Aggiungere 2,55 g di bicarbonato di sodio (NaHCO3, 30,4 mmol, 1,20 equiv), tutto il greggiometil 4- (N -hydroxyamino) benzoato ottenuto dal passaggio precedente, e un fritto bar in una da 500 ml a due colli pallone a fondo del forno-essiccato. </li><li> Cap un collo con un setto e collegare un altro collo di un collettore di azoto / vuoto. Eseguire tre cicli di vuoto-ricarica per sostituire l&#39;aria nel pallone con azoto. </li><li> Aggiungere 138 ml di etere dietilico anidro (Et 2 O, 0,200 M) al pallone di reazione utilizzando una siringa a tenuta d&#39;aria. Raffreddare e agitare la miscela di reazione a 0 ° C per 15 min. </li><li> Preparare una soluzione di cloruro di acetile (2,17 ml, 2,39 g, 30,4 mmol, 1,20 equiv) in Et 2 O anidro (138 ml, 0,220 M). Aggiungere la soluzione alla miscela di reazione a 0 ° C utilizzando una pompa a siringa ad una velocità di 10,0 ml / h. </li><li> Al termine dell&#39;aggiunta, filtrare la miscela di reazione attraverso un breve pad di terra di diatomee (cioè, Celite, 5 g) in 60 ml di fritta imbuto Buchner con filtrazione sottovuoto. Lavare il filtro con EtOAc (20 ml x 3 volte). Concentrare ilfiltrato sotto vuoto usando un evaporatore rotante. </li><li> Purificare il prodotto grezzo con colonna cromatografia flash 35 eluendo con esano: EtOAc (4: 1 a 1: 1 (v / v)) (R f = 0,13, esano: EtOAc (4: 1 (v / v)) per ottenere 5,31 g di metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato come un giallo solido (25,4 mmol, 92% di resa) luce. </li></ol></li></ol> 2. Sintesi di metil 4- (N - (trifluorometossi) acetammido) benzoato (2a) <ol><li> Aggiungere 2,00 g di metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato (1a) (9,56 mmol, 1,00 equiv), 311 mg di Cs 2 CO 3 (0,956 mmol, 10,0 mol%), 3,63 g di Togni reagente II (11,5 mmol, 1.20 equiv), e un fritto barra magnetica in un 250 ml pallone da forno secchi all&#39;interno di un vano portaoggetti (atmosfera di azoto). NOTA: Questa reazione può essere effettuata anche mediante tecniche di Schlenk fuori del cassetto portaoggetti. Attenzione: Pure reagente Togni II è l&#39;impatto e l&#39;attrito sensibile, fiamme liberes, scintille, e / o rettifica dovrebbe essere evitato. Strumenti morbidi e levigati devono essere utilizzati per le manipolazioni. Inoltre, la miscela di reazione deve essere agitata dietro uno schermo di sicurezza. 36 </li><li> Aggiungere 95,6 ml di essiccato e degassato cloroformio (CHCl3, 0,100 M) al pallone di reazione. </li><li> Chiudere la beuta con setto e agitare la miscela di reazione a 23 ° C sotto atmosfera di N 2 all&#39;interno o all&#39;esterno del vano portaoggetti per 16 ore. </li><li> Filtrare la miscela di reazione attraverso un imbuto filtrante per rimuovere eventuali residui solidi. Concentrare il filtrato sotto vuoto usando un evaporatore rotante. </li><li> Purificare il prodotto grezzo con cromatografia flash eluendo con esano: diclorometano (CH 2 Cl 2) (7: 3 a 0: 1 (v / v)) (R f = 0,44 (CH 2 Cl 2) permettere 2,51 g di metil 4- (N - (trifluorometossi) acetammido) benzoato (9,05 mmol, 95% resa). NOTA: Togni reagente II è accordo preparatozione alle procedure letteratura 37 e memorizzati nel cassetto portaoggetti congelatore a -35 ° C per mantenere la sua qualità per un lungo periodo di tempo. Questa reazione è ossigeno sensibile. Sebbene tutti i reagenti possono essere pesati sotto atmosfera ambiente a temperatura ambiente, la rimozione di tutto l&#39;ossigeno dal pallone di reazione è critica. Essiccato e degassato CHCl3 viene preparato mediante distillazione da CaH 2 in atmosfera di azoto seguita eseguendo tre cicli di congelamento-procedura pompa-disgelo. </li></ol> 3. Sintesi di Metil-4 Acetamido-3- (trifluorometossi) benzoato via OCF 3 -migration (3a) <ol><li> Aggiungere 2,51 g metile 4- (N - (trifluorometossi) acetammido) benzoato (9.05 mmol, 1,0 equiv), un fritto barra magnetica, e 9,05 ml di Meno 2 (1,00 m) in un recipiente a pressione da 50 ml. Tappare il recipiente con un tappo a vite. </li><li> Mescolare la miscela di reazione a 120 ° C dietro lo schermo di protezione per 20 ore. Attenzione: nitrometano Impureè esplosivo, quindi la miscela di reazione deve essere agitata dietro lo schermo di protezione. </li><li> Raffreddare la miscela di reazione di RT. </li><li> Trasferire la miscela di reazione in un pallone a fondo rotondo da 100 ml. </li><li> Concentrare la miscela di reazione sotto vuoto usando un evaporatore rotante. </li><li> Purificare il prodotto grezzo con cromatografia flash eluendo con esano: EtOAc (9: 1 a 7: 3 (v / v)) (R f = 0,51 esano: EtOAc (4: 1 (v / v)) per ottenere 2,13 g di metil 4-acetamido-3- (trifluorometossi) benzoato (7,69 mmol, 85%). NOTA: Questa reazione può essere condotta in atmosfera ambiente. Atmosfera di azoto non è necessaria. Un pallone a fondo tondo dotato di un condensatore acqua può essere utilizzata come un apparato reazione alternativa. </li></ol> 4. Caratterizzazione di nuovi prodotti <ol><li> Caratterizzare tutti i nuovi composti da 1 H, 13 spettroscopia NMR C e spettroscopia di massa ad alta risoluzione e utilizzare 19 spettroscopia NMR Fper caratterizzare composti contenenti atomi di fluoro. 34 </li></ol>

