Name: 複雑なアミノグアニジン含有天然物の合成のための直接、早期グアニジニルプロトコル (動画) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-09-09T13:00:00.000+00:00
Duration: 9 min 4 s
Description: 学ぶ 直接グアニジニル化プロトコルによるアミノグアニジン含有天然物の効率的な全合成法。保護基戦略を用いた早期段階のグアニジニル化により、医薬品開発に有用な化合物の迅速な調製が可能となる。

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質量分析について、カリフォルニア大学アーバイン校質量分析施設化学科のジョン・グリーブス博士とソロッシュ・ソロシアン氏に感謝します。また、有益な議論をしてくださったジェイコブ・ブキャナン氏、このプロジェクトの初期段階の作業について、ステファニー・J・コン氏、シャノン・M・ハフマン氏(ヴリーランド)、アレクサンドラ・N・ウェクスラー氏にも感謝します。セントラルワシントン大学(CWU)大学院研究大学院(CEM)、CWUシードグラントプログラム、およびCWUファカルティリサーチプログラムによって部分的な資金が提供されました。

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<li>Trost, B. M., Kaneko, T., Andersen, N. G., Tappertzhofen, C., Fahr, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+Synthesis+of+Aeruginosin+98B%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Am.+Chem.+Soc%22%5BJournal%5D)">Total Synthesis of Aeruginosin 98B.</a> J. Am. Chem. Soc. 134 (46), 18944-18947 (2012).</li>
<li>Conn, S. J., Vreeland, S. M., Wexler, A. N., Pouwer, R. H., Quinn, R. J., Chamberland, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+Synthesis+of+Clavatadine%5BTitle%5D)+AND+%22A.+J.+Nat.+Prod%22%5BJournal%5D)">Total Synthesis of Clavatadine.</a> A. J. Nat. Prod. 78, 120-124 (2014).</li>
<li>Buchanan, J. C., Petersen, B. P., Chamberland, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Concise+Total+Synthesis+of+Phidianidine+A+and+B%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Lett%22%5BJournal%5D)">Concise Total Synthesis of Phidianidine A and B.</a> Tetrahedron Lett. 54, 6002-6004 (2013).</li>
<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Technical+Bulletin+AL-134%3A+Handling+Air-Sensitive+Reagents%22">Technical Bulletin AL-134: Handling Air-Sensitive Reagents</a>. , at: 
	
