Name: 복잡한 아미노 구아니딘 함유 천연 제품의 합성에 대한 직접, 초기 단계 Guanidinylation 프로토콜 (동영상) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-09-09T13:00:00.000+00:00
Duration: 9 min 4 s
Description: 학습하세요 아미노구아니딘 함유 천연제품의 효율적 합성을 위한 직접 관니딜화 프로토콜. 보호기 전략을 활용한 초기 단계 방법으로 선형 분자 합성을 간소화하고 의약화학 연구에 활용할 수 있습니다.

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질량 분석을 위해 캘리포니아 대학교 어바인 질량 분석기 시설의 화학과의 John Greaves 박사와 Soroosh Sorooshian에게 감사드립니다. 또한 유익한 토론을 해주신 제이콥 뷰캐넌 씨와 이 프로젝트의 초기 단계 작업을 해주신 스테파니 J. 콘 여사, 섀넌 M. 허프만 여사(브릴랜드), 알렉산드라 N. 웩슬러 여사에게도 감사드립니다. Central Washington University(CWU) 대학원 연구부(C.E.M), CWU 종자 보조금 프로그램 및 CWU 교수 연구 프로그램에서 부분 자금을 제공했습니다.

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저자는 선언할 것이 없습니다.

clavatadine을 준비하는 초기의 노력은이 경우에 터미널 아 지드했다 적합한 아민 전구체에서 guanidinylation에 전통적인 간접 접근 방식을 입대. 이러한 노력의 핵심은 카르 바 메이트 부분을 구성하는 분자의 두 반쪽의 조합이었다. 불행하게도, 계획 늦게 단계 guanidinylation의 기대에 아 지드 감소를 실현하기위한 모든 시도는 실패했다. 25, 26이 좌절 시판 재료에서 직접 guanidinylation에 의해 단일 단계로 제조 될 수있는 화합물 7의 추구, 영감. 이 방법은 이전의 총 합성에 사용되었던 있지만,이 경우에, 직접 접근 방식은 중간 고급 합성에 보호 된 구아니딘 기능을 설치하는 무수한 시도 속에서 발생하는 중요한 교착 상태를 피할. 27 ~ 29 이 직접 aminoguanidinylation 방식의 응용 프로그램 페이지로 시작알려진 N의 배상은, N&#39;-<...

이 동영상의 목적은 직접 초기 guanidinylation 방법을 사용하여 유기 합성 guanidinylation 전통적인 방법에 비해 단말 구아니딘 구조는보다 실용적인 신속하고 효율적으로하는 방법을 보여주고있다. 아미노산 아르기닌 발견 구아니딘 작용기가 많은 복잡한 천연물 의약품의 핵심 구성 요소이다. 검색 및 천연물 및 작은 분자를 포함하는 새로운 구아니딘의 디자인은보다 효율적인 guanidinylation 방법에 대한 필요성을 확립한다. 일반적으로 사용되는 우회 방법은 합성의 마지막 단계에 가면되는 잠재 구아니딘 전구체의 도입을 갖추고 있습니다. 대조적으로, 간단한 전술은 합성 경로에서 일찍 차 아민에 보호 된 구아니딘를 설치합니다. 구아니딘의 반응 특성은 일반적으로 적절한 보호기 전략없이 일상적인 사용에서 그들을 방해한다. 전통적 방법구아니딘을 추가 관능기 합성의 끝에서 구아니딘을 첨가 하였다 여러 보호 단계를 포함 간접적 인 방법을 포함했다. 두 최근 합성 간접 guanidinylation의 1, 2에 고유의 단점을 설명한다. 본원에보고 된 직접적인 방법은 주어진 분자의 합성 초기에 차 아민으로 보호 된 구아니딘 화 시약과 반응 후 합성의 마지막에 탈 보호 포함한다. 이 전략은 생물학적 활성 해양 알칼로이드의 최근 총 합성에 성공적으로 배포 된 A와 phidianidine A와 B 3,4 clavatadine. 이 직접 guanidinylation 방법은 guanidinylation의 전통적인 방법을 통해 그 장점을 가지고 않지만 여전히 단점이 있습니다. 보호 된 구아니딘이 사용 된 보호기에 따라 달라집니다 살아남을 수 화학 조건. 이러한 잠재적 인 단점에도 불구하고, 직접 guanidinylation 방법은 활성화 전략은복합 유기 분자의 합성에 사용하기위한 급 아민 터미널 구아니딘을 추가한다.

