Przewidywanie skuteczności strategii zastępowania populacji za pomocą modelowania matematycznego

Nie można przeprowadzać eksperymentów na skalę ekologiczną, ponieważ to nie jest eksperyment. To jest właściwe wydanie. Co zrobić, jeśli coś pójdzie nie tak?

Pamiętaj, że te komary przenoszą wiele bardzo poważnych chorób. A co, jeśli staną się super robakami i zaczną przekazywać jeszcze skuteczniej? Być może zaczną przenosić inne choroby, których nie byli w stanie przenieść w przeszłości.

Naprawdę musimy formułować naszą politykę w oparciu o modele komputerowe, tak jak mamy modele komputerowe na wszystkie ewentualności związane z lądowaniem na Księżycu. Tak samo musimy mieć symulacje wszystkich ewentualności tego, co dzieje się po wypuszczeniu komarów zmodyfikowanych genowo. Nazywam się Charles Taylor.

Jestem na uniwersytecie kalifornijskim w Los Angeles na Wydziale Ekologii i Biologii Ewolucyjnej z moimi studentami i doktorantami. Pracowałem nad matematycznymi aspektami próby wykorzystania genetycznie zmodyfikowanych komarów do zwalczania malarii. Przyjęliśmy kilka różnych podejść, aby to zrobić dla różnych części problemu.

Dzisiaj pokażę wam trochę naszej pracy, którą wykonaliśmy w ciągu ostatnich kilku lat i przedstawię wam jednego z moich studentów, Johna Marshalla. Modelowanie, które robimy, to kilka różnych rodzajów. Po pierwsze, istnieją tylko podstawowe cechy biologii, które należy zrozumieć, a które wymagają modelowania.

Na przykład, jaka jest wielkość populacji, przeżywalność i ruch, a zobaczysz kilka ich przykładów. Następną rzeczą jest zrozumienie, czy zamierzamy wypuścić element transpozycyjny, wiemy, że istnieje co najmniej 2050 zmiennych, które mogą być ważne. Znaczenie jest czasami trudne do oceny tylko na podstawie werbalnych argumentów, a my chcielibyśmy mieć dobre modele matematyczne, aby być naprawdę precyzyjnym i formułować stwierdzenia w stylu: jeśli to ma zadziałać, to dopasowanie trans trans trans komara musi być takie a takie, albo ruch komara musi być taki.

A więc zobaczysz, że przeprowadziliśmy pewną pracę analityczną w tym zakresie. Kolejnym problemem jest nie tylko określenie oczekiwań, ale raczej ocena tego, co stanie się po pierwszym wydaniu. Jeśli wtedy zrobimy test i otrzymamy jakieś wyniki, to co to oznacza?

Czy to oznacza, że odnieśliśmy sukces, czy ponieśliśmy porażkę? A więc do tego potrzebne są bardziej skomplikowane symulacje. Nawiasem mówiąc, to jest to, co po raz pierwszy zostało wprowadzone do modelu, do tej grupy czwartej.

A potem mamy poważniejsze problemy, zwłaszcza poważne problemy związane z względami etycznymi. Co może pójść nie tak? Jak poważne są rzeczy, które mogą pójść nie tak?

Jeśli mamy dobrą regułę zatrzymania, to musimy mieć co do niej jasność i wiedzieć, co zamierzamy zrobić, aby posprzątać bałagan, jeśli coś pójdzie nie tak. Powiedzmy, że robimy super komara. Pierwszym rodzajem badań, które przeprowadziliśmy, było po prostu zidentyfikowanie podstawowych parametrów i ich wartości dla populacji.

Jakie są wielkości populacji? Jak duży jest przepływ genów? Jakie jest codzienne przetrwanie komarów w tym rejonie?

Użyliśmy bardzo dobrze znanej tradycyjnej metody zwanej Mark Release recapture. Aby to zrobić, sposób, w jaki działa ponowne schwytanie znacznika, polega na tym, że najpierw chwytamy dużą liczbę komarów, powiedzmy tysiąc. Wychodzimy do wiosek, odsysamy je ze ścian, wkładamy do fiolki, a następnie nakładamy na nie trochę kurzu, który fluoryzuje pod wpływem promieniowania UV, podobnie jak używa się go do produkcji farb w sklepach lub akcesoriów psychodelicznych.