 <a target="_blank" href="http://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Aldrich/Bulletin/al_techbull_al134.pdf">http://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Aldrich/Bulletin/al_techbull_al134.pdf</a> (2012).</li>
<li>Castagnolo, D., Raffi, F., Giorgi, G., Botta, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Macrocyclization+of+Di-Boc-guanidino-alkylamines+Related+to+Guazatine+Components%3A+Discovery+and+Synthesis+of+Innovative+Macrocyclic+Amidinoureas%5BTitle%5D)+AND+%22Eur.+J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Macrocyclization of Di-Boc-guanidino-alkylamines Related to Guazatine Components: Discovery and Synthesis of Innovative Macrocyclic Amidinoureas.</a> Eur. J. Org. Chem. 2009 (3), 334-337 (2009).</li>
<li>Zubrick, J. W. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aZubrick%2C+JW+%22The+Organic+Chem+Lab+Survival+Manual%3A+A+Student%27s+Guide+to+Techniques%22">The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student's Guide to Techniques</a>. , Wiley. Hoboken. (2012).</li>
<li>Pirrung, M. C. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aPirrung%2C+MC+%22The+Synthetic+Organic+Chemist%27s+Companion%22">The Synthetic Organic Chemist's Companion</a>. , Wiley-Interscience. Hoboken, N.J. (2007).</li>
<li>Padias, A. B. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aPadias%2C+AB+%22Making+the+Connections+2%3A+A+How-To+Guide+for+Organic+Chemistry+Lab+Techniques%2C+Second+Edition%22">Making the Connections 2: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques, Second Edition</a>. , Hayden-McNeil Publishing. Plymouth, MI. (2011).</li>
<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Digital+Lab+Techniques+Manual%3A+Volumetric+Techniques%22">Digital Lab Techniques Manual: Volumetric Techniques</a>. , MIT OpenCourseWare. at 
 <a target="_blank" href="http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/volumetric-techniques/">http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/volumetric-techniques/</a> (2007).</li>
<li>Baker, T. J., Tomioka, M., Goodman, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Preparation+and+Use+of+N%2CN%27-Di-Boc-N%26%2334%3B-Triflylguanidine%5BTitle%5D)+AND+%22Org.+Synth%22%5BJournal%5D)">Preparation and Use of N,N'-Di-Boc-N&#34;-Triflylguanidine.</a> Org. Synth. 78, 91-98 (2002).</li>
<li>Baker, T. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+of+Biologically+Important+Guanidine-Containing+Molecules+Using+Triflyl-Diurethane+Protected+Guanidines%5BTitle%5D)+AND+%22Synthesis%22%5BJournal%5D)">Synthesis of Biologically Important Guanidine-Containing Molecules Using Triflyl-Diurethane Protected Guanidines.</a> Synthesis. S1, 1423-1426 (1999).</li>
<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Digital+Lab+Techniques%3A+Using+a+Balance%22">Digital Lab Techniques: Using a Balance</a>. , MIT OpenCourseWare. at 
 <a target="_blank" href="http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/using-a-balance/">http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/using-a-balance/</a> (2007).</li>
<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Digital+Lab+Techniques%3A+Reaction+Work-Up+I%3A+Extraction%2C+Washing%2C+and+Drying%22">Digital Lab Techniques: Reaction Work-Up I: Extraction, Washing, and Drying</a>. , MIT OpenCourseWare. at 
 <a target="_blank" href="http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/reaction-work-up-i/">http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/reaction-work-up-i/</a> (2007).</li>
<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Digital+Lab+Techniques%3A+Filtration%22">Digital Lab Techniques: Filtration</a>. , MIT OpenCourseWare. at 
 <a target="_blank" href="http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/filtration/">http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/filtration/</a> (2007).</li>
<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Digital+Lab+Techniques%3A+Reaction+Work-Up+II%3A+Using+the+Rotovap%22">Digital Lab Techniques: Reaction Work-Up II: Using the Rotovap</a>. , MIT OpenCourseWare. at 