<table><tbody><tr><td>클로로포름 -d</td><td>시그마 - 알드리치</td><td>612200-100G</td><td>99.8 % D, 0.05 % v / v 테트라 메틸 실란; 주의: 독성</td></tr><tr><td>디메틸설폭사이드-d6</td><td></td><td>185965-50G</td><td>99.9% D, 1% v/v 테트라메틸실란</td></tr><tr><td>티오황산나트륨 펜타하이드레이트</td><td>시그마-알드리치</td><td>S8503-2.5KG</td><td></td></tr><tr><td>황산나트륨, 무수</td><td>시그마-알드리치</td><td>238597-2.5KG</td><td></td></tr><tr><td>실리카겔</td><td>피셔 사이언티픽</td><td>S825-25</td><td>머크, 등급 60, 230-400 메시</td></tr><tr><td>세척 된 바다 모래</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>274739-5KG</td><td></td></tr><tr><td>헥산</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>178918-20L</td><td>주의 : 가연성</td></tr><tr><td>에틸 아세테이</td>트 <td>Sigma-Aldrich</td><td>319902-4L</td><td></td></tr><tr><td>염화</td><td>메틸렌 Sigma-Aldrich</td><td>D65100-4L</td><td></td></tr><tr><td>염화나트륨</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>S9888-10KG</td><td></td></tr><tr><td>중탄산 나트륨</td><td>시그마-알드리치</td><td>S6014-2.5KG</td><td></td></tr><tr><td>아세트산</td><td>시그마-알드리치</td><td>695092-2.5L</td><td></td></tr><tr><td>염산</td><td>시그마-알드리치</td><td>258248-2.5L</td><td>주의: 부식성</td></tr><tr><td>브롬</td><td>시그마-알드리치</td><td>470864-50G</td><td>>99.99% 미량 금속 기준; 주의: 부식성, 심한 화상을 일으킴</td></tr><tr><td>브롬화 수소산</td><td>시그마-알드리치</td><td>244260-500ML</td><td>48% 수성; 주의: 부식성</td></tr><tr><td>2,5-dimethoxyphenylacetic acid</td><td>ChemImpex</td><td>26909</td><td></td></tr><tr><td>클로로포름</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>132950-4L</td><td>주의: 독성</td></tr><tr><td>테트라하이드로푸란</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>360589-4x4L</td><td>주의: 고인화성</td></tr><tr><td>N,N-diisopropylethylamine</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>D125806-500ML</td><td>주의: 부식성</td></tr><tr><td>트리에틸아민</td><td>시그마-알드리치</td><td>T0886-1L</td><td>주의: 부식성</td></tr><tr><td>3 옹스트롬 분자체</td><td>시그마-알드리치</td><td>208574-1KG</td><td></td></tr><tr><td>수소칼슘</td><td>시그마-알드리치</td><td>213268-100G</td><td>주의: 부식성, 물과 격렬하게 반응</td></tr><tr><td>몰리브덴산 암모늄</td> 시<td>그마-알드리치</td><td>431346-50G</td><td></td></tr><tr><td>포스포몰리브딕산</td><td>시그마-알드리치</td><td>221856-100G</td><td></td></tr><tr><td>세륨(IV) 설페이트</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>359009-25G</td><td></td></tr><tr><td>1-부탄올</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>537993-1L</td><td></td></tr><tr><td>1,4-부탄디아민</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>D13208-100G</td><td>주의: 부식성/온수 욕조에서 따뜻하게 사용하기 전에 녹임</td></tr><tr><td>triphosgene</td><td>VWR</td><td>200015-064</td><td>주의: 독성이 강한</td></tr><tr><td>메탄올</td><td>시그마-알드리치</td><td>646377-4X4L</td><td></td></tr><tr><td>아세트산나트륨</td><td>시그마-알드리치</td><td>241245-100G</td><td></td></tr><tr><td>디메틸설폭사이드-d6</td><td>시그마-알드리치</td><td>570672-50G</td><td>무수, 99.9% D</td></tr><tr><td>수산화나트륨</td><td>시그마-알드리치</td><td>221465-500G</td><td>주의: 부식성</td></tr><tr><td>구아니딘 염산염</td><td>시그마-알드리치</td><td>G4505-25G</td><td>주의: 독성, 부식성</td></tr><tr><td>di-tert-butyl dicarbonate</td><td>VWR</td><td>200002-018%</td><td>주의: 독성 / 사용 전에 뜨거운 물 목욕에서 녹일 수 있습니다</td></tr><tr><td>trifluoromethanesulfonic 무수물</td><td>Fisher Scientific</td><td>50-206-771</td><td>98%, 무수; 주의: 독성, 부식성, 수분에 매우 민감합니다.</td></tr></tbody></table>

