複雑なアミノグアニジン含有天然物の合成のための直接、早期グアニジニルプロトコル

海洋天然物であるクラバタジンAを調製するためにここで適用されるこの直接合成アプローチの全体的な目標は、直鎖状アミノグアニジン含有分子を調製するために必要な化学変換の数を減らすことです。この方法は、天然化合物と人工化合物を迅速かつ効率的に調製し、その生物学をさらに理解するために使用でき、人間の健康のための新しくより良い医薬品につながる可能性があります。初期段階のグアニジニル化の主な利点は、その後の反応における化学療法の選択性の問題を回避するために適切な保護基戦略が考案された場合、大量のグアニジンを無傷で維持できることです。

この手順を開始するには、分析天びんに0.933グラムの2,4-ジブロモホモジェンチシン酸ラクトンを秤量します。この固体を、窒素傘の下に磁気攪拌棒が入った丸底反応フラスコに加えます。フラスコに30ミリリットルの無水ジクロロメタンを追加します。

周囲温度で攪拌して固体を溶解します。次に、0.103ミリリットルのHunigのベースをシリンジでフラスコに加えます。以前に調製した未精製のイソシアネートを含む丸底フラスコの開口部をゴム製のセプタムで覆います。

次に、フラスコをシュレンクラインに接続し、窒素ガスで10分間パージします。イソシアネートを含むフラスコに、30ミリリットルの無水ジクロロメタンを追加します。フラスコを周囲温度で渦巻いてイソシアネートを溶解します。

これに続いて、長さ18インチの20ゲージの金属カニューレの斜めの金属先端で各セプタムに穴を開けることにより、2つのフラスコを直接接続します。ジブロモラクトン溶液が入ったフラスコから窒素入口を取り出し、セプタムに2.5センチメートルの16ゲージの出口針を挿入します。次に、シュレンクラインの出口ポートとして機能するバブラーを閉じます。

正の内部ガス圧を使用してカニューレの移送を安全に行い、シュレンクラインでの過剰な圧力の蓄積を避けるために、ガスが逃げるための遮るもののないルートが常にあることを確認してください。金属カニューレの一端をイソシアネート溶液に下ろし、ジブロモラクトン溶液を含むフラスコに溶液全体を約1時間かけて移します。.イソシアネート溶液が含まれていたフラスコを、ジクロロメタンの2つの連続した5ミリリットル部分ですすいでください。.

各ジクロロメタンリンスをカニューレで、反応混合物を含むフラスコに移します。.次に、出口ニードルを取り外すと同時に、バブラーへの窒素の流れを再開します。イソシアネート溶液を含んでいたフラスコから反応混合物を含むフラスコに窒素入口を移します。

カニューレを取り外し、反応混合物を周囲温度で3時間撹拌します。3時間後、セプタムを除去して反応混合物を空気にさらします。次に、攪拌子レトリーバーを使用して磁気攪拌棒を取り外します。

浴の温度を摂氏40度、回転を120RPMに設定したロータリーエバポレーターを使用して、フラスコ内の液体を蒸発させます。これに続いて、シリカゲルの固定相を介してジクロロメタンとジエチルエーテルのグラジエント溶出を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製します。60 グラムのシリカゲルと十分な量のジクロロメタンからなるスラリーを作製して、カラムをウェットパックします。

空気圧を使用して溶離液をカラムに押し込み、e-flux が穏やかな液体の流れとして流れるようにします。次に、粗製品を最小量のジクロロメタンに溶解します。シリカゲルを乱さずに溶液をカラムに慎重にロードします。

カラムを軽くたたいてシリカゲルの上部が平らになっていることを確認した後、溶離液をドレンしてシリカゲルのレベルまで到達させます。カラムの溶出中にシリカゲルが乱れないように、シリカゲルの上部に砂を加えて、高さ約0.5〜1cmのシリンダーを形成します。次に、数ミリリットルのジクロロメタンを加えて砂を濡らします。

溶離液を排出した後、カラムにジクロロメタンを充填します。前述のように、空気圧を使用して溶離液をシリカゲルに押し込みます。未反応のジブロモラクトンがカラムから完全に抜けるまで、フラクションを収集します。

これがいつ発生したかを判断するには、TLCプレート上の数列のフラクションから1つを見つけます。未反応のジブロモラクトンがカラムから漏れた場合は、溶離液をジクロロメタンとジエチルエーテルの90〜10溶液に交換します。目的のカルバメート生成物がカラムから完全に抜け出すまで、フラクションの収集を続けます。

カルバメートを含むすべての画分を風袋引きされた丸底フラスコに混ぜ合わせます。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を蒸発させます。得られた泡状の固体を高真空下で乾燥させます。

次に、重水素化クロロホルム中のプロトンおよびカーボンアナマー分光法により生成物を分析します。この時点で、分析天びんに1.205グラムのカルバメートを量ります。この固体を、マグネチックスターバーが入ったきれいな丸底反応フラスコに加えます。

次に、フラスコに12ミリリットルのテトラヒドロフランを追加します。次に、攪拌しながら周囲温度で48ミリリットルの1モル塩酸を加えます。フラスコの開口部を覆うように、24/40すりガラスストッパーをそっと置きます。

温度制御されたホットプレートで摂氏30度に予熱された水浴にフラスコを浸します。20時間加熱した後、得られた懸濁液を中程度の多孔性焼結ガラス漏斗を通して真空ろ過し、きれいな風袋を塗った丸底フラスコに入れます。これに続いて、浴温度を摂氏50度に設定し、回転を120RPMに設定したロータリーエバポレーターを使用して、フラスコ内の黄色の溶液を蒸発させます。

得られた黄色から桃色のアモルファス固体を高真空下で一定重量に乾燥させます。フラスコを摂氏40度の水浴で加熱することにより、乾燥を促進します。最後に、得られたクラバタジンAの塩酸塩を、無水重水素化ジメチルスルホキシド中のプロトンおよびカーボンアナマー分光法により分析します。

市販のαオメガジアミンの直接グアニジニル化とそれに続くトリホスゲンとの反応により、クラバタジンAの直鎖部分として反応性イソシアネート8が高収率で得られました。触媒量のHunig塩基の存在下で、イソシアネート8をジブロミン化フェノール3と組み合わせた場合、カルバメート形成は中程度の収率で化合物9を提供しました。クロマトグラフィー後のジブロモフェノールの3回の再単離は、おそらくイソシアネートの一部が反応条件下で分解したことを示唆しています。

または、製品は、後処理またはクロマトグラフィー中に部分的に加水分解されてもよい。酸性条件下でのラクトンの加水分解は、グアニジン保護基の深い保護を伴い、最終分子、クラバタジンA.Onceを習得すると、この一般的な技術を習得して、化合物を含む線形アミノグアニジンを合成するために使用することができます。慎重な計画により、その後の化学反応がグアニジン保護基と適合するかどうかが確立されます。

最後に、非水性反応を行う際には、適切な無水技術を適用することが重要です。トリホスゲンと臭素は非常に危険な化学物質であることを忘れないでください。各化学物質を取り扱う前に、その安全性データシートを参照してください。

曝露を制限するには、これらの試薬を作業中のドラフトでのみ取り扱い、適切な個人用保護具を塗布してください。