 <a target="_blank" href="http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/reaction-work-up-ii/">http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/reaction-work-up-ii/</a> (2007).</li>
<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Digital+Lab+Techniques%3A+Column+Chromatography%22">Digital Lab Techniques: Column Chromatography</a>. , MIT OpenCourseWare. at 
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<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Flash+Chromatography+101%22">Flash Chromatography 101</a>. , Available from: 
 <a target="_blank" href="https://www.youtube.com/watch?v=fF1gXUvyGb4">https://www.youtube.com/watch?v=fF1gXUvyGb4</a> (2015).</li>
<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Digital+Lab+Techniques+Manual%3A+TLC+-+The+Basics%22">Digital Lab Techniques Manual: TLC - The Basics</a>. , MIT OpenCourseWare. at 
 <a target="_blank" href="http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/tlc-the-basics/">http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/tlc-the-basics/</a> (2007).</li>
<li>Digital Lab Techniques: TLC - Advanced. , MIT OpenCourseWare. at 
 <a target="_blank" href="http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/tlc-advanced/">http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/tlc-advanced/</a> (2007).</li>
<li>Massachusetts Institute of Technology Department of Chemistry Instrumentation Facility. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22NMR+Tips+and+Tricks%22">NMR Tips and Tricks</a>. , Massachusetts Institute of Technology. Cambridge, Massachusetts, USA. Available from: 
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<li>Krohn, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthese+des+Bactereostatischen+2.4-Dibrom-homogentisins%C3%A4ure+-+Amids+und+Verwandter+Verbindungen%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Lett%22%5BJournal%5D)">Synthese des Bactereostatischen 2.4-Dibrom-homogentisinsäure - Amids und Verwandter Verbindungen.</a> Tetrahedron Lett. 16 (52), 4667-4668 (1975).</li>
<li>Wolkowitz, H., Dunn, M. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Homogentisic+Acid%5BTitle%5D)+AND+%22Biochem.+Prep%22%5BJournal%5D)">Homogentisic Acid.</a> Biochem. Prep. 4, 6-11 (1955).</li>
<li>Feichtinger, K., Zapf, C., Sings, H. L., Goodman, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Diprotected+Triflylguanidines%3A+A+New+Class+of+Guanidinylation+Reagents%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Diprotected Triflylguanidines: A New Class of Guanidinylation Reagents.</a> J. Org. Chem. 63, 3804-3805 (1998).</li>
<li>Ariza, X., Urpì, F., Vilarrasa, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+practical+procedure+for+the+preparation+of+carbamates+from+azides%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Lett%22%5BJournal%5D)">A practical procedure for the preparation of carbamates from azides.</a> Tetrahedron Lett. 40, 7515-7517 (1999).</li>
<li>Ariza, X., Urpì, F., Viladomat, C., Vilarrasa, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((One-Pot+Conversion+of+Azides+to+Boc-Protected+Amines+with+Trimethylphosphine+and+Boc-ON%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Lett%22%5BJournal%5D)">One-Pot Conversion of Azides to Boc-Protected Amines with Trimethylphosphine and Boc-ON.</a> Tetrahedron Lett. 39, 9101-9102 (1998).</li>
<li>Snider, B. B., Song, F., Foxman, B. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+Syntheses+of+%28%C2%B1%29-Anchinopeptolide+D+and+%28%C2%B1%29-Cycloanchinopeptolide%5BTitle%5D)+AND+%22D.+J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Total Syntheses of (±)-Anchinopeptolide D and (±)-Cycloanchinopeptolide.</a> D. J. Org. Chem. 65 (3), 793-800 (2000).</li>
<li>Barykina, O., Snider, B. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+of+%28%2B-%29-Eusynstyelamide+A%5BTitle%5D)+AND+%22Org.+Lett%22%5BJournal%5D)">Synthesis of (+-)-Eusynstyelamide A.</a> Org. Lett. 12 (11), 2664-2667 (2010).</li>