A potem, po ich oznaczeniu, wypuszczamy je ponownie, a następnie chwytamy z murów w kolejne noce i na podstawie tego, ile z nich zostało ponownie schwytanych i gdzie możemy wyciągnąć wnioski za pomocą modeli matematycznych na temat tego, jak duża jest populacja, jak daleko się przemieszczają i jak dobrze przeżywają. W tym pierwszym filmie zobaczycie podsumowanie głównych wyników naszych pierwszych eksperymentów. Cóż, istnieje kilka sposobów, w jakie modelowanie może pomóc programowi dla genetycznie modyfikowanych komarów.

Jednym z nich jest po prostu pomoc w zrozumieniu podstawowej biologii komarów. To jest jedna z naszych pierwszych prac w tym rejonie, próba oszacowania, jak duże jest rozproszenie, jaka jest wielkość populacji, jaka jest przeżywalność komarów. Patrząc na to, co jest podsumowaniem wyników naszych badań, istnieje kilka podstawowych elementów biologii, które mogą być interesujące dla widzów.

Przede wszystkim widzimy wioskę, wioskę na dole, w której wykonaliśmy tak wiele naszej pracy w Mali. Składa się z około 70 różnych związków, w których może znajdować się kilka domów do spania, a te są pokazane tutaj. Są w zasadzie zrobione z błota, a komary mogą wchodzić i wychodzić do woli.

Codzienna biologia jest odzwierciedlona w kolorach tutaj. To jest noc. Załóżmy, że jest zmierzch, żółty to dzień, a wzór komarów jest inny dla każdego z nich.

Na przykład w ciągu dnia pozostaną tam, gdzie są, gdy zapadnie zmierzch, a następnie zaczną się poruszać i wyjdą i będą szukać miejsc do żerowania lub składania jaj. A potem, gdy zapada wieczór, wchodzą do środka, w środku nocy, wracają i widzisz, że obszary wokół każdego domu są pokazane w innym kolorze, który pokazuje gradient CO2 i zapach ciała, którego komary używają, aby się na nim skupić. Jednym z najważniejszych wyników, które uzyskaliśmy w ciągu pierwszego roku i do którego to wykorzystaliśmy, było zrozumienie, że w obrębie popu w wiosce, bez względu na to, gdzie go wypuścimy na dzień, dwa lub trzy, komary są rozmieszczone jednorodnie na przestrzeni kilku kilometrów.

Tak więc z punktu widzenia późniejszego modelowania możemy powiedzieć, że a a wieś to, wieś jest wsią. W wiosce nie ma żadnych różnic. Pojawia się więc pytanie, jak duży ruch zachodzi między wioskami i między różnymi podgatunkami komara.

Następna ilustracja pokaże wam nasze obecne rozumienie różnych form chromosomów i przemieszczania się między wioskami. Okej, na filmie, który właśnie widzieliśmy, widzimy, że w ciągu jednego lub dwóch dni w wiosce jest dużo ruchu. Jest w zasadzie jednorodny, ale w prawdziwym życiu jest o wiele więcej komplikacji, niż pokazano tutaj.

Po pierwsze, nie ma tylko jednego gatunku komarów, które przenoszą malarię. W rzeczywistości jest ich kilka w tej wiosce i Bonham i Mali, jest tylko jeden gatunek, anno Gambia. Ale ten pojedynczy gatunek ma kilka różnych podgatunków, że tak powiem, zwanych formami chromosomalnymi, które są obecne w tym samym miejscu.

jeśli wprowadzimy gen do populacji, element transpozycyjny do jednej formy, będzie on musiał przejść przez wszystkie z nich. I co może być bardzo skomplikowane, jedynym sposobem, aby naprawdę to zrozumieć, jest użycie symulacji komputerowych, aby to lepiej zrozumieć. Liczebność populacji zmienia się w ciągu roku.