복잡한 아미노 구아니딘 함유 천연 제품의 합성에 대한 직접, 초기 단계 guanidinylation 프로토콜

A Direct, Early Stage Guanidinylation Protocol for the Synthesis of Complex Aminoguanidine-containing Natural Products

아미노산 아르기닌, 삶의 기본적인 빌딩 블록 중 하나에서 가장 현저하게 표시되는 구아니딘 작용기가 많은 복잡한 천연물 의약품 검색된 중요한 구성 요소이다. 새로운 구아니딘 함유 천연 제품과 디자인 작은 분자의 지속적인 발견에 의해 신속하고 효율적인 guanidinylation 방법은 합성 및 의약 유기 화학자에 대한 관심의이다. 구아니딘의 친 핵성 및 염기성 후속 화학 변환에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 기존의 간접 guanidinylation는 일반적으로 추구한다. 간접 방법은 일반적으로 그러한 지드, 프탈이 미드 또는 카르 바 메이트와 같은 잠재 성 아민 전구체를 포함하는 복수의 보호 단계를 채용한다. 이러한 우회 방법을 우회하고 인공 서열 초기 직접 guanidinylation 반응을 이용함으로써 실현 clavatadine (A)의 주쇄를 포함하는 선형 단말 구아니딘을 위조 할 수 있었다이 강력한 요인 쌰 억제제의 짧고 효율적인 합성. 실제로, 구아니딘 염산염 올 합성 단계를 살아 남기 위해 최적화 된주의 깊게 구축 보호 어레이와 정교합니다. clavatadine A의 준비, 시판되는 디아민의 직접 guanidinylation는 합성에서 두 불필요한 단계를 제거. 알려진 구아니딘 보호 그룹의 다양한 결합, 직접 guanidinylation은 합성 화학자의 도구 상자에있는 가정을 찾을 방법 고유의 간결하고 효율적인 실용성을 evinces.

트리 포스겐과의 반응에이어서, 시판의 α 직접 guanidinylation, ω 디아민, clavatadine (A)의 직선 부와 반응성 이소시아네이트를 8 (도 1B)를 수득 하였다. 이 두 단계 반응 순서 수율 변함 높은 95 % 이상이다. 굿맨 기재된 바와 같이 Guanidinylation 시약 6은 정확히 제조 하였다. 11,24 이소시아네이트 8 (그의 합성을도 1a에 도시 됨) 적당한 수율 촉매 유기 염기 N의 양은 N의 디 이소 프로필 에틸 아민, 카르 바 메이트 형성 제공된 화합물 (9) (도 1C)의...

여기에서는 아미노구아니딘을 함유한 작은 유기 분자의 신속한 전체 합성을 가능하게 하는 직접적인 초기 단계의 구아니디닐화를 위한 프로토콜을 제시합니다. 혈액 응고 인자 XIa 억제제의 합성에 사용되는 고급 합성 중간체가 이 프로토콜을 사용하여 제조되었습니다.

복잡한 아미노 구아니딘 함유 천연 제품의 합성에 대한 직접, 초기 단계 Guanidinylation 프로토콜

The guanidine functional group, displayed most prominently in the amino acid arginine, one of the fundamental building blocks of life, is an important ...