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<li>Matousek, V., Pietrasiak, E., Schwenk, R., Togni, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((One-pot+synthesis+of+hypervalent+iodine+reagents+for+electrophilic+trifluoromethylation%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">One-pot synthesis of hypervalent iodine reagents for electrophilic trifluoromethylation.</a> J. Org. Chem. 78, 6763-6768 (2013).</li>
</ol>

Gli autori dichiarano di non avere interessi finanziari concorrenti.

A causa della mancanza di una procedura generale e user-friendly per la sintesi di areni trifluoromethoxylated, molti OCF composti aromatici 3 -non sono estremamente costosi. 34 La nostra strategia sposta un&#39;ampia tolleranza gruppo funzionale e fornisce un facile accesso alle varie areni trifluoromethoxylated. Questi composti potrebbero servire come mattoni importanti per la scoperta e lo sviluppo di nuovi prodotti farmaceutici, prodotti agrochimici, e materiali. Id...

Il trifluorometossi (OCF 3) gruppo ha fatto un profondo impatto sulla ricerca di vita e la scienza dei materiali in quanto la prima sintesi di trifluoromethyl dell&#39;etere nel 1935. 2 Grazie alla sua combinazione unica di alta elettronegatività (χ = 3.7) 3 ed eccellente lipofilia (Π x = 1.04), 4 il gruppo trifluorometossi ha trovato ampie applicazioni in medicina, agricoltura, industria e materiali. 5-10 Tuttavia, l&#39;introduzione facile del gruppo OCF 3 in molecole organiche, in particolare i composti aromatici, rimane una sfida importante nella chimica di sintesi. Nel corso degli ultimi decenni, gli sforzi per affrontare questa sfida ha portato allo sviluppo di una manciata di trasformazioni per la sintesi di areni trifluoromethoxylated 5-7,9-11 Questi includono (i) scambio di cloro / fluoro sui precursori trichlorinated;. 1,12 -17 (ii) deoxyfluorination di fluoroformiati; 18 </sup&gt; (iii) fluorodesulfurization ossidativo; 19-21 (iv) trifluoromethylation elettrofila di alcoli, 22-25 (v) trifluoromethoxylation nucleofila, 26-30, (vi) di transizione trifluoromethoxylation metallo-mediata di borato arilici e stannani, 31 e (vii ) trifluoromethoxylation radicale. 32,33 Tuttavia, molti di questi approcci sia soffrono di applicazione substrato scarsa o richiede l&#39;uso di reagenti altamente tossici e / o termicamente labili. Pertanto, a causa della mancanza di un metodo generale e di facile utilizzo per sintetizzare OCF 3 composti -aventi tenore, il potenziale del gruppo OCF 3 non è stata completamente sfruttata in chimica. Come parte del nostro interesse per reazioni trifluoromethoxylation, 34 descriviamo qui un protocollo a due fasi (cioè, O -trifluoromethylation radicale e OCF indotta termicamente 3 -migration) per la sintesi di metil 4-acetamido-3- (trifluorometossi) benzoato (3a) da metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato (1a). La strategia è facile da usare e applicabili alla sintesi di una vasta gamma di orto derivati ​​dell&#39;anilina -trifluoromethoxylated.