A przemieszczanie się od wioski do wioski, o którym wcześniej nie myśleliśmy, musi zostać włączone. Pozwólcie, że pokażę wam klatkę z jednego z filmów nakręconych przez moich uczniów, a która ilustruje ten problem. Oto jedna forma chromosomowa.

Oto kolejny, oto kolejny. Są to tak zwane formy Mopti Savannah iCal. Wielkość żółtego dysku odnosi się do wielkości populacji.

Intensywność czarnej linii pokazuje, jak duży przepływ genów zachodzi w tym miejscu. Płynie rzeka Niger Nigel, a tarcza do skali, ma prawdopodobnie 10, 15, 30 kilometrów stąd. Przyjrzyjmy się więc najpierw temu, co dzieje się w ciągu roku.

Jest to bardzo suchy obszar. Znajduje się tuż pod Saharą, Timbuktu nie jest zbyt daleko, więc jest dość blisko krawędzi pustyni. W porze suchej, która przypada na większą część roku, komarów jest bardzo mało, ponieważ nie ma gdzie się rozmnażać.

Ale kiedy pora deszczowa zaczyna się w czerwcu, lipcu, sierpniu i trwa do września, października, wtedy możemy osiągnąć ogromne liczby komarów. W jednym obszarze, w którym pracuję, dostają ponad 500 bajtów na osobę za noc. Ale w tym obszarze nie jest tak wysoki.

Niemniej jednak zmienność sezonowa jest ogromna i warto obejrzeć film, aby naprawdę zrozumieć, co dzieje się z wielkością populacji w połączeniu z różnymi formami chromosomów i przepływem genów, wszystko to będzie ważne dla tego, co ostatecznie zostanie zrobione. Jeśli mamy zamiar zrobić wydanie. Oto jeden cykl roczny.

Zaczynamy, populacje są dość małe, widać to również tutaj. A potem, we wrześniu, październiku, widzimy, że mamy dość dużą populację w każdej z różnych wiosek i mamy duży przepływ genów między różnymi wioskami. W miarę jak rok wraca do okresu suchego, liczebność populacji ponownie maleje, a przepływ genów również stopniowo maleje.

Widać więc, że dużo się tu dzieje. A kiedy wprowadzimy genetykę, sytuacja staje się jeszcze gorsza. W związku z tym musimy patrzeć na niektóre z tych rzeczy jedna po drugiej, a nie wszystkie razem, aby uzyskać prawdziwe zrozumienie, dokonać przewidywań, a przede wszystkim ustalić warunki, które po prostu muszą być spełnione, jeśli mamy odnieść sukces w tym zakresie. Teraz.

W tym celu pomocne jest posiadanie modeli analitycznych, nad którymi John Marshall pracował przez ostatni rok lub dwa. Nazywam się John Marshall. Jestem doktorantem w laboratorium tabelarycznym i pracuję nad niektórymi z bardziej skoncentrowanych na genetycznie modelach modelowania, koncentrując się na parametrach elementu transpozycyjnego, gdy rozprzestrzenia się w populacji, pierwiastka transpozycyjnego, który rozprzestrzenia się, ponieważ się replikuje, a gdy się replikuje, jest dziedziczony częściej.

Mają więc zdolność do bycia napędzanym popędem i wpływania na gen w populacji. Interesuje nas na przykład tempo transpozycji, sposób, w jaki przeskakuje ono wzrost kosztów sprawności, co często jest konsekwencją transpozycji. A także, gdy element transpozycyjny zwiększa swoją liczbę kopii, będzie transponowany rzadziej.

Mamy więc do czynienia z przeciwstawną dynamiką, a modele matematyczne mogą być użyte do jej uchwycenia. Dlatego tutaj przyjrzymy się bardziej skomplikowanym modelom, tym razem podążając za nim przez dwa lata, a nie tylko jeden. Będziemy mieli dodatkową cechę, że częstotliwość elementu transpozycyjnego jest zilustrowana kolorem populacji.

Pamiętaj więc, że rozmiar populacji to rozmiar dysku, a kolor dysku to częstotliwość elementu transpozycyjnego. Zaczynamy tutaj z bardzo niską częstotliwością we wszystkich populacjach. A w miarę jak rok postępuje powoli, widzimy, że wraz z nadejściem pory deszczowej widzimy, że populacja staje się coraz większa i początkowo tylko strona zakazu wypuszczania jest czerwona.

