Name: 맞춤형 선구자로 수정하고, 구아니딘 그룹의 기능화 (동영상) | JoVE Journal
Uploaded: 2017-04-27T13:00:00.000+00:00
Duration: 9 min 45 s
Description: 학습하세요 알킬 변형 과아니딘 합성 방법으로 근육 펩타이드 화학 및 개인 맞춤형 의학 연구를 진행하세요. 이 기술은 고형상 펩타이드 합성과 완벽하게 호환되어 암 분자 영상 및 표적 치료제 개발에 활용됩니다.

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주 : 모든 시약 및 용매는 상업적 공급자로부터 수득하고, 추가 정제없이 사용 하였다. 주의 : 사용하기 전에 모든 관련 물질 안전 보건 자료 (MSDS)를 참조하십시오. 화학 합성 (예를 들어, 흄 후드, 보호 안경, 장갑, 실험실 코트, 전체 길이 바지와 폐쇄 발가락 신발)를 수행 할 때 모든 적절한 안전 장비를 사용하십시오. Guanidinylation 전구체의 합성 (1) <ol><li> 알킬화 종 <ol><li> 메틸화 종 <ol><li> 건조 10ml에 (PPH 3, 3.8 밀리몰, 1.2 eq.)를 N, N &#39;1.0 g 녹이고 디-BOC-1에서 H 피라 졸 -1- 카르 복스 아미 딘 (3.2 밀리몰, 1 당량.) 및 트리 페닐 포스 핀 1.0 g 실온 (RT)에서의 고무 격막을 사용하여 불활성 분위기에서 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라 히드로 푸란 (THF). 주사기 (4.8 밀리몰, 1.5 당량.) 및 L을 사용하여 건조 메탄올 194 μL를 추가그 외 RT에서 교반 하였다. </li><li> 별도로, 작은 유리 병에서 건조 THF 2 mL 중 디 이소 프로필 아조 디카 르 복실 레이트의 747 μL (DIAD, 3.8 밀리몰, 1.2 eq.)를 갖는 용액을 제조 하였다. 교반하면서, 주사기 (15 분)을 사용하여 N, N &#39;디-BOC-1 H 피라 졸 -1- 카 복스 아미 딘, PPH (3) 및 메탄올의 용액에 THF를 적가 DIAD의 용액을 추가한다. 실온에서 2 시간 동안 솔루션 저어 보자. </li><li> 회전식 증발기에서 감압하에 용매를 제거하고, 디클로로 메탄 중 1 ㎖ (DCM)의 조 생성물을 용해. 펜탄 용액 중 10 % 에틸 아세테이트, 실리카 100 g을 (EtOAc)에 함께 플래시 칼럼 (2.5 cm × 20 cm)을로드. 칼럼에 용해 된 조질 생성물을로드 압력 (1.5 바)하에 용매를 추가한다. </li><li> (용매 시스템 : 등용 매, 10 %의 펜탄 중 EtOAc)이 분획을 모아, 박층 크로마토 그래피 (TLC)에 의해 목적 화합물 스폿을 식별하고, (R의 F = 0.4을 EtOAc / 펜탄 1 : 9, 자외선)을 수집한다. 원하는 결합분획을 황색 점성 오일 (2.6 밀리몰, 81 % 수율)의 표제 화합물 0.85 g을 수득 회전식 증발기에서 감압하에 용매를 증발. 추가 사용에 대한 RT에서 수득 된 화합물을 저장합니다. </li></ol></li><li> 헥실 수정 종 <ol><li> N 1.0 g을 녹이고, N &#39;디-BOC-1 H 피라 졸 -1- 카르 복스 아미 딘 (3.2 밀리몰, 1.0 eq.)를, DDE -6- aminohexanol (3.8 밀리몰, 1.2 eq.)를 0.9 g, 1.0 g 불활성 분위기 하에서 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 건조 THF 10 mL 중 PPH 3 (3.8 밀리몰, 1.2 eq.)를 RT에서의 고무 격막을 사용. </li><li> 별도로, 작은 유리 병에서 747 μL의 DIAD (3.8 밀리몰, 1.2 eq.)를 무수 THF 2 ㎖로 갖는 용액을 제조 하였다. 교반하면서 N의 용액에 THF를 적가 DIAD의 용액을 첨가, 주사기를 이용하여 N &#39;디-BOC-1 H 피라 졸 -1- 카르 복스 아미 딘, PPH 3, DDE -6- aminohexanol (이상 15 분) . 실온에서 2 시간 동안 솔루션 저어 보자. </li><li>회전식 증발기에서 감압하에 용매를 제거하고 DCM 1 mL 중 조 생성물 감는. 펜탄 / EtOAc로의 용액에 실리카 100 g의 플래시 컬럼 (2.5 cm × 20 cm)을로드 (2 : 1). 