<table><tbody><tr><td>5% Rodio su carbonio</td><td>Aspira Scientific 300835</td><td></td><td>5% in peso</td></tr><tr><td>Idrazina monoidrato</td><td>Sigma-Alderich</td><td>13696HMV</td><td>Grado reattivo, 98%</td></tr> <tr><td>Cloruro di acetil</td><td>Alfa Aesar</td><td>10176887</td><td>98%</td></tr> <tr><td>Bicarbonato di sodio</td><td>Fisher Scientific</td><td>134826</td><td>Chimico</td></tr><tr><td>Carbonato di cesio</td> puro <td>Alfa Aesar</td><td>12887</td><td>99,9%, base di metalli</td></tr><tr><td>Reagente Togni II</td><td></td><td></td><td>Preparato secondo la procedura della letteratura (rif. 37). Attenzione: il reagente Pure Togni II è sensibile agli urti e all'attrito, trattarlo con grande cura (vedi rif. 36).</td></tr><tr><td>Tetraidrofurano</td><td>BDH</td><td>BDH1149-4LG</td><td>Distillato da benzofenone chetile sodico viola intenso.</td></tr><tr><td>Etere dietilico</td><td>Fisher Scientific</td><td>148221</td><td>Distillato da benzofenone chetile sodio viola intenso.</td></tr><tr><td>Cloroformio</td><td>Fisher Scientific 141739</td><td></td><td>Essiccato su CaH2 e Nitrometano distillato</td></tr><tr><td></td><td>Alfa Aesar</td><td>J03z053</td><td>Essiccato su CaSO4 e gel</td></tr><tr><td>di silice</td> distillato <td>SILICYCLE</td><td>60514</td><td>40-63 &; m (230-400 mesh)</td></tr> <tr><td>Celite</td><td>EMD</td><td>2012040674</td><td>Non lavato con acido</td></tr></tbody></table>

protocollo per la sintesi di<em&gt; ortho</em&gt; derivati ​​all&#39;anilina -trifluoromethoxylated

Protocol for the Synthesis of Ortho-trifluoromethoxylated Aniline Derivatives

Le molecole portanti trifluorometossi gruppo (OCF 3) spesso show desiderato proprietà farmacologiche e biologiche. Tuttavia, la sintesi di composti aromatici facile trifluoromethoxylated rimane una sfida formidabile nella sintesi organica. Approcci convenzionali spesso soffrono di portata substrato povero, o richiedono l&#39;uso di, manico difficili da altamente tossici, e / o reattivi termicamente labili. Qui riportiamo un protocollo di facile utilizzo per la sintesi di metil 4-acetamido-3- (trifluorometossi) benzoato utilizzando 1-trifluorometil-1,2-benziodoxol-3 (1H) -one (Togni reagente II). Trattamento metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato (1a) con Togni reagente II in presenza di una quantità catalitica di carbonato di cesio (Cs 2 CO 3) in cloroformio a RT prestata metil 4- (N - (trifluorometossi) acetammido) benzoato (2a). Questo intermedio è stato poi convertito nel prodotto finale metil 4-acetamido-3- (trifluoromethoxy) benzoato (3a) in nitrometano a 120 ° C. Questa procedura è generale e può essere applicato alla sintesi di un ampio spettro di orto derivati ​​dell&#39;anilina -trifluoromethoxylated, che potrebbe servire come utili blocchi sintetici per la scoperta e lo sviluppo di nuovi prodotti farmaceutici, prodotti agrochimici e materiali funzionali.

Metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato (1a) è stato sintetizzato nel 92% isolato resa attraverso una procedura in due fasi (ad esempio, la riduzione metil 4 nitrobenzoato con idrazina utilizzando 5% Rh / C come catalizzatore per formare metil 4- ( N -hydroxyamino) benzoato, seguita da protezione acetil della idrossilammina risultante). O- Trifluoromethylation di 1a con Togni reagente II in presenza di quantità catalit...

Viene riportata una procedura operativamente semplice per la sintesi di derivati dell'anilina orto-trifluorometossilati tramite una sequenza in due fasi di O-trifluorometilazione di N-aril-N-idrossiacetammide seguita da migrazione intramolecolare di OCF3 indotta termicamente.

Protocollo per la sintesi di<em&gt; Ortho</em&gt; Derivati ​​all&#39;anilina -trifluoromethoxylated

Molecules bearing trifluoromethoxy (OCF3) group often show desired pharmacological and biological properties. However, facile synthesis of ...

L'obiettivo generale di questo protocollo è sintetizzare nuove aniline orto-trifluorometossilate per la scoperta e lo sviluppo di nuovi farmaci, agrochimici e materiali funzionali. Questo metodo può contribuire a rispondere a domande fondamentali nel campo della chimica farmaceutica, come ad esempio in che modo l'introduzione del gruppo trifluorometossile in una molecola influisce sulle sue proprietà fisiche, chimiche e biologiche. Il principale vantaggio di questa tecnica è che il nostro metodo utilizza reagenti di facile manipolazione.È adatto a una sintesi su scala grammo e presenta un'ampia gamma di substrati e un'elevata tolleranza verso i gruppi funzionali. Per la riduzione del 4-nitrobenzoato di metile, aggiungere 5,00 grammi di 4-nitrobenzoato di metile, 159 milligrammi di rodio al 5% su carbonio e una bacchetta magnetica in un pallone a fondo rotondo da 250 millilitri a due collo, essiccato in stufa. Collegare un collo del pallone a un manifold per azoto-vuoto e tappare l'altro collo con un settum.Eseguire tre cicli di aspirazione-riempimento sotto vuoto per sostituire l'aria nel pallone con gas azoto, quindi aggiungere 138 millilitri di tetraidrofurano anidro al pallone di reazione utilizzando una siringa ermetica. Raffreddare e agitare la miscela di reazione a zero gradi Celsius per 15 minuti. Successivamente, aggiungere 1,47 millilitri di idrazina monoidrato goccia a goccia alla miscela di reazione a zero gradi Celsius utilizzando una siringa ermetica.A questo punto, il rodio su carbonio inizierà ad aggregarsi formando particelle più grandi. Monitorare la reazione mediante cromatografia su strato sottile o TLC. Utilizzare una miscela di esano e acetato di etile come eluente per sviluppare la TLC.Quando il metile 4-nitrobenzoato &egrave; completamente consumato, filtrare la miscela di reazione attraverso un piccolo strato di Celite in un imbuto Buchner da 60 millilitri utilizzando la filtrazione sotto vuoto. Lavare il filtro con 20 millilitri di acetato di etile per tre volte. Concentrare il filtrato in vuoto utilizzando un evaporatore rotante per ottenere il metile 4-idrossiamminobenzoato grezzo, che viene utilizzato direttamente senza ulteriore purificazione.Per eseguire la protezione dell'acetile del benzoato di metile 4-idrossiammino, aggiungere 2,55 grammi di bicarbonato di sodio, tutto il prodotto grezzo di benzoato di metile 4-idrossiammino ottenuto nel passaggio precedente e un agitatore magnetico in un pallone rotondo da 500 millilitri a due collo, essiccato in stufa. Tappare un collo con un settino ed collegare l'altro collo a un manifold per azoto-vuoto. Eseguire tre cicli vuoto-riempimento per sostituire l'aria nel pallone con gas azoto.Aggiungere 138 millilitri di etere dietilico anidro nel pallone di reazione utilizzando una siringa ermetica. Raffreddare e agitare la miscela di reazione a zero gradi Celsius per 15 minuti. Preparare una soluzione di 