<li>Yu, M., Pochapsky, S. S., Snider, B. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+of+%28%C2%B1%29-Bistellettadine+A%5BTitle%5D)+AND+%22Org.+Lett%22%5BJournal%5D)">Synthesis of (±)-Bistellettadine A.</a> Org. Lett. 12 (4), 828-831 (2010).</li>
<li>Expòsito, A., Fernández-Suárez, M., Iglesias, T., Muñoz, L., Riguera, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+Synthesis+and+Absolute+Configuration+of+Minalemine+A%2C+a+Guanidine+Peptide+from+the+Marine+Tunicate+Didemnum+rodriguesi%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Total Synthesis and Absolute Configuration of Minalemine A, a Guanidine Peptide from the Marine Tunicate Didemnum rodriguesi.</a> J. Org. Chem. 66, 4206-4213 (2001).</li>
<li>Wuts, P. G. M., Greene, T. W. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aWuts%2C+PGM+%22Greene%27s+Protective+Groups+in+Organic+Synthesis%22">Greene's Protective Groups in Organic Synthesis</a>. , John Wiley & Sons, Inc. Hoboken, New Jersey. (2007).</li>
<li>Malmberg, C. E., Chamberland, S. Total synthesis of clavatadine A analogues to produce a viable reversible inhibitor for factor XIa. 249th American Chemical Society National Meeting, March 22-26, 2015, Denver, CO, United States, , (2015).</li>
<li>Bhonde, V. R., Looper, R. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+Stereocontrolled+Synthesis+of+%28%2B%29-Saxitoxin%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Am.+Chem.+Soc%22%5BJournal%5D)">A Stereocontrolled Synthesis of (+)-Saxitoxin.</a> J. Am. Chem. Soc. 133, 20172-20174 (2011).</li>
<li>Lin, H. Y., Snider, B. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+of+Phidianidines+A+and+B%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Synthesis of Phidianidines A and B.</a> J. Org. Chem. 77, 4832-4836 (2012).</li>
<li>Hickey, S. M., Ashton, T. D., Pfeffer, F. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Facile+Synthesis+of+Guanidine+Functionalised+Building+Blocks%5BTitle%5D)+AND+%22Asian+J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Facile Synthesis of Guanidine Functionalised Building Blocks.</a> Asian J. Org. Chem. 4 (4), 320-326 (2015).</li>
<li>Looper, R. E., Haussener, T. J., Mack, J. B. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Chlorotrimethylsilane+Activation+of+Acylcyanamides+for+the+Synthesis+of+Mono-N-acylguanidines%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Chlorotrimethylsilane Activation of Acylcyanamides for the Synthesis of Mono-N-acylguanidines.</a> J. Org. Chem. 76, 6967-6971 (2011).</li>
<li>Shimokawa, J., Ishiwata, T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+Synthesis+of+%28%2B%29-Batzelladine+A+and+%28%2B%29-Batzelladine+D%2C+and+Identification+of+Their+Target+Protein%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Eur.+J%22%5BJournal%5D)">Total Synthesis of (+)-Batzelladine A and (+)-Batzelladine D, and Identification of Their Target Protein.</a> Chem. Eur. J. 11, 6878-6888 (2005).</li>
<li>Katritzky, A. R., Rogovoy, B. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Recent+Developments+in+Guanylating+Agents%5BTitle%5D)+AND+%22ARKIVOC%22%5BJournal%5D)">Recent Developments in Guanylating Agents.</a> ARKIVOC. iv, 49-87 (2005).</li>
<li>Berlinck, R. G. S., Trindade-Silva, A. E., Santos, M. F. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+chemistry+and+biology+of+organic+guanidine+derivatives%5BTitle%5D)+AND+%22Nat.+Prod.+Rep%22%5BJournal%5D)">The chemistry and biology of organic guanidine derivatives.</a> Nat. Prod. Rep. 29, 1382-1406 (2012).</li>
<li>Ebada, S., Proksch, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Chemical+and+Pharmacological+Significance+of+Natural+Guanidines+from+Marine+Invertebrates%5BTitle%5D)+AND+%22Mini-Rev.+Med.+Chem%22%5BJournal%5D)">Chemical and Pharmacological Significance of Natural Guanidines from Marine Invertebrates.</a> Mini-Rev. Med. Chem. 11 (3), 225-246 (2011).</li>
</ol>