칼럼에 용해 된 조질 생성물을 적용하고 압력 (1.5 바)하에 용매를 추가한다. </li><li> 분획을 수집 (용매 시스템 : 등용 매 2 : 1 펜탄 / EtOAc)에, TLC로 원하는 분획을 확인하고,이를 수집 (R의 F = 0.66, 2 : 1 펜탄 / EtOAc로, UV). 원하는 분획을 결합시켜 황색의 점성 오일 (2.8 밀리몰, 수율 88 %)의 표제 화합물 1.6 g을 수득 회전식 증발기에서 감압하에 용매를 증발시켰다. 추가 사용에 대한 RT에서 수득 된 화합물을 저장합니다. </li></ol></li></ol></li><li> 실화 된 종 (2 반응 단계) <ol><li> S의 -methylisothiuronium의 헤미 설페이트 1.4 g (10 밀리몰, 1.0 eq.)를 디 (제 3 부틸) 디 카보네이트 2.2 g 디졸브 (10 밀리몰, 1.0 당량.)를 격렬히 교반에DCM의 이상성 용액을 벨소리 / 앉았다. AQ. NaHCO3을하고 RT에서 24 시간 동안 저어 보자. </li><li> 분별 깔때기에 층을 분리하고, DCM으로 수 성상을 세 번 추출 하였다. 유기 상을 합하고, 나 2 SO 4로 건조하고, 회전 증발기를 사용하여 감압하에 용매를 제거 하였다. 헥산 1 mL 중 조 생성물 감는. </li><li> 1 헥산 / EtOAc로 4의 용액에 실리카 100 g의 플래시 컬럼 (2.5 cm × 20 cm)을로드. 컬럼에 용해 된 조질 생성물을로드. 압력 용매에 추가합니다. (R의 F = 0.30) 254 ㎚), 그 수집 : 4 : 1 등용 매 헥산 / EtOAc로 (UV 검출 TLC (용매 계를 사용하여 원하는 분획을 확인한다. </li><li> 원하는 분획을 결합시켜 황색의 점성 오일 (5.8 밀리몰, 58 % 수율)의 표제 화합물 1.1 g을 수득 회전식 증발기에서 감압하에 용매를 증발시켰다. (제 3 부 톡시 카르 보닐) - - 시약, N을 저장 S -Me상기 용도에서 RT thylisothiourea. </li><li> N 250 mg의 디졸브 - 불활성 분위기에서 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 S의 -methylisothiourea (1.3 밀리몰, 1.0 eq.)를 건조 N, N- 디메틸 포름 아미드 (DMF) 10 ㎖의시 - (제 3 부 톡시 카르 보닐) RT. 주사기를 사용하여 N, N- 디 이소 프로필 에틸 아민 (DIPEA) 440 μL (2.6 밀리몰, 2 당량). 추가. 교반하면서, 행 2 O (5.2 밀리몰, 4.0 eq.)를 245 μL를 추가 주사기를 사용하여 적가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하자. </li><li> 주사기를 사용하여 상기 혼합물에 과잉의 메탄올 (2 ㎖)를 첨가하고 RT에서 15 분 동안 교반하자. 회전식 증발기에서 감압하에 용매를 제거 하였다. DCM 1 mL 중 조 생성물을 위로 가져 가라. </li><li> 1 헥산 / EtOAc로 3 : 3의 용액에 실리카 60 g의 속성 컬럼 (2.5 cm × 20 cm)을로드 한. 칼럼에 용해 된 조질 생성물을 적용한다. 추가 용매 (3 : 1 헥산 / EtOAc)에 압력 (1.5 바). (1 헥산 / EtOAc로, UV : 220 내지 3), 및 COL TLC로 목적하는 분획물을 파악이들 (R의 F = 0.62) lect. </li><li> 원하는 분획을 결합하고 (0.9 밀리몰, 수율 70 %)을 백색 고체로서 표제 화합물 210 mg을 얻었다 회전식 증발기를 사용하여 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 추가 사용에 대한 RT의 화합물을 저장합니다. </li></ol></li></ol> 사이 클릭 펩티드 전구체의 합성 (2) <ol><li> 로드 및 TCP 수지 상한 <ol><li> 프릿 인 플라스틱 20 ml 주사기로 -2- chlortriyl 클로라이드 (CTC) 수지 (0.9 밀리몰 / g) 및 FMOC-의 Gly-OH (1.2 eq.)를 320 mg의 1.00 g을 추가한다. 건조 DCM 5ml에 313 μL DIPEA (2 당량.)의 용액을 제조하고, 주사기에 추가. 이 회전 장치를 사용하여 실온에서 1 시간 동안 회전하자. </li><li> (캡핑 용액 V / V) 1 메탄올 / DIPEA : 한편, (5)의 2 mL의 용액을 제조 하였다. 