2,17 millilitri di cloruro di acetile e 138 millilitri di etere dietilico anidro.Aggiungere la soluzione alla miscela di reazione a zero gradi Celsius utilizzando una pompa per siringa a una velocità di 10,0 millilitri all'ora. Al termine dell'aggiunta, filtrare la miscela di reazione attraverso un piccolo strato di Celite in un imbuto Buchner frit da 16 millilitri mediante filtrazione sotto vuoto. Dopo aver lavato il filtro con 20 millilitri di acetato di etile per tre volte, concentrare il filtrato in vacuo utilizzando un evaporatore rotante.Purificare il prodotto grezzo mediante cromatografia flash su colonna, eluendo con una miscela di esano e acetato di etile, ottenendo 5,31 grammi di metil 4-idrossi acetamido benzoato come solido di colore giallo chiaro. Aggiungere 2,00 grammi di metil 4-idrossi acetamido benzoato, 311 milligrammi di carbonato di cesio, 3,63 grammi del reagente di Togni II e una bacchetta magnetica in un pallone da 250 millilitri a fondo tondo, precedentemente essiccato in stufa, all'interno di una camera a gas inerte. Questa reazione può essere eseguita anche utilizzando tecniche Schlenk all'esterno della camera a gas inerte; in tal caso, aggiungere 95,6 millilitri di cloroformio essiccato e degassato al pallone della reazione.Chiudere il pallone con un settimo e agitare la miscela di reazione a 23 gradi Celsius sotto atmosfera di azoto, all'interno o all'esterno del guanto, per 16 ore. Filtrare la miscela di reazione attraverso un imbuto filtrante per rimuovere eventuali residui solidi, quindi concentrare il filtrato in vuoto utilizzando un evaporatore rotante. Successivamente, purificare il prodotto grezzo mediante cromatografia su colonna flash, eluendo con una miscela di esano e diclorometano, ottenendo 2,51 grammi di benzoato di metile 4-trifluorometossiacetammide. Per sintetizzare il prodotto finale da 2,51 grammi di benzoato di metile 4-trifluorometossiacetammide, un agitatore magnetico e 9,05 millilitri di nitrometano anidro in un reattore pressurizzato da 15 millilitri.Chiudere il recipiente con un tappo a vite ed agitare la miscela di reazione a 120 gradi Celsius dietro lo schermo di protezione per 20 ore. Dopo aver raffreddato la miscela di reazione a temperatura ambiente, trasferirla in un pallone da 100 millilitri. Concentrare la miscela di reazione a vuoto utilizzando un evaporatore rotante.Purificare il prodotto grezzo mediante cromatografia su colonna rapida, eluendo con una miscela di esani e acetato di etile, ottenendo 2,13 grammi di metil 4-acetamido 3-trifluorometossi benzoato. Caratterizzare tutti i nuovi composti mediante spettroscopia di risonanza magnetica nucleare protonica e al carbonio-13 o spettroscopia NMR e spettrometria di massa ad alta risoluzione. Utilizzare la spettroscopia NMR al fluoro-19 per caratterizzare i composti contenenti atomi di fluoro.Di seguito sono mostrati risultati rappresentativi della trifluorometossilazione intermolecolare mediata dal reagente di Togni II su areni. Questo protocollo è generale e applicabile a una vasta gamma di composti aromatici. La reazione tollera un ampio spettro di gruppi funzionali.Inoltre, si osservano elevati livelli di selettività orto rispetto a para, ad esempio nei substrati 3f, 3k e 3l. In presenza di due posizioni orto non identiche, si ottengono bassi livelli di controllo regiochimico, come nei substrati 3d, 3e, 3k e 3m.Inoltre, la temperatura della reazione per il passaggio di migrazione trifluorometossi dipende dalla natura elettronica degli areni. In generale, gli areni più deficitarî di elettroni richiedono una temperatura di reazione più elevata. Dopo il suo sviluppo, questa tecnica ha aperto la strada ai ricercatori nel campo della chimica e della biologia per esplorare gli areni trifluorometossilati, e per la scoperta e lo sviluppo di nuove molecole tecniche.

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