著者には宣言するものは何もありません。

clavatadine Aを準備するための初期の努力は、この場合には、端末アジドた適切なアミン前駆体からグアニジニルに伝統的な、間接的なアプローチを入隊しました。この取り組みの中心には、カルバミン酸部分を構築するために、分子の2つの半分の労働組合でした。残念ながら、すべての計画後期グアニジニルを見越してアジド化を実現する試みが失敗に終わった。25,26これらの挫折は、市販の物質からの直接グアニジニルによって、単一の工程で調製することができた化合物7の追求を、インスピレーション。この方法は、従来全合成に使用されていたが、この場合には、直接的なアプローチは、中間、高度な合成に保護されたグアニジンの機能をインストールするには、無数の試みの中で遭遇する重要な行き詰まりを回避。27-29 この直接aminoguanidinylationアプローチの適用は、pから始まりました知られているN、高収率でグッドマンの試薬​​（6）と1,4-ブタンジアミンからN&...

このビデオの目的は、端末グアニジン構造を作るために、直接、早期グアニジニルメソッドを使用するより、実用的な迅速、かつ有機合成における伝統的なグアニジニル方法よりも効率的である方法を示すことです。アミノ酸アルギニンに見られるグアニジン官能基は、多くの複雑な天然物及び医薬品における重要な構成要素です。天然産物および小分子を含む新たなグアニジンの発見および設計は、より効率的なグアニジニル方法の必要性を確立します。一般的に使用される遠回りのアプローチは、合成の遅い段階でマスクされていない潜在グアニジン前駆体の導入を提供しています。これとは対照的に、簡単な戦術は、合成経路における初期の第一級アミンに保護されたグアニジンをインストールします。 グアニジンの反応性質は、一般的に、適切な保護基戦略なしに日常的な使用からそれらを排除します。伝統的に、方法グアニジンを追加する官能基は、合成の終わりにグアニジンを添加すること、続いて複数の保護ステップを含ん間接的なアプローチを含みました。最近の二つの合成は、間接的なグアニジニル1,2に固有の欠点を示しています。本明細書で報告ダイレクトメソッドは、指定された分子の合成の初期に第一級アミンと、保護グアニジン試薬を反応させ、次いで、合成の終了時に、それを脱保護することを含みます。この戦略は、生物学的に活性海洋アルカロイドの最近の全合成に正常にデプロイされたが、Aとphidianidine AとB 3,4を clavatadine。 この直接グアニジニル方法はグアニジニルの伝統的な方法よりもその利点を持っていないが、それはまだその欠点を有しています。保護されたグアニジンを用いた保護基に依存して生き残ることができる化学的条件。これらの潜在的な欠点にもかかわらず、直接グアニジニル法が可能な戦略であります複雑な有機分子の合成に使用するための第一級アミンに、端末グアニジンを追加します。

<table><tbody><tr><td>クロロホルム-d</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>612200-100G</td><td>99.8% D, 0.05% v/v テトラメチルシラン;注意:有毒</td></tr>な<tr><td>ジメチルスルホキシド-d6</td><td></td><td>185965-50G</td><td>99.9%D、1%v / vテトラメチルシラン</td></tr><tr><td>チオ硫酸ナトリウム五水和物</td>シ<td>グマアルドリッチ</td><td>S8503-2.5KG</td><td></td></tr><tr><td>硫酸ナトリウム、無水シ</td>グ<td>マアルドリッチ</td><td>238597-2.5KG</td><td></td></tr><tr><td>シリカゲル</td>フィ<td>ッシャーサイエンティフィック</td><td>S825-25</td><td>メルク、グレード60、230-400メッシュ</td></tr><tr><td>洗浄された海砂</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>274739-5KG</td><td></td></tr><tr><td>ヘキサン</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>178918-20L</td><td>注意:可燃性</td></tr><tr><td>酢酸エチル</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>319902-4L</td><td></td></tr><tr><td>塩化メチレン</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>D65100-4L</td><td></td></tr><tr><td>塩化ナトリウム</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>S9888-10KG</td><td></td></tr><tr><td>重炭酸</td><td>ナトリウムSigma-Aldrich</td><td>S6014-2.5KG</td><td></td></tr><tr><td>酢酸</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>695092-2.5L</td><td></td></tr><tr><td>塩酸</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>258248-2.5L</td><td>注意:腐食性</td></tr><tr><td>臭素</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>470864-50G</td><td>>99.99% 微量金属ベース;注意:腐食性、重度の火傷を引き起こす</td></tr>臭<tr><td>化水素酸</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>244260-500ML</td><td>48%水性;注意:腐食性</td></tr><tr><td>2,5-ジメトキシフェニル酢酸</td><td>ChemImpex</td><td>26909</td><td></td></tr><tr><td>クロロホルム</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>132950-4L</td><td>注意:有毒</td></tr>な<tr><td>テトラヒドロフラン</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>360589-4x4L</td><td>注意:非常に可燃性</td></tr><tr><td>N、N-ジイソプロピルエチルアミン</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>D125806-500ML</td><td>注意:腐食性</td></tr><tr><td>トリエチルアミン</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>T0886-1L</td><td>注意: 腐食性</td></tr><tr><td>3 オングストローム モレキュラーシーブ</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>208574-1KG</td><td></td></tr><tr><td>水素化カルシウム</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>213268-100G</td><td>注意: 腐食性、水と激しく反応する</td></tr><tr><td>モリブデン酸アンモ</td>ニウム <td>Sigma-Aldrich</td><td>431346-50G</td><td></td></tr><tr><td>リン酸化</td><td></td><td>221856-100G</td><td></td></tr><tr><td>硫酸セリウム(IV)</td>シ<td>グマAldrich</td><td>359009-25G</td><td></td></tr><tr><td>1-ブタノール</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>537993-1L</td><td></td></tr><tr><td>1,4-ブタンジアミン</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>D13208-100G</td><td>注意:腐食性/使用前に溶かすために温水浴で温め</td></tr>てください <tr><td>triphosgene</td><td>VWR</td><td>200015-064</td><td>注意:非常に有毒</td></tr>な<tr><td>メタノール</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>646377-4X4L</td><td></td></tr><tr><td>酢酸ナトリウム</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>241245-100G</td><td></td></tr><tr><td>ジメチルスルホキシド-d6</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>570672-50G</td><td>無水、99.9% D</td></tr><tr><td>水酸化ナトリウム</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>221465-500G</td><td>注意: 腐食性</td></tr><tr><td>塩酸グアニジン</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>G4505-25G</td><td>注意:有毒で腐食性</td></tr>の<tr><td>ジ-tert-ブチルジカーボネート</td><td>VWR</td><td>200002-018%</td><td>注意:有毒/使用前に溶融するために温水浴で温めることができます</td></tr>トリ<tr><td>フルオロメタンスルホン酸無水物</td><td>フィッシャーサイエンティフィック</td><td>50-206-771</td><td>98%、無水;注意:有毒、腐食性、非常に湿気に敏感</td></tr></tbody></table>