주사기에 캡핑 솔루션을 추가하고 또 다른 15 분 동안 회전 할 수 있습니다. DCM (5 배) 및 DMF (3x)로 수지를 세척 하였다. </li></ol></li><li> 및 Fmoc 탈 수지에<ol><li> 5 분 후, 10 분 동안 DMF 중 20 % 피 페리 딘으로 수지 - 결합 FMOC-의 Gly 처리하며. DMF (3x)로 수지를 세척 하였다. </li></ol></li><li> 온 수지 FMOC-Orn이며 (DDE)의 결합 -OH <ol><li> FMOC-L-Orn이며 (DDE) -OH의 934 mg을 추가 (2 eq.)를, 684 mg의 1- [비스 (디메틸 아미노) 메틸렌] -1 H -1,2,3- 트리아 졸로 [4,5-b] 피리 디늄 -3- OXID 헥사 플루오로 포스페이트 (HATU) (2 당량.), 1- 히드 록시 -7- azabenzotriazole (HOAT) 245 mg의 (2 eq.)를 작은 유리 바이알에 DMF 5 ㎖에 용해. DIPEA의 814 μL를 추가합니다. </li><li> 1, FMOC-탈 세정하고, 수지의 Gly 결합이 용액을 첨가하고 1 시간 동안 회전하자. DMF (3x)로 수지를 세척 하였다. </li></ol></li><li> 및 Fmoc 탈 수지에 <ol><li> 5 분 후, 10 분 동안 -Gly DMF 중 20 % 피 페리 딘과의 수지 - 결합 FMOC-Orn이며 (DDE)을 처리하고,. DMF (3x)로 수지를 세척 하였다. </li></ol></li><li> FMOC - 브로-OH의 커플 링에서 수지 <ol><li> (2 당량). FMOC-브로-OH 610 ㎎을 추가 6HATU 84 ㎎을 (2 eq.)를, (245) 작은 유리 병에 ㎎의 HOAT (2 eq.)를 DMF 및 5 ㎖에 용해. DIPEA의 814 μL를 추가합니다. </li><li> 이 용액을 추가, FMOC-탈 세척하고, 수지 - 결합 Orn이며 (DDE) -Gly하고 1 시간 동안 회전하자. </li></ol></li><li> 및 Fmoc 탈 수지에 <ol><li> 5 분 후, 10 분 동안 -Gly DMF 중 20 % 피 페리 딘과의 수지 - 결합 FMOC-브로-Orn이며 (DDE)을 처리하고,. DMF (3x)로 수지를 세척 하였다. </li></ol></li><li> 온 수지 N- 메틸화 <ol><li> DCM (3 배)와 수지 씻으십시오. DCM으로 2 니트 로벤 (O -NBS-CL, 4 당량.)의 887 mg을 용해시키고, 2,4,6- 콜리 딘 1.2 mL를 부가 (10 당량.). </li><li> 수지 - 결합 된 펩타이드의 용액을 첨가하고 실온에서 20 분 동안 배양하자. </li><li> 을 CH2Cl2 (3X)와 THF (5 배)로 수지를 세척 하였다. PPH (3) 1.18 g (5 eq.)를 THF 및 메탄올 365 μL와 용액을 준비한다. 받는이 솔루션을 추가주사기. </li><li> THF 2 ml에 DIAD 883 μL로 용액을 제조하고, 주사기에 추가. 이 15 분 동안 품어 보자. THF (5 배)와 DMF (5 배)로 수지를 세척 하였다. </li></ol></li><li> O -NS의 탈 <ol><li> 머 캅토 에탄올 570 μL (10.0 eq.)를 DMF 및 2 ㎖로 diazabicycloundecen 672 μL (DBU)와 용액을 준비한다. 주사기에이 솔루션을 추가하고 5 분 동안 품어 보자. </li><li> 탈 보호 단계를 반복하고 DMF (5 배)로 수지를 세척 하였다. </li></ol></li><li> - 프의 Fmoc- D-OH의 커플 링에서 수지 <ol><li> FMOC-D-Phe가-OH의 697 mg을 추가 (2 eq.)를, HATU 684 ㎎을 (2 eq.)를, 작은 유리 바이알에 HOAT (2 eq.)를 245 mg의 DMF 5 ㎖에 용해 . DIPEA의 814 μL를 추가합니다. </li><li> 1, FMOC-탈 세척하고, 수지 - 결합 펩티드 용액을 첨가하고이를 1 시간 동안 회전하자. </li></ol></li><li> 및 Fmoc 탈 수지에 <ol><li> 수지 (B)를 취급운드, DMF 중 20 % 피 페리 딘으로 10 분 후 5 분 동안 함께 펩티드. DMF (3x)로 수지를 세척 하였다. </li></ol></li><li> FMOC-의 Asp (m 니어) -OH 수지의 온 커플 <ol><li> 5 ㎖에서 그것을. (2 당량)의 Fmoc-의 Asp (m 니어) -OH의 741 mg을 추가 HATU 684 mg의 (2 eq.)