Reakcja Grignarda

Reakcja Grignarda jest użytecznym narzędziem do tworzenia wiązań węgiel-węgiel w syntezie organicznej.

Ta reakcja została odkryta ponad sto lat temu przez francuskiego chemika Victora Grignarda, za co otrzymał Nagrodę Nobla w 1912 roku.

Reakcja Grignarda składa się z dwóch etapów. Pierwszym krokiem jest reakcja organohalogenku z metalicznym magnezem, zwykle występującym w postaci zwojów. Prowadzi to do powstania in situ halogenku magnezu, czyli odczynnika Grignarda.

Drugim krokiem jest reakcja między tym odczynnikiem a związkiem zawierającym karbonyl, takim jak aldehyd, keton lub ester, a w zależności od użytego związku wytwarzany jest alkohol drugorzędowy lub trzeciorzędowy, złożony z organicznych części zarówno odczynnika, jak i związku zawierającego karbonyl.

W tym filmie pokażemy krok po kroku protokół przygotowania bromku allilomagnezu, często używanego odczynnika Grignarda w laboratoriach chemicznych. Następnie nastąpi procedura reakcji tego odczynnika z aldehydem trans-cynamonowym w celu otrzymania alkoholu wtórnego. Na koniec przyjrzymy się kilku zastosowaniom tej reakcji.

Przed dodaniem odczynników wysuszyć ogniowo kolbę o pojemności 50 ml i mieszadło, aby usunąć wszelkie ślady wody, a następnie schłodzić do temperatury pokojowej w atmosferze azotu. Ma to kluczowe znaczenie, ponieważ odczynniki Grignard są bardzo wrażliwe na wilgoć.

Następnie dodaj suszone w piecu wióry magnezu i kilka kryształków jodu, które ułatwią zainicjowanie reakcji poprzez usunięcie z metalu powłoki tlenku magnezu. Następnie dodaj 24 ml bezwodnego THF.

Umieścić kolbę w łaźni lodowatej w celu złagodzenia wytwarzanego ciepła i mieszając, powoli dodawać bromek allilu za pomocą strzykawki. Następnie wyjąć kolbę z łaźni lodowatej i pozostawić mieszaninę reakcyjną do osiągnięcia temperatury pokojowej. Aby zapewnić zakończenie reakcji, należy użyć chromatografii gazowej do monitorowania zużycia bromku allilu.

Gdy reakcja Grignarda jest gotowa do użycia, przygotuj się do następnego kroku w reakcji. Dodać do wysuszonej na płomieniowo kolby o pojemności 200 ml i wymieszać w kostce aldehydu transcynamonowego oraz 30 ml bezwodnego THF i wymieszać w atmosferze azotu. Jest to ważne, ponieważ w obecności wilgoci odczynnik Grignarda zostanie zniszczony i nie będzie reagował ze związkiem zawierającym karbonyl.

Wymieszać roztwór aldehydu trans-cynamonowego w temperaturze 0 stopni i wprowadzić igłę z podwójną końcówką do przestrzeni nad głową, z drugim końcem włożonym do przestrzeni nad głową kolby zawierającej odczynnik Grignarda. Wyjąć balon wypełniony azotem z aldehydu cynamonowego i dodać przewód azotowy do kolby Grignarda.

Zastosuj nadciśnienie za pomocą linii azotu, aby przenieść odczynnik Grignarda do aldehydu cynamonowego. Po zakończeniu dodawania zastąp igłę z podwójną końcówką nasadką do balonu, wyjmij zimną kąpiel i wymieszaj w temperaturze pokojowej. Aby określić, czy reakcja jest zakończona, należy użyć chromatografii cienkowarstwowej do monitorowania zużycia aldehydu trans-cynamonowego.

Po ustaleniu, że reakcja została zakończona, schłodzić mieszaninę do 0 stopni i mieszając ostrożnie dodać 30 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i 50 ml octanu etylu. Oddzielić warstwy za pomocą lejka separacyjnego i ekstrahować warstwę wodną trzema porcjami octanu etylu o pojemności 50 ml. Połączyć ekstrakty organiczne w rozdzielaczu separatora i przemyć 50 ml nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu.

Usunąć ślady wody z połączonych warstw organicznych, dodając około 500 mg siarczanu magnezu, a następnie odfiltrować ciało stałe i spłukać dodatkowym octanem etylu. Zagęścić mieszaninę pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyścić surowy materiał za pomocą chromatografii kolumnowej z błyskiem.

W celu sprawdzenia struktury produktu należy rozpuścić 2 mg wysuszonego materiału w 0,5 ml deuterowanego rozpuszczalnika i przeanalizować za pomocą protonowego NMR.

Teraz, gdy widzieliśmy już przykładową procedurę laboratoryjną, zobaczmy kilka użytecznych zastosowań reakcji Grignarda.

Forboksazol A jest produktem naturalnym, który wykazuje silne właściwości przeciwbakteryjne, przeciwgrzybicze i antyproliferacyjne, co skłania do wysiłków na rzecz opracowania syntetycznych procedur jego wytwarzania. Reakcja Grignarda jest stosowana w kluczowym etapie tej syntezy, w którym bromek oksazolylo-metylomagnezowy atakuje karbonylek laktonu, tworząc półprodukt półmiketalny. Chociaż reakcja Grignarda jest szeroko stosowana, reakcje uboczne mogą wystąpić w zależności od charakteru substratu i powinny być brane pod uwagę przy projektowaniu nowej syntezy.

Na przykład, jeśli substratem jest karbonyl z utrudnioną stymulacją, odczynnik Grignarda może reagować jako zasada, deprotonując substrat i dając enolan. Po przerobieniu materiał wyjściowy jest odzyskiwany. Alternatywnie może zachodzić reakcja eliminacji beta-wodorków, prowadząca do redukcji karbonylu do alkoholu.

Aby stłumić te reakcje uboczne, do reakcji dodaje się sole lantanowców, takie jak chlorek ceru(III), w której sole koordynują się z tlenem karbonylowym, zwiększając elektrofilowość karbonylu. To z kolei umożliwia dodanie odczynnika Grignarda do karbonylu w celu uzyskania pożądanego produktu i zmniejszenia częstości występowania niepożądanych produktów.

Na przykład w reakcji między chlorkiem cyklopentylomagnezu a cykloheksenonem dominuje produkt eliminacji wodorków beta, jeśli nie dodaje się chlorku ceru trzy. Jednakże, gdy ta sama reakcja jest przeprowadzana w obecności soli ceru, pożądany produkt dodawania uzyskuje się z wysoką wydajnością.

Właśnie obejrzeliście wprowadzenie JoVE'a do reakcji Grignarda. Powinieneś teraz zrozumieć zasady reakcji Grignarda, sposób przeprowadzenia eksperymentu i niektóre z jego zastosowań. Dzięki za oglądanie!