해양 천연물인 clavatadine A를 제조하기 위해 여기서 적용된 이 직접 합성법의 전반적인 목표는 선형 아미노구아니딘 함유 분자를 제조하는 데 필요한 화학적 변환 횟수를 줄이는 것입니다. 이 방법은 천연 및 설계된 화합물을 빠르고 효율적으로 제조하여 이들의 생물학적 특성을 더욱 깊이 이해하는 데 사용할 수 있으며, 이는 인류 건강을 위한 새롭고 더 나은 의약품 개발로 이어질 수 있습니다. 초기 단계 구아니딘화의 주요 장점은 후속 반응에서 화학 선택성 문제를 피하기 위한 적절한 보호기 전략이 수립될 경우, 질량 구아니딘이 온전하게 유지될 수 있다는 점입니다.이 절차를 시작하려면 분석 저울로 2, 4-dibromo homogentisic acid lactone 0.933 g을 뺍니다. 질소 분위기 하에서 마그네틱 바가 들어 있는 라운드 바닥 반응 플라스크에 이 고체를 넣습니다. 플라스크에 무수 dichloromethane 30 mL를 추가합니다.상온에서 저어 고체를 용해시킵니다. 다음으로, 시린지를 사용하여 0.103 milliliters의 Hunig's base를 플라스크에 첨가합니다. 이전에 준비한 정제되지 않은 isocyanate가 들어 있는 둥근 바닥 플라스크의 입구를 고무 격막으로 덮습니다.그 다음 플라스크를 Schlenk 라인에 연결하고, 10분 동안 질소 가스로 퍼지합니다. 이소시아네이트가 들어 있는 플라스크에 무수 디클로로메탄 30 milliliters를 첨가합니다. 실온에서 플라스크를 가볍게 흔들어 이소시아네이트를 용해시킵니다.그 다음으로, 18인치 길이의 20게이지 금속 캐뉼라의 경사 진 금속 팁으로 각 격막을 찔러 두 플라스크를 직접 연결합니다. 디브로모락톤 용액이 들어 있는 플라스크에서 질소 유입구를 제거하고, 격막을 통해 2.5센티미터 길이의 16게이지 배출 바늘을 삽입합니다. 그런 다음 슐렝크 라인의 배출구 역할을 하는 버블러를 닫습니다.양압의 내부 가스 압력을 이용한 캐뉼라 전송을 안전하게 수행하고 슐렌크 라인(Schlenk line) 내에 과도한 압력이 쌓이는 것을 방지하려면, 가스가 배출될 수 있는 막힘 없는 경로가 항상 확보되었는지 확인하십시오. 금속 캐뉼라의 한쪽 끝을 이소시아네이트 용액에 담그고, 약 1시간에 걸쳐 용액 전체를 디브로모락톤 용액이 들어 있는 플라스크로 전송합니다. 이소시아네이트 용액이 들어 있던 플라스크를 5 mL의 디클로로메탄으로 두 번 연속하여 헹굽니다.각각의 디클로로메탄 세척액을 캐뉼라를 이용해 반응 혼합물이 들어 있는 플라스크로 옮깁니다. 그다음, 배출 바늘을 제거함과 동시에 버블러로 향하는 질소 흐름을 다시 엽니다. 이소시아네이트 용액이 들어 있던 플라스크의 질소 입구 바늘을 반응 혼합물이 들어 있는 플라스크로 옮깁니다.캐뉼라를 제거하고 상온에서 3시간 동안 반응 혼합물을 교반합니다. 3시간 후, 격막(septum)을 제거하여 반응 혼합물을 공기에 노출시킵니다. 그런 다음 마그네틱 바 회수기를 사용하여 마그네틱 스터 바를 제거합니다.회전 증발기를 사용하여 플라스크 내의 액체를 증발시키며, 이때 수조 온도는 40 °C, 회전 속도는 120 RPM으로 설정합니다. 이후 실리카겔 고정상을 사용하여 디클로로메탄과 디에틸 에테르의 기울기 용리법으로 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제합니다. 실리카겔 60 g과 슬러리를 컬럼에 부을 수 있을 정도의 충분한 부피의 디클로로메탄으로 슬러리를 만들어 컬럼을 습식 충진합니다.공기압을 이용하여 용리액을 컬럼에 통과시켜, 유출액이 완만한 액체 흐름으로 흐르도록 합니다. 다음으로, 조생성물을 최소량의 dichloromethane에 녹입니다. 실리카겔이 흐트러지지 않도록 주의하며 용액을 컬럼에 로딩합니다.실리카 겔의 윗부분이 평평해지도록 컬럼을 가볍게 두드린 후, 용리액을 실리카 겔 높이까지 배출합니다. 컬럼 용리 과정에서 실리카 겔이 흐트러지는 것을 방지하기 위해, 실리카 겔 상단에 모래를 추가하여 높이가 약 0.5~1cm 정도 되는 원통형 층을 형성합니다. 그 다음, 모래를 적시기 위해 디클로로메탄을 몇 밀리리터 추가합니다.용출액을 모두 따라낸 후, 컬럼을 디클로로메탄으로 채웁니다. 