를, 작은 유리 바이알에 HOAT 245 mg의 (2 eq.)를 용해 DMF 중. DIPEA의 814 μL를 추가합니다. </li><li> 1, FMOC-탈 세척하고, 수지 - 결합 펩티드 용액을 첨가하고이를 1 시간 동안 회전하자. </li></ol></li><li> 수지로부터 펩티드의 절단 선 <ol><li> DCM에서 헥사 플루오로 이소프로판올 (HFIP)의 용액 10 ㎖를 준비하여이어서 DCM (3X)를, 수지를 세척하고 (1 : 4, V / V). </li><li> 수지에 솔루션을 추가하고 15 분 동안 회전 할 수 있습니다. 둥근 바닥 플라스크 내의 용액을 수집한다. 분열을 반복하고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 증발시켰다. </li></ol></li><li> 선형 펩티드의 고리 화 <ol><li> 디된 NaHCO3 (5.0 eq.)를 DMF 및 50 ㎖의 다이 페닐 포스 포릴 아 지드 582 μL (DPPA) (3.0 eq.)를 384 mg의 ssolve 조 생성물에 추가. 이 밤새 교반하자이거나 선형 펩티드 ESI-MS (10 시간) 17이 관찰되지 않을 때까지. </li><li> 감압 로터리 증발기를 사용하여 작은 부피로 용매를 감소시킨다. 염화나트륨 (염수)의 포화 수용액을 준비한다. 파스퇴르 피펫을 사용하여 원심 분리 관에 염화나트륨의 포화 수용액 40 mL를 상기 환화 펩티드 적가. </li><li> 현탁액 (5000 XG, 5 분) 원심 분리기 및 HPLC 등급의 물 (2X)로 침전물을 세척 하였다. 제품을 동결 건조. </li></ol></li></ol> 솔루션 3. Guanidinylation 탈 보호 <ol><li> 재단사 만든 전구체와 Guanidinylation <ol><li> DMF의 작은 부피 (예를 들면, 25 mg)을 직교하게 탈 환상 펩티드 소량의 수용액 (예를 들면, 2m엘). 2 EQ를 추가합니다. guanidinylation 전구체 및 2 EQ의. 용액에 DIPEA으로는 RT에서 2 시간 동안 교반하자. </li><li> HPLC-MS와 반응의 진행을 모니터링합니다. 반응이 완료된 후, 아세토 니트릴 용매, 다시 녹이는 guanidinylated 환상 펩티드를 제거하고 반 - HPLC 정제 (16)를 수행한다. </li></ol></li><li> 산 불안정 측쇄 보호기를 제거하여 <ol><li> 트리 플루오로 아세트산 (TFA), 물, 및 트리 이소 프로필 실란 (TIPS)를 함유하는 용액 2 mL를 준비한다 (95 / 2.5 / 2.5, V / V / V). 작은 유리 병에 정제 된 생성물이 용액을 첨가하고, 적어도 1 시간 동안 RT에서 교반하자. ESI-MS (17)과의 완전한 탈 보호를 관찰한다. </li><li> 소량의 용매를 감압하에 증발시켰다. 빙냉 에테르를 준비하고, 50 mL의 원심 분리 튜브에 10 ㎖를 추가한다. 추가하여 파스퇴르 피펫을 사용하여 빙냉 에테르의 탈 펩티드를 침전적가. 펠렛을 얻기 위해 현탁액 (5000 XG, 5 분) 원심 분리기. </li><li> (5000 XG, 5 분, 2 배)를 빙냉 에테르로 침전물을 세척하고 원심 분리기. HPLC 등급 물 2 ㎖로 생성물을 용해시키고, 반 - 16 HPLC로 정제. </li></ol></li></ol> 4. 분석 데이터 및 정제를위한 매개 변수 <ol><li> 분석 HPLC-ESI-MS <ol><li> C18 컬럼 (12 나노 기공 크기, 3 ㎛의 입자 직경 125 mm mm 2.1 ×) 또는 C8 칼럼 (20 나노 미터의 공극 크기 5 ㎛의 입자를 사용 LCQ 질량 분광기 분석 HPLC-ESI-MS를 수행 크기, 용리액으로서 H 2 O (0.1 % V / V 포름산) / 아세토 니트릴 (0.1 % V / V 포름산) 250 mm × 2.1 mm). </li></ol></li><li> 세미 예비 HPLC <ol><li> ODS-A 칼럼 (20 × 250mm, 5 μm의) 8 ㎖ / 분의 유속, 및 선형 그라디언트 취용 HPLC 기기를 사용하여 반 - 예비 HPLC를 수행H 2 (TFA 0.1 % V V /) O (0.1 % TFA V V /) 및 아세토 니트릴. </li></ol></li></ol>

