グリニャール反応

グリニャール反応は、有機合成における炭素-炭素結合の形成に有用なツールです。

この反応は、100年以上前にフランスの化学者ビクター・グリニャールによって発見され、1912年にノーベル賞を受賞しました。

グリニャール反応は2つのステップで構成されています。最初のステップは、有機ハロゲン化物をマグネシウム金属(通常はターニングの形で存在する)と反応させることです。これにより、ハロゲン化有機マグネシウム(別名グリニャール試薬)がin situで形成されます。

第2段階は、この試薬とアルデヒド、ケトン、エステルなどのカルボニル含有化合物との反応で、使用する化合物に応じて、試薬とカルボニル含有化合物の両方の有機部分からなる第二級または第三級アルコールが生成されます。

このビデオでは、化学実験室で頻繁に使用されるグリニャール試薬である臭化アリルマグネシウムを調製するためのステップバイステップのプロトコールを紹介します。これに続いて、この試薬をトランスシンナムアルデヒドと反応させて第二級アルコールを得る手順が続きます。最後に、この反応のいくつかの応用例を見ていきます。

試薬を添加する前に、50 mLのフラスコと攪拌棒で火炎乾燥して微量の水をすべて取り除き、窒素雰囲気下で室温まで冷却します。グリニャール試薬は湿気に非常に敏感であるため、これは非常に重要です。

次に、オーブンで乾燥させたマグネシウムのターニングとヨウ素の結晶をいくつか加え、金属から酸化マグネシウムコーティングを除去することで反応の開始を容易にします。続いて、24mLの無水THFを加えます。

フラスコを氷水浴に入れて熱を緩和し、攪拌しながらシリンジで臭化アリルをゆっくりと加えます。次に、氷水浴からフラスコを取り出し、反応混合物を室温に戻します。反応を確実に完了させるために、ガスクロマトグラフィーを使用して臭化アリルの消費量を監視します。

グリニャール反応を使用する準備ができたら、反応の次のステップに備えます。火炎乾燥させた200mLのフラスコに加え、トランスシンナムアルデヒドと30mLの無水THFを攪拌し、窒素雰囲気下で撹拌します。水分の存在下では、グリニャール試薬は破壊され、カルボニル含有化合物と反応しないため、これは重要です。

トランスシンナムアルデヒド溶液を0度で攪拌し、先端が2つある針をヘッドスペースに挿入し、もう一方の端をグリニャール試薬を含むフラスコのヘッドスペースに挿入します。.シンナムアルデヒドから窒素を充填したバルーンを取り出し、グリニャールフラスコに窒素ラインを追加します。

窒素ラインで陽圧を加え、グリニャール試薬をシンナムアルデヒドに移します。添加が完了したら、先端が2本入りの針をバルーンアタッチメントに交換し、冷浴を取り外し、室温で攪拌します。反応が完了したかどうかを判断するには、薄層クロマトグラフィーを使用してトランスシンナムアルデヒドの消費量をモニターします。

反応が完了したと判断されたら、混合物を0度に冷却し、攪拌しながら、30mLの飽和塩化アンモニウム水溶液と50mLの酢酸エチルを慎重に加えます。セパリー漏斗を使用して層を分離し、酢酸エチルの3つの50mL部分で水性層を抽出します。分離液漏斗で有機抽出物を混合し、50mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄します。

約500 mgの硫酸マグネシウムを加えて、結合した有機層から微量の水を取り除き、次に固体をろ過して、追加の酢酸エチルですすいでください。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して粗材料を精製します。

製品の構造を確認するため、乾燥物2mgを重水素化溶媒0.5mLに溶解し、プロトンNMRで分析します。

さて、実験室の手順の例を見てきたので、グリニャール反応の有用な応用例をいくつか見てみましょう。

ホルボキサゾールAは、強力な抗菌性、抗真菌性、および抗増殖性を示すことが示されている天然物であり、その製造のための合成手順の開発に取り組みを促しています。グリニャール反応は、この合成の重要なステップで使用され、臭化オキサゾリル-メチルマグネシウムがラクトンカルボニルを攻撃してヘミケタール中間体を形成します。グリニャール反応は広く適用されていますが、基質の性質によっては副反応が発生する可能性があるため、新しい合成を設計する際には考慮する必要があります。

例えば、基質がヒンダードカルボニルである場合、グリニャール試薬は塩基として反応し、基質を脱プロトン化してエノラートを生成することができます。ワークアップ後、出発物質が回収されます。あるいは、β-水素化物の脱離反応が起こり、カルボニルがアルコールに還元されることもあります。

これらの副反応を抑制するために、塩化セリウム(III)などのランタノイド塩を反応に添加し、塩がカルボニル酸素と配位することでカルボニル求電子性を高めます。これにより、グリニャール試薬はカルボニルに添加して目的の製品を生成し、不要な製品の割合を減らすことができます。

例えば、塩化シクロペンチルマグネシウムとシクロヘキセノンとの反応では、塩化セリウム3が添加されていない場合、β-水素化物除去生成物が優勢です。しかしながら、セリウム塩の存在下で同じ反応を行うと、所望の付加生成物が高収率で得られる。

JoVEのグリニャール反応の紹介をご覧になりました。これで、グリニャール反応の原理、実験の実行方法、およびその応用のいくつかを理解できるはずです。ご覧いただきありがとうございます!