복잡한 아미노 구아니딘 함유 천연 제품의 합성에 대한 직접, 초기 단계 Guanidinylation 프로토콜

해양 천연 제품인 클라바타딘 A를 제조하기 위해 여기에 적용되는 이 직접 합성 접근법의 전반적인 목표는 선형 아미노구아니딘 함유 분자를 제조하는 데 필요한 화학적 변형의 수를 줄이는 것입니다. 이 방법은 천연 및 엔지니어링 화합물을 빠르고 효율적으로 준비하여 생물학을 더 잘 이해함으로써 인체 건강을 위한 새롭고 더 나은 의약품으로 이어질 수 있습니다. 초기 단계 구아니디닐화의 주요 장점은 후속 반응에서 화학 선택성 문제를 피하기 위해 적절한 보호기 전략이 고안되면 대량 구아니딘이 그대로 유지될 수 있다는 것입니다.

이 절차를 시작하려면 분석 저울에 0.933g의 2-dibromo homogentisic acid lactone의 무게를 잰다. 이 고체를 질소 우산 아래에 자기 교반 막대가 들어 있는 둥근 바닥의 반응 플라스크에 추가합니다. 플라스크에 무수 디클로로메탄 30ml를 추가합니다.

고체를 용해시키기 위해 주변 온도에서 저어줍니다. 다음으로, 주사기로 플라스크에 0.103ml의 Hunig's base를 추가합니다. 이전에 준비된 정제되지 않은 이소시아네이트가 들어 있는 둥근 바닥 플라스크의 입구를 고무 격막으로 덮습니다.

그런 다음 플라스크를 Schlenk 라인에 연결하고 질소 가스로 10분 동안 퍼지합니다. 이소시아네이트가 함유된 플라스크에 무수 디클로로메탄 30ml를 첨가합니다. 주변 온도에서 플라스크를 소용돌이쳐 이소시아네이트를 용해합니다.

그런 다음 18인치 길이의 20게이지 금속 캐뉼라의 비스듬한 금속 팁으로 각 격막에 구멍을 뚫어 두 개의 플라스크를 직접 연결합니다. 디브로몰락톤 용액이 들어 있는 플라스크에서 질소 주입구를 제거하고 격막을 통해 2.5cm 16 게이지 출구 바늘을 삽입합니다. 그런 다음 Schlenk 라인의 출구 포트 역할을 하는 버블러를 닫습니다.

양의 내부 가스 압력을 사용하여 캐뉼러 이송을 안전하게 수행하고 Schlenk 라인에서 과도한 압력 상승을 방지하려면 가스가 빠져나갈 수 있는 장애물이 없는 경로가 항상 있는지 확인하십시오. 금속 캐뉼러의 한쪽 끝을 이소시아네이트 용액으로 내리고 전체 용액을 약 1시간에 걸쳐 디브로몰락톤 용액이 포함된 플라스크로 옮깁니다. 이소시아네이트 용액이 들어있는 플라스크를 5 밀리리터의 디클로로 메탄을 두 번 연속으로 헹굽니다.

캐뉼라에 의한 각 디클로로메탄 헹굼을 이제 반응 혼합물이 포함된 플라스크로 옮깁니다. 다음으로, 출구 바늘을 제거하는 동시에 버블러로의 질소 흐름을 다시 엽니다. 이소시아네이트 용액이 포함된 플라스크에서 반응 혼합물이 포함된 플라스크로 질소 주입구를 옮깁니다.

캐뉼러를 제거하고 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반합니다. 3시간 후 중격을 제거하여 반응 혼합물을 공기에 노출시킵니다. 그런 다음 교반 바 리트리버를 사용하여 마그네틱 교반 막대를 제거합니다.

회전 증발기를 사용하여 플라스크의 액체를 증발시키고 수조 온도를 섭씨 40도로 설정하고 회전을 120RPM으로 설정합니다. 그 후, 실리카겔의 고정상을 통해 디클로로메탄과 디에틸 에테르의 구배 용출을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제합니다. 60g의 실리카겔과 충분한 양의 디클로로메탄으로 구성된 슬러리를 만들어 슬러리를 컬럼에 주입할 수 있도록 컬럼을 습식 포장합니다.

공기 압력을 사용하여 용리액이 컬럼을 통과하도록 하여 e-플럭스가 부드러운 액체 흐름으로 흐르도록 합니다. 다음으로, 조질 생성물을 최소량의 디클로로 메탄에 용해시킨다. 실리카겔을 방해하지 않고 용액을 컬럼에 조심스럽게 로드합니다.

