Een overzicht van genetica en ziekte

Veel menselijke ziekten hebben een genetische component, wat betekent dat ze worden veroorzaakt door variaties of mutaties in het DNA van een individu. Erfelijke genetische ziekten zijn die welke van generatie op generatie kunnen worden doorgegeven, maar niet alle genetische ziekten zijn erfelijk, inclusief veel soorten kanker. Door het ontdekken en karakteriseren van ziekte-geassocieerde genen, hopen wetenschappers en clinici de diagnostiek en behandelingen voor patiënten te verbeteren.

Deze video zal een korte geschiedenis van genetische ziekten presenteren, belangrijke vragen van genetici introduceren, enkele hulpmiddelen beschrijven om deze vragen te beantwoorden, en een paar huidige toepassingen bespreken.

Laten we beginnen met een aantal mijlpaalstudies in de geschiedenis van genetisch ziekteonderzoek te bekijken.

In 1803 publiceerde John Conrad Otto een artikel over een bloedstollingsstoornis die voornamelijk mannen trof. Hoewel Otto erkende dat deze ziekte in bepaalde families voorkwam, was het John Hay die in 1813 het overervingspatroon definieerde en aantoonde dat aangetaste mannen de ziekte konden doorgeven aan hun kleinkinderen via niet-aangetaste dochters. Tegenwoordig is deze ziekte bekend als hemofilie, en we weten nu dat het wordt veroorzaakt door recessieve mutaties in een gen voor specifieke bloedstollingsfactoren die op het X-chromosoom liggen. Omdat vrouwtjes normaal gesproken twee X-chromosomen hebben, maar mannetjes er maar één hebben, zijn vrouwtjes die een gemuteerde kopie van het gen erven gezond, maar mannetjes met de mutatie zullen de ziekte vertonen.

In 1896 ontdekte Archibald Garrod een zeldzame erfelijke ziekte genaamd alkaptonurie, waarbij de urine van patiënten zwart werd bij blootstelling aan lucht. Hij veronderstelde dat deze individuen een enzym misten dat betrokken was bij de chemische afbraak van eiwitten, en suggereerde dat soortgelijke 'aangeboren stofwisselingsfouten' de oorzaak zouden kunnen zijn van veel erfelijke ziekten.

Bouwend op het werk van Garrod, voerden George Beadle en Edward Tatum in 1941 experimenten uit met schimmel om te onderzoeken hoe enzymen werken in metabole paden. Hun voorstel dat één gen de productie van één enzym specificeert, om één stap van een metabool pad te controleren, werd bekend als de 'één gen, één enzym hypothese'.

In 1966 compileerde en publiceerde Victor McKusick, de 'vader van medische genetica' die pionierde in het onderzoek naar zeldzame genetische ziekten in geïsoleerde populaties, Mendelian Inheritance in Man, de definitieve catalogus van erfelijke ziekten die tot op de dag van vandaag wordt bijgewerkt.

Terwijl veel wetenschappers erfelijke ziekten onderzochten, zochten anderen naar de genetische basis van ziekten die sporadisch voorkwamen, zoals kanker. In 1976 toonden John Michael Bishop en Harold Varmus aan dat 'oncogenen' genen zijn die op een zodanige manier zijn gemutateerd dat hun gecodeerde eiwitten nieuwe of verbeterde functionaliteiten verwerven. Deze 'gain-of-function' mutaties resulteren vaak in ongecontroleerde celproliferatie, een kritische kenmerkende factor van kanker.

Binnen hetzelfde decennium ontdekte Alfred Knudson dat andere genen, genaamd tumorsuppressorgenen, alleen bijdragen aan kanker wanneer mutaties in beide kopieën van het gen tot 'loss-of-function' van het gecodeerde eiwit leiden. Knudson's idee werd bekend als de 'two-hit hypothese'.

In 1983 werden belangrijke stappen gezet om ziekteverwekkende genen te lokaliseren toen James Gusella regelmatig gespreide, zeer variabele DNA-segmenten gebruikte, bekend als restrictiefragmentlengtepolymorfismen, om het Huntington's ziektegen op chromosoom vier in kaart te brengen.

Om dit proces van genkartering verder te vergemakkelijken, lanceerde in 1990 een internationaal consortium van wetenschappers het Human Genome Project om de volledige set van DNA bij mensen te sequencen. Dit project werd in 2004 substantieel voltooid.

Een jaar later begon de datarelease van het International HapMap Project, dat tot doel heeft om een genoom-breed kaart van sequentievarianten tussen verschillende menselijke populaties te creëren. Deze gegevens stellen onderzoekers nu in staat om associaties te testen tussen genetische varianten en veelvoorkomende ziekten. Met de ontwikkeling van high-throughput sequencing technologieën, vergezeld van steeds lagere kosten, wordt het gebruik van sequencing om ziekteverwekkende mutaties bij patiënten te identificeren steeds meer een realiteit.

Na enkele historische hoogtepunten te hebben bekeken, laten we een paar fundamentele vragen in medische genetica onderzoeken.

Ten eerste willen veel genetici weten of bepaalde ziekten worden beïnvloed door genetische factoren. Om te beginnen, kunnen ze bewijs zoeken dat de ziekte kan worden overgeërfd door middel van klassieke benaderingen, zoals het bestuderen van families of broers en zussen. Deze studies zijn ook krachtig voor het bepalen of de ziekte monogenisch of Mendeliaans is, wat betekent dat het wordt veroorzaakt door mutaties in een enkel gen; of multifactorieel of complex, wat betekent dat het wordt veroorzaakt door meerdere genetische en omgevingsfactoren.

De genetica van complexe ziekten, zoals Parkinson of hartziekten, is bijzonder moeilijk te ontwarren, en veel onderzoekers proberen grootschalige studies over populaties te gebruiken om genetische varianten geassocieerd met deze ziekten te identificeren. Twee concurrerende modellen bepalen hoe wetenschappers de vraag aanpakken. De 'gemeenschappelijke ziekte/gemeenschappelijke variant' hypothese suggereert de betrokkenheid van veel genetische varianten die in de populatie gebruikelijk zijn, elk met slechts een bescheiden impact, terwijl de'meerdere zeldzame variant' hypothese pleit voor het belang van relatief zeldzame varianten met grote effecten.

Ten slotte onderzoeken genetici ook hoe verschillende genetische technieken kunnen worden gebruikt in klinische diagnose. Ze kunnen manieren onderzoeken om de hoeveelheid patiënten-DNA die nodig is voor