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<li>Hammerschmidt, F., Kvaternik, H., Schweifer, A., Mereiter, K., Aigner, R. M. <a target="_blank" href="https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/abstract/10.1055/s-0032-1316789">Improved Synthesis of No-Carrier-Added [*I]MIBG and Its Precursor.</a> Synthesis. 44 (21), 3387-3391 (2012).</li>
</ol>

저자가 공개하는 게 없다.

guanidinylation 용 전구체 ((N 나) V) C (OrnD (m 니어) Gf를), 고상 펩티드 합성 (SPPS) 표준 FMOC 프로토콜에 의해 합성되는 직교 탈 환상 펩티드 유도체이다. Ornithin 펩티드 골격의 고리 화 한 후 DMF 히드라진으로 탈 보호 될 수있는 직교 보호 된 유도체 (FMOC-Orn이며 (DDE) -OH)를 사용 하였다. 펩티드 전구체 화합물의 석출에 의해 그 이후의 동결 건조에 의해 정제한다. guanidinylation위한 알킬화 전구체, 미츠 노부 조건하에 알킬화 반응을 통해 N &#39;디-BOC-1 H 피라 졸 -1- 카르 복스 아미 딘 (PPH 3 시판 물질 N부터 한 단계 반응에서 좋은 수율로 얻을 수있다 , DIAD, THF) 19 <sup cla...

자연 리간드에서 가장 풍부한 pharmacophoric 그룹 중 여러 상호 작용 1, 2에 참여하고있다 구아니딘 그룹이다. 예를 들어, 수소 결합 상호 작용의 가능성이 4 배의 수소 공여체로서 작용하며 염다리 또는 양이온 - π 상호 작용과 같은 정전 상호 작용에 관여한다. 의약 화학에서, 이러한 그룹들은 구아니딘 모방 체 (5, 6)로 자주 있지만, 약물과 약물 후보 (4)에서 발견된다. 구아니딘 유사체의 개발을위한 이유는 유비쿼터스, 양전하 구아니딘 그룹의 제거뿐만 아니라 리간드의 친 유성의 조정이다. 펩티드 리간드에서 유일한 구아니딘 기 함유 아미노산 따라서 종종 펩티드 리간드의 생리 활성 영역에서 발견되는 아르기닌이다. 매우 홍보아르기닌 - 함유 리간드 패밀리 ominent 예는 RGD 결합 인테그린의 아과이다. 일반적으로, 인테그린은 모든 고등 생물에서 중요한 기능을 구비하고, 세포 부착 수용체의 클래스입니다. 이들 기능 중 일부는 세포 부착, 이동, 및 세포 생존을 포함한다. 따라서, 그들은 또한 암 및 섬유증 등의 병적 징후에 참여하고 있습니다. 인테그린은 24 개 현재 알려진 인테그린 아형 형성 α- 및 β 서브 유닛으로 구성된 이종이 량체 경막 단백질; 이들 8은 리간드 7의 트라이 펩타이드 서열의 Arg-의 Gly-의 Asp (RGD =)를 인식한다. 결합 영역은 세포 외 부분, 소위 인테그린 헤드 그룹 (8)이 두 아형 사이의 계면에 위치한다. RGD는 두 개의 일반적인 상호 작용에 의해 인식된다 : 베타 소단위에 있으며, 리간드에 카르 복실 산을 결합하는 금속 이온 의존성 접착 사이트 (MIDAS) 영역 (차 측을)의 ASP 단계; 및 알파 서브 유닛에있는 리간드의 구아니딘 기. 인테그린 하위 유형의 대부분은 난잡한하고 자연 세포 외 기질 (ECM) 9 리간드의 적어도 일부를 공유 할 수 있습니다. 따라서, 인공 인테그린 리간드의 개발에 주요 초점은 높은 결합 친 화성, 하위 유형의 선택 외에입니다. 구아니딘 그룹 : 최근에, 우리는 하위 유형 선택적 리간드의 생성을위한 핵심 요소를 공개 할 수 있었다. 별개의 변형을 통해, 그리고 αv- biselective 대한 리간드가 α5 아형을 함유하는 인테그린 후 다른-α 서브 유닛 (10)을 구별 할 수있는 구아니딘 기, 간단한 수정에 의해 선택적 화합물로 전환 될 수있다. αv의 주머니, 구아니딘 기는 Asp218 11, 12 두자리 염다리를 통해 측면에서 상호 작용한다. 이 상호 작용 C도 (α5에서 Asp227로 여기) α5β1에서 관찰 될 수 있지만, 또한 끝에서 Gln의 잔기 (Gln221)와 구아니딘 기의 상호 작용이 관찰되었다 (13). 상기 구아니딘 N의 ω의 메틸화와 구아니딘 기의 N의 δ의 메틸화로 측에 상호 작용을 차단 한 경우에, 다른 경우 : 따라서, 우리는 두 개의 대향 방법 구아니딘기를 변형 최종에 상호 작용을 차단. 놀랍게도,이 작은 수정은 리간드의 완벽한 선택 이동되었다. 알킬화뿐만 아니라, 새로운 기능화 방법은이 책에서 소개되었다. pentapeptidic 리간드의 유형에 대한 고전적인 작용 방법은, 결합에 관여하지 않는 아미노산의 측쇄 결합을 통해 (예, (C)의 K (RGDfK)) 14, 15. 이리,바인딩 중요 - - 아실 또는 알킬 링커 우리 관능 구아니딘을 수정하여도 좋다 보여준다. 결합을 위해 필수적인 양의 전하가 유지되며, 모델은 결합 주머니 장쇄 포인트, 따라서 상기 링커의 부착을위한 이상적 가능성을 제공하고 (단위 라벨링 제안 예를 들면, 형광 표지 또는 분자에 대한 킬레이트 영상). 이 작품에서 우리는 아르기닌 함유 리간드의 구아니딘 그룹의 수정을위한 예비 단계에 집중한다. 이것은 더 이상 링커 단위로 N ω -methylated 종의 합성뿐만 아니라, 구아니딘을 포함한다. 다른 변형 아실 및 알킬 그룹을 포함한다.