실리카겔의 상단이 평평한지 확인하기 위해 컬럼을 두드린 후 용리액을 배출하여 실리카겔 수준에 도달하도록 합니다. 컬럼을 용리하는 동안 실리카겔을 방해하지 않으려면 실리카겔 상단에 모래를 추가하여 높이가 약 0.5-1cm인 실린더를 형성합니다. 그런 다음 디클로로메탄 몇 밀리리터를 넣어 모래를 적십니다.

용리액을 배출한 후 컬럼을 디클로로메탄으로 채웁니다. 공기 압력을 사용하여 앞에서 설명한 대로 용리액이 실리카겔을 통과하도록 합니다. 반응하지 않은 디브로몰락톤이 컬럼에서 완전히 빠져나갈 때까지 분획을 수집합니다.

이러한 현상이 언제 발생했는지 확인하려면 TLC 플레이트에서 몇 개의 컬럼 분획 중 하나를 찾아보십시오. 반응하지 않은 디브로몰락톤이 컬럼에서 빠져나간 경우 용리액을 디클로로메탄과 디에틸 에테르의 90-10 용액으로 교체합니다. 원하는 카바메이트 생성물이 컬럼에서 완전히 빠져나갈 때까지 분획을 계속 수집합니다.

카바 메이트를 함유 한 모든 분획을 tared round bottom 플라스크에 결합하십시오. 회전 증발기를 사용하여 용매를 증발시킵니다. 생성된 거품 고체를 고진공에서 건조시킵니다.

다음 중수소화된 chloroform에 있는 양성자와 탄소 anamar 분광법에 의하여 제품을 분석하십시오. 이 시점에서 분석 저울에 1.205g의 카바메이트의 무게를 짙니다. 이 고체를 마그네틱 교반 막대가 들어있는 깨끗하고 둥근 바닥의 반응 플라스크에 첨가합니다.

다음으로 플라스크에 12ml의 테트라하이드로푸란을 추가합니다. 그런 다음 교반하면서 상온에서 1 몰 염산 48 밀리리터를 첨가하십시오. 플라스크의 구멍을 덮기 위해 24/40 접지 유리 마개를 부드럽게 놓습니다.

온도 조절이 가능한 핫플레이트에서 섭씨 30도로 예열된 수조에 플라스크를 담그십시오. 20시간 동안 가열한 후, 중간 다공성 소결 유리 깔때기를 통해 생성된 현탁액을 깨끗한 타르 모양의 둥근 바닥 플라스크로 진공 여과합니다. 그런 다음 회전 증발기를 사용하여 플라스크의 노란색 용액을 증발시키고 수조 온도를 섭씨 50도로 설정하고 회전을 120RPM으로 설정합니다.

생성 된 노란색에서 복숭아색의 비정질 고체를 고진공 상태에서 일정한 무게로 건조시킵니다. 섭씨 40도의 수조에서 플라스크를 가열하여 건조를 용이하게 합니다. 마지막으로, 무수 중수소 디메틸 설폭사이드에서 양성자 및 탄소 아나마르 분광법으로 clavatadine A의 생성된 염산염을 분석합니다.

시판되는 알파 오메가 디아민의 직접 구아니디닐화에 이어 트리포스겐과의 반응은 반응성 이소시아네이트 8을 클라바타딘 A의 선형 부분으로 높은 수율로 제공했다. 이소시아네이트 8이 Hunig's 염기의 촉매량이 있는 상태에서 디브롬화된 페놀 3과 결합했을 때, 카바메이트 형성은 적당한 수율로 화합물 9를 제공했습니다. 크로마토그래피 후 디브로모페놀 3종의 재분리는 아마도 이소시아네이트의 일부가 반응 조건에서 분해되었음을 시사합니다.

또는 제품은 워크업 또는 크로마토그래피 중에 부분적으로 가수분해될 수 있습니다. 산성 조건 하에서 락톤의 가수분해는 최종 분자로 이어지는 구아니딘 보호 그룹의 깊은 보호를 동반했으며, 클라바타딘 A.Once 이 일반 기술은 선형 아미노 구아니딘 함유 화합물을 합성하는 데 사용할 수 있습니다. 신중한 계획을 통해 후속 화학 반응이 구아니딘 보호 그룹과 호환되는지 여부를 확인할 수 있습니다.

마지막으로, 비수성 반응을 수행할 때 적절한 무수 기술을 적용하는 것이 중요합니다. 트리포스겐과 브롬은 매우 위험한 화학 물질이라는 것을 잊지 마십시오. 작업하기 전에 각 화학 물질의 안전 데이터 시트를 참조하십시오.

노출을 제한하려면 작동 중인 흄 후드에서만 이러한 시약을 취급하고 적절한 개인 보호 장비를 착용하십시오.