앞서 설명한 대로 공기압을 이용하여 실리카겔을 통해 용출액이 흐르게 합니다. 반응하지 않은 dibromolactone이 컬럼에서 완전히 용출될 때까지 분획을 수집합니다.이 과정이 완료된 시점을 확인하기 위해, 매 몇 번째 컬럼 분획마다 TLC 플레이트에 점적하여 확인합니다. 반응하지 않은 dibromolactone이 컬럼에서 모두 용출되면, 용리액을 dichloromethane과 diethyl ether의 90:10 혼합 용액으로 교체합니다. 원하는 carbamate 생성물이 컬럼에서 완전히 용출될 때까지 분획 수집을 계속합니다.카바메이트가 포함된 모든 분획을 무게를 단 둥근 바닥 플라스크에 합칩니다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 증발시킵니다. 생성된 거품 모양의 고체를 고진공 상태에서 건조합니다.그 다음, 중수소화 클로로포름에서 양성자 및 탄소 NMR 분광법으로 생성물을 분석하십시오. 이때 분석 저울을 사용하여 카바메이트 1.205 g을 측정합니다. 이 고체를 마그네틱 교반 바가 들어 있는 깨끗한 라운드 바텀 반응 플라스크에 넣으십시오.다음으로 플라스크에 12 milliliters의 tetrahydrofuran을 넣습니다. 그 다음 상온에서 교반하며 1 molar hydrochloric acid 48 milliliters를 첨가합니다. 플라스크의 입구를 덮기 위해 24/40 ground glass stopper를 조심스럽게 끼웁니다.온도 조절 핫플레이트 위에서 30 °C로 미리 가열된 수조에 플라스크를 담급니다. 20시간 동안 가열한 후, 생성된 현탁액을 중간 기공도의 소결 유리 깔때기를 통해 깨끗하고 무게를 잰 둥근 바닥 플라스크에 진공 여과합니다. 그 후, 수조 온도를 50 °C로, 회전 속도를 120 RPM으로 설정한 회전 증발기를 사용하여 플라스크 안의 노란색 용액을 증발시킵니다.결과물로 얻은 노란색 내지 복숭아색의 무정형 고체를 고진공 상태에서 항량에 도달할 때까지 건조하십시오. 플라스크를 40 °C 수조에서 가열하여 건조를 촉진하십시오. 마지막으로, 얻어진 clavatadine A의 hydrochloride 염을 무수 deuterated dimethyl sulfoxide에서 proton 및 carbon NMR 분광법으로 분석하십시오.시판되는 alpha omega diamine을 직접 guanidinylation한 후 triphosgene과 반응시켜, clavatadine A의 선형 부분인 반응성 isocyanate 8을 높은 수율로 얻었습니다. 촉매량의 Hunig's base 존재 하에 isocyanate 8을 dibrominated phenol 3과 결합시켰을 때, carbamate 형성을 통해 화합물 9를 중간 정도의 수율로 얻었습니다. 크로마토그래피 이후 dibromophenol 3이 다시 분리된 것으로 보아, 반응 조건 하에서 일부 isocyanate가 분해되었을 가능성이 있습니다.또는 워크업(workup)이나 크로마토그래피 과정 중에 생성물이 부분적으로 가수분해되었을 수 있습니다. 산성 조건에서 락톤(lactone)의 가수분해는 구아니딘 보호기의 완전한 제거를 수반하여 최종 분자인 clavatadine A가 생성되었습니다. 이 일반적인 기술을 숙달하면 선형 아미노 구아니딘 함유 화합물을 합성하는 데 사용할 수 있습니다. 세밀한 계획을 통해 후속 화학 반응이 구아니딘 보호기와 호환되는지 여부를 결정해야 합니다.마지막으로, 비수성 반응을 수행할 때는 적절한 무수 기법을 적용하는 것이 중요합니다. triphosgene과 bromine은 매우 위험한 화학 물질임을 잊지 마십시오. 해당 화학 물질들을 다루기 전에 각각의 물질안전보건자료(SDS)를 참조하십시오.노출을 제한하기 위해 이러한 시약은 반드시 작동 중인 흄 후드 내에서만 취급하고 적절한 개인 보호구를 착용하십시오.

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Research

연구

JoVE Journal

Chemistry

화학

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