複雑なアミノグアニジン含有天然物の合成のための直接、早期グアニジニルプロトコル

A Direct, Early Stage Guanidinylation Protocol for the Synthesis of Complex Aminoguanidine-containing Natural Products

グアニジン官能基、アミノ酸アルギニン、生命の基本的なビルディングブロックの1つの中で最も目立つように表示は、多くの複雑な天然物及び医薬品に見出される重要な構成要素です。新しいグアニジン含有天然物と設計された小型分子の継続的な発見のために、迅速かつ効率的なグアニジニル方法は、合成および医薬品有機化学者に関心のあります。グアニジンの求核及び塩基性が、その後の化学変換に影響を与える可能性があるため、伝統的な、間接的なグアニジニルは、一般的に追求されています。間接的な方法は、一般に、アジド、フタルイミド、またはカルバメートなどの潜在アミン前駆体を含む複数の保護ステップを採用します。これらの回りくどい方法を回避し、早期の合成配列で直接グアニジニル反応を採用することにより、実現するclavatadine Aのバックボーンを含む線形端末グアニジンを偽造することが可能でしたこの強力なXIa因子阻害剤の短期および合理化合成。実際には、塩酸グアニジンが来て、合成手順を生き残るために最適化されて慎重に構築保護アレイに詳述されています。 clavatadine Aの製造において、市販のジアミンの直接グアニジニルは、その合成から2不要な手順を排除しました。知らグアニジン保護基の多種多様と相まって、直接グアニジニルは、合成化学者のツールボックスの家を見つける方法に固有の簡潔かつ効率的な実用性をevinces。

トリホスゲンとの反応、続いて市販のαの直接グアニジニル、ωジアミンは、clavatadineのAの直線部分のような反応性イソシアネート8に （ 図1B）を得ました 。この二段階反応シーケンスの収率は、95％以上常に高いです。グッドマンによって記載されているようにグアニジニル試薬6は正確に調製した。11,24 イソシアネート8は、有機塩基Nの触媒量の存在下で（その合成は図1aに示されている）二臭素化フェノール3と組み合わせた場合、Nジイソプロピルエチルアミンは、カルバメート形成は、中程度の収率で化合物9（</str...