<table><tbody><tr><td>N,N&prime; -Di-Boc-1H-pyrazole-1-carboxamidine, 98%&nbsp;</td><td>시그마 알드리치</td><td>434167&nbsp; ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>Triphenylphosphine, 99%</td><td>Sigma Aldrich</td><td>T84409&nbsp; SIGMA-ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>테트라하이드로푸란, >99.5%</td><td>Carl Roth</td><td>4745</td><td></td></tr><tr><td>테트라하이드로푸란 무수, 99.8%</td><td>Carl Roth</td><td>5182</td><td></td></tr><tr><td>메탄올 무수, 99.8%</td><td>Sigma Aldrich</td><td>322415&nbsp; SIGMA-ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>디이소프로필 아조디카르복실레이트, 98%</td><td>Sigma Aldrich</td><td>225541&nbsp; ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>Dichlormethan, 합성용, 99.5%</td><td>Carl Roth</td><td>8424</td><td></td></tr><tr><td>플래시 크로마토그래피용 실리카 겔</td><td>Sigma Aldrich</td><td>60738&nbsp; SIGMA-ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>n-Pentane, 99%</td><td>Carl Roth</td><td>8720</td><td></td></tr><tr><td>n-Hexane, 99%</td><td>Carl Roth</td><td>CP47</td><td></td></tr><tr><td>에칠아세테이트, 99.5%</td><td>Carl Roth</td><td>7338</td><td></td></tr><tr><td>아미노헥산올, 95%</td><td>Sigma Aldrich</td><td>A56353&nbsp; ALDRICH</td><td></td></tr><<tr><td>em>S-Methylisothiourea 헤미설페이트, 98%</td><td>Sigma Aldrich</td><td>M84445 ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>Di-tert-butyl dicarbonate, 99%</td><td>Sigma Aldrich</td><td>205249&nbsp; ALDRICH</td><td></td></tr><<tr><td>em>N,N-Dimethylformamid, 99.8%</td><td>Carl Roth</td><td>A529</td><td></td></tr><tr><td>N,N-Diisopropylethylamin, 99.5%</td><td>Carl Roth</td><td>2474</td><td></td></tr><tr><td>아세트산 무수물, 99%</td><td>Carl Roth</td><td>4483</td><td></td></tr><tr><td>Chlortrityl 수지</td><td>Carbolution</td><td>CC11006</td><td></td></tr><tr><td>Fmoc-Gly-OH, 98%</td><td>Carbolution</td><td></td><td></td>CC05014</tr><tr><td>피페리딘, 99%</td> <td>시그마 알드리치</td><td>104094&nbsp; SIGMA-ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>Fmoc-Orn(Dde)-OH</td><td>Iris-Biotech</td><td>FAA1502</td><td></td></tr><tr><td>HATU, 99%</td><td>Carbolution</td><td>CC01011</td><td></td></tr><tr><td>HOAt, 99%</td><td>Carbolution</td><td>CC01004</td><td></td></tr><tr><td>Fmoc-Val-OH</td><td>Carbolution</td><td>CC05028</td><td></td></tr><tr><td>2-Nitrobenzenesulfonyl chloride, 97%</td><td>Sigma Aldrich</td><td>N11507&nbsp; ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>2,4,6-Collidine, 99%</td><td>Sigma Aldrich</td><td>27690&nbsp; SIGMA-ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>메르캅토에탄올, 99%&nbsp;</td><td>시그마 알드리치</td><td>M6250&nbsp; ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>Diazabicycloundecen, 98%</td><td>Sigma Aldrich</td><td>139009&nbsp; ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>Fmoc-D-Phe-OH, 98%</td><td>시그마 Aldrich</td><td>47378&nbsp; ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>Fmoc-Asp(OtBu)-OH, 98%</td><td>Carbolution</td><td>CC05008</td><td></td></tr><tr><td>Hexafluoroisopropanol</td><td>Carbolution</td><td>CC03056</td><td></td></tr><tr><td>Diphenylphosphoryl azide, 97%</td><td>Sigma Aldrich</td><td>178756&nbsp; ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>TFA, 99.9%</td><td>Carl Roth</td><td>P088</td><td></td></tr><tr><td>트리이소프로필실란, 98%</td><td>Sigma Aldrich</td><td>233781&nbsp; ALDRICH</td><td></td></tr><tr><td>아세토니트릴, HPLC 등급</td><td>Carl Roth</td><td>HN44</td><td></td></tr></tbody></table>