ここでは、アミノグアニジンを含む小さな有機分子の迅速な全合成を可能にする、直接的な初期段階のグアニジン化のためのプロトコルを提示します。血液凝固第XIa阻害剤の合成に使用される高度な合成中間体を、このプロトコルを使用して調製しました。

The guanidine functional group, displayed most prominently in the amino acid arginine, one of the fundamental building blocks of life, is an important ...

海洋天然物であるクラバタジンAの調製に適用されたこの直接合成アプローチの全体的な目的は、線状のアミノグアニジン含有分子の調製に必要な化学変換の回数を減らすことです。この手法を用いることで、天然化合物や設計化合物を迅速かつ効率的に調製でき、それらの生物学的特性への理解を深めることが可能となり、人類の健康に寄与する新しくより優れた医薬品の開発につながる可能性があります。初期段階でグアニジン化を行う主な利点は、後続の反応における化学選択性の問題を回避するための適切な保護基戦略を構築すれば、マスグアニジンをそのまま維持できる点にあります。本手順を開始するために、分析天秤を用いて2, 4-ジブロモホモゲンチジン酸ラクトンを0.933 g量り取ります。窒素雰囲気下で、マグネチックスターラーバーを入れた丸底反応フラスコにこの固体を加えます。フラスコに無水ジクロロメタン30 mLを加えます。室温で攪拌して固体を溶解させます。次に、シリンジを用いて0.103 millilitersのHunig's baseをフラスコに加えます。あらかじめ調製した未精製のイソシアネートを含む丸底フラスコの開口部を、ゴムセプタムで塞ぎます。次に、フラスコをシュレンクラインに接続し、窒素ガスで10分間パージします。イソシアネートが入ったフラスコに、無水ジクロロメタン 30 milliliters を加えます。室温でフラスコを回し、イソシアネートを溶解させます。次に、18インチの長さの20ゲージ金属カニューレの傾斜した金属チップで各セプタムを穿刺し、2つのフラスコを直接接続します。ジブロモラクトン溶液が入ったフラスコから窒素導入管を取り外し、セプタムに2.5センチメートルの16ゲージ排出口用針を挿入します。その後、シュレンクラインの排出口として機能しているバブラーを閉じます。正圧の内部ガス圧を用いてカニューレ移送を安全に行い、シュレンクライン内に過剰な圧力が蓄積するのを避けるため、ガスが常に排出される経路が確保されていることを確認してください。金属製カニューレの一端をイソシアネート溶液に浸し、全量をジブロモラクトン溶液が入ったフラスコへ約1時間かけて移送します。イソシアネート溶液が入っていたフラスコを、ジクロロメタン5 mLで2回洗浄します。各ジクロロメタン洗浄液をカニューレを用いて、反応混合物が入ったフラスコに移します。次に、出口側の針を取り除くと同時に、バブラーへの窒素フローを再開させます。窒素入口を、イソシアネート溶液が入っていたフラスコから、反応混合物が入ったフラスコへと移します。カニューレを取り除き、室温で反応混合物を3時間撹拌します。3時間後、セプタムを取り除いて反応混合物を空気にさらします。その後、撹拌子回収棒を用いてマグネチックスターラーを取り除きます。バス温度を40 °C、回転数を120 RPMに設定したロータリーエバポレーターを用いて、フラスコ内の液体を蒸発させます。その後、シリカゲルを固定相とし、ジクロロメタンとジエチルエーテルの勾配溶離によるフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、粗生成物を精製します。60 gのシリカゲルと、カラムに注入可能な十分な量のジクロロメタンでスラリーを作成し、カラムをウェットパックします。空気圧を用いて溶離液をカラムに通し、流出液が穏やかな液流として流れるようにします。次に、粗生成物を最小量のジクロロメタンに溶解させます。