맞춤형 선구자로 수정하고, 구아니딘 그룹의 기능화

Modification and Functionalization of the Guanidine Group by Tailor-made Precursors

구아니딘 그룹은 의약 화학에서 가장 중요한 pharmacophoric 그룹 중 하나입니다. 구아니딘기를 운반 유일한 아미노산은 아르기닌이다. 이 문서에서, 펩티드 리간드의 구아니딘 기의 개질을위한 쉬운 방법은 RGD 인테그린 - 결합 리간드의 예와 함께 제공된다. 또한, 최근 이러한 리간드의 구아니딘 기의 고유 변경합니다 (αv 및 α5 아형 사이 예) 서브 타입의 선택적인 조절을 가능하게하는 것이 입증되었다. 또한, 구아니딘기를 통해 작용하는 이전의 미지의 전략 증명하고, 합성 방법은 본 문서에 검토된다. 여기에 기술 된 변형 (N의 ω) 및 알킬화 아세틸 구아니딘기를 말단에 포함한다. 합성, 맞춤형 전구체 분자는 다음 미리 전송하는 직교 탈 아민과의 반응을 실시하는, 합성개질 구아니딘 그룹. 알킬화 구아니딘의 합성에 대해, 전구체는 N에 기초하여, N &#39;- 디 - BOC-1 H 피라 졸 -1- 카르 복스 아미 딘은 실화 화합물, 선택 N -Boc- S의 대응 실화 유도체되는 전구체를 합성하기 위해 사용된다 - 단일 및 두 단계 반응에서 얻을 수 methylisothiourea.

사이 클릭 펩티드 전구체의 선형 펩티드 합성 환화 및 직교 DDE 탈 보호 하였다. 침전 후, 화합물의 순도는 HPLC-MS (도 1)로 분석 하였다. 반응의 진행을 모니터하기 위해, HPLC 분석은 2 시간의 반응 시간 (도 2) 한 후에 수행되었다. 구아니딘 그룹에 큰 잔류를 들어, 2 시간의 반응 시간은 종종 충분하지 않습니다. 이 경우, 반응을 계속하고, LC-MS로 모니터. 반응 최종 탈 보호 한 후, 화합물 (저 mg의 범위에서 통상적 수율) 반 - HPLC 기기를 사용하여 정제 하였다. 최종 화합물은 순도 (도 3 참조)를 평가하기 위해 HPLC-MS로 분석 하였다. <p class="jove_content" fo:keep-together.within...

대응하는 전구체의 사용에 기초하여 알킬화 구아니딘의 합성을위한 프로토콜이 제시된다.

The guanidine group is one of the most important pharmacophoric groups in medicinal chemistry. The only amino acid carrying a guanidine group is arginine. ...