シリカゲルを乱さないように注意しながら、この溶液をカラムにロードします。カラムを軽く叩いてシリカゲルの表面を平らにした後、溶出液をシリカゲルの上端の高さまで排出します。カラムの溶出中にシリカゲルが乱れるのを防ぐため、シリカゲルの上に砂を加え、高さ約 0.5 〜 1 cm の円柱状の層を作ります。その後、ジクロロメタンを数 mL 加えて砂を湿らせます。溶出液を排出した後、カラムにジクロロメタンを満たします。前述した通り、空気圧を用いて溶出液をシリカゲルに通過させます。未反応のジブロモラクトンがカラムから完全に溶出するまで、フラクションを回収してください。これが完了した時点を判断するために、カラム画分を数画分ごとにTLCプレートにスポットします。未反応のジブロモラクトンがカラムから溶出したら、溶離液をジクロロメタンとジエチルエーテルの90:10溶液に置換します。目的のカルバメート生成物がカラムから完全に溶出するまで、画分の回収を継続します。カルバメートを含むすべての画分を、風袋重量を量った丸底フラスコにまとめます。エバポレーターを用いて溶媒を留去します。得られた泡状の固体を高真空下で乾燥させます。次に、重クロロホルム中でプロトンおよび炭素NMR分光法により生成物を分析します。この時点で、分析天秤を用いてカルバメート1.205 gを量り取ります。この固体を、マグネチックスターラーバーを入れた清潔な丸底反応フラスコに加えます。次に、テトラヒドロフランを12 milliliters、フラスコに加えます。続いて、室温で攪拌しながら、1 molarの塩酸を48 milliliters加えます。24/40すり合わせ栓をゆっくりと差し込み、フラスコの開口部を塞ぎます。温度制御付きホットプレートで30 °Cに予熱したウォーターバスにフラスコを浸します。20時間加熱した後、得られた懸濁液を中孔性のシンターガラス漏斗を用いて、あらかじめ重量を量った清潔な丸底フラスコに吸引ろ過します。その後、バス温度を50 °C、回転数を120 RPMに設定したロータリーエバポレーターを用いて、フラスコ内の黄色い溶液を蒸発させます。得られた黄色から桃色の無定形固体を高真空下で恒量になるまで乾燥させる。フラスコを40 °Cの水浴で加熱することで乾燥を促進する。最終的に、得られたclavatadine Aの塩酸塩を、無水重水素化ジメチルスルホキシド中でプロトンおよびカーボンNMR分光法により分析する。市販のα,ω-ジアミンを直接グアニジン化し、続いてトリホスゲンと反応させることで、clavatadine Aの直鎖部分となる反応性イソシアネート 8が高収率で得られた。イソシアネート 8を、触媒量のHünig塩基存在下でジブロモフェノール 3と結合させると、カルバメート形成により化合物 9が中程度の収率で得られた。クロマトグラフィー後にジブロモフェノール 3が再単離されたことから、反応条件下でイソシアネートの一部が分解した可能性が示唆される。あるいは、ワークアップまたはクロマトグラフィーの過程で、生成物が部分的に加水分解された可能性があります。酸性条件下でのラクトンの加水分解に伴い、グアニジンの保護基が脱保護され、最終分子であるclavatadine Aが生成されました。この一般的な手法を習得すれば、線状のアミノグアニジン含有化合物の合成に利用できます。後続の化学反応がグアニジンの保護基と互換性があるかどうかは、慎重な計画によって決定されます。最後に、非水系反応を行う際は、適切な脱水操作を適用することが重要です。トリホスゲンと臭素は極めて危険な化学物質であることに留意してください。これらの薬品を取り扱う前に、それぞれの安全データシート（SDS）を確認してください。曝露を制限するため、これらの試薬は必ず作業用ドラフトチャンバー内で取り扱い、適切な個人用保護具を着用してください。

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化学

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