이 절차의 전반적인 목표는 구아니딘 기능성 펩타이드에 대한 편리한 합성 접근을 제공하는 것입니다. 이 방법은 인테그린 리간드 또는 GPCR 리간드의 개발과 같은 근육 펩타이드 화학 분야의 주요 질문에 답하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이 기술의 주요 장점은 SPPS와 완벽하게 호환되는 기능화된 구아니딘에 대한 쉬운 합성 접근을 허용한다는 것입니다.이 기술은 촉각 분자에 특히 유용한데, 변형된 작용기는 일반적으로 생체 분자를 악화시키기 때문입니다. 우리의 경우, 우리는 개별 암의 뚜렷한 특성과 특정 치료에 대한 분자 이미징을 사용할 수 있는 분자를 목표로 합니다. 개인 맞춤형 의료를 위한 중요한 문제입니다. 이 특정 절차를 시작하려면 boc-pyrazol carboxamaidine 1g과 PPh3 1g을 50ml 둥근 바닥 플라스크에 추가합니다.그런 다음 고무 격막을 통해 불활성 분위기에서 50ml의 둥근 바닥 플라스크에 건조된 THF 10ml를 추가합니다. 주사기를 사용하여 194마이크로리터의 건조 메탄올을 추가합니다. 실온에서 용액을 저어줍니다.주사기를 사용하여 준비된 디이소프로필 아조디카르복실레이트 용액을 THF에 15분에 걸쳐 적가합니다. 그런 다음 용액을 실온에서 2시간 동안 저어줍니다. 회전 증발기를 사용하여 감압 하에서 용매를 제거합니다.그 후, 조잡한 생성물을 1 밀리리터의 DCM에 용해시킨다. 다음으로, 펜탄 용액에 10 % 에틸 아세테이트에 실리카 100g이 함유 된 플래시 컬럼을 사용하게하십시오. 용해된 조생성물을 컬럼에 로드하고 압력 하에서 용매를 추가합니다.텍스트 프로토콜에 설명된 대로 분수를 수집, 식별 및 결합합니다. 그런 다음 회전 증발기를 사용하여 감압 하에서 용매를 증발시켜 원하는 화합물을 노란색의 점성 오일로 얻습니다. 먼저 boc-pyrazole carboxamidine 1g, PPH3 1g, Dde-6-Aminohexanol 0.9g을 50ml 둥근 바닥 플라스크에 추가합니다.그런 다음 고무 격막을 사용하여 불활성 분위기에서 10ml의 건조 THF를 추가합니다. 그 후, 출발 물질을 실온에서 용해시킵니다. 주사기를 사용하여 준비된 디이소프로필 아조디카르복실레이트 용액을 THF에 15분에 걸쳐 적가합니다.용액을 실온에서 2시간 동안 저어줍니다. 그런 다음 회전 증발기를 사용하여 감압 하에서 용매를 제거하십시오. 조잡한 생성물을 1ml의 DCM에 용해시킵니다.다음으로, 100g

modification-functionalization-guanidine-group-tailor-made

Research

연구

JoVE Journal

Biochemistry

생화학

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여기에 설명 된 프로토콜은 수정 된 뉴 클레오 사이드 트리 포스페이트로 이어지는 복잡한 경로의 방법으로 다양한 장애물을 설명하고 요약하다하는 것을 목표로하고있다. 따라서,이 프로토콜은 이러한 활성화 된 빌딩 블록의 합성과 실제 응용 프로그램의 가용성 모두를 용이하게합니다.

뉴 클레오 사이드 트리 포스페이트 - 합성에서 생화학 적 특성에

여기에서는 아미노구아니딘을 함유한 작은 유기 분자의 신속한 전체 합성을 가능하게 하는 직접적인 초기 단계의 구아니디닐화를 위한 프로토콜을 제시합니다. 혈액 응고 인자 XIa 억제제의 합성에 사용되는 고급 합성 중간체가 이 프로토콜을 사용하여 제조되었습니다.

복잡한 아미노 구아니딘 함유 천연 제품의 합성에 대한 직접, 초기 단계 Guanidinylation 프로토콜

2-aminobenzophenones, thiourea 및 dimethyl sulfoxide로부터 4-치환된 퀴나졸린 유도체를 용이하게 제조하기 위한 프로토콜이 제시됩니다.

4 치환 된 퀴나 졸린 파생 상품의 손쉬운 준비

세포 및 약물 전달을 위한 장치로서 RGD 기능성 하이드로겔을 합성하기 위한 프로토콜을 제시합니다. 이 절차에는 알킨 변성 폴리아크릴산(PAA)과 RGD-아지드 유도체 사이의 구리 촉매 알카인-아지드 고리첨가(CuAAC)가 포함됩니다. 하이드로겔은 마이크로파 보조 중축합을 사용하여 형성되며 물리화학적 특성이 조사됩니다.

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여기, 우리 제시이 당 nucleosides의 합성에 대 한 프로토콜을 통해 ribonucleosides의 regioselective Oglycosylation에 의해의 임시 보호 그들의 2', 3'-diol moieties 주기적 boronic 에스테 르를 이용 하 여. 이 메서드는 아데노신, guanosine, cytidine, uridine, 5-methyluridine, 5-fluorouridine을 주고 해당이 당 nucleosides 등 여러 보호 nucleosides에 적용 됩니다.

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학습하세요 알킬 변형 과아니딘 합성 방법으로 근육 펩타이드 화학 및 개인 맞춤형 의학 연구를 진행하세요. 이 기술은 고형상 펩타이드 합성과 완벽하게 호환되어 암 분자 영상 및 표적 치료제 개발에 활용됩니다.

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