I tutaj jest to w stu procentach ze względów praktycznych. Pozostali nadal mają niewystarczający przepływ genów, więc nadal nie wszystkie są przekształcone, ale pomimo niskich wskaźników przepływu genów, widzimy, że w drugim roku prawie wszystko będzie miało element transpozycyjny. Tak więc na końcu tej symulacji z tymi wartościami, częstotliwość elementu transpozycyjnego wynosi od 99 do stu procent we wszystkich obszarach, które we wszystkich wioskach Które są badane.

Pamiętasz, że badania Johna Marshalla z modelami analitycznymi pokazują, że szybkość transpozycji jest krytyczną cechą tego, jak element transpozycyjny porusza się w populacji. Podobnie, która forma chromosomowa uwalnia się i również robi dużą różnicę. I ten alternatywny scenariusz, tylko jeden z wielu, które badaliśmy, widzimy, że kiedy uwalniamy go do formy Abaco, a nie do formy mopti, i że używamy szybkości transpozycji, która jest mniejsza niż ta, którą pierwotnie wam pokazałem.

To jest być może bardziej rozsądne, łatwiejsze do osiągnięcia, że wynik jest zupełnie inny po dwóch latach. To jest dwuletni cykl, a ja zatrzymam go w połowie, abyście mogli zobaczyć niezwykłą różnicę. Ponownie, populacja rośnie, ale tym razem wypuściliśmy ją w formie bako, a nie w dół w formie MTI.

A kiedy w drugim roku, kiedy liczebność populacji wzrosła w środku pory deszczowej, zobaczcie, że nie wszędzie jest czerwono, jak to było wcześniej. Co więcej, wydaje się, że cała transpozycja znajduje się tutaj. Dzieje się tak dlatego, że przepływ genów między formą iCal a formą MTI jest znacznie mniejszy niż między sawanną a formą MTI.

Tak więc tutaj, gdy przechodzimy do reszty roku, zamiast być w stu procentach, mamy raczej, że obszar formy iCal ma teraz tylko 20%Sawanna to tylko 8%A mopti, ze względów praktycznych, nie otrzymał żadnego z elementów transpozycyjnych z punktu widzenia zaprojektowania eksperymentu lub jego oceny. Widzisz, bardzo ważne jest, abyśmy mieli te symulacje i to nie tylko po to, aby kierować naszymi oczekiwaniami, ale także po to, aby je ocenić. Wreszcie, jest jeszcze jeden aspekt, któremu nie poświęcono tyle uwagi, na ile zasługuje.

I to jest kwestia etyczna. Większość dotychczasowej pracy dotyczyła inżynierii genetycznej, próbując stworzyć coś, co będzie działać. Ale w rzeczywistości, nawet jeśli go mamy, to działa.

Co się stanie, jeśli zostanie wydany? Co zrobić, jeśli coś pójdzie nie tak? Pamiętaj, że te komary przenoszą wiele bardzo poważnych chorób.

A co, jeśli staną się super robakami i zaczną przekazywać jeszcze skuteczniej? A jeśli tak, to stają się antybiotykami i przenoszą to na inne gatunki. A może zaczną przenosić inne choroby, których nie byli w stanie przenieść w przeszłości.

To tylko trzy z bardzo dużej liczby okropnych rzeczy, które mogą się wydarzyć. A ponieważ brakuje nam jakichkolwiek podstaw eksperymentalnych do badań, naprawdę musimy formułować nasze polityki w oparciu o modele komputerowe. Można to zrobić na kilka sposobów.

John przygląda się tylko jednemu aspektowi rzeczy, które idą źle, ale oczywiście jest ich o wiele więcej. Jedną z rzeczy, które będziemy musieli zrobić, a której jeszcze nie zrobiliśmy, jest stworzenie modeli, które mówią, że problemy są wystarczająco poważne, że musimy przestać i oto jak możemy naprawić to, co poszło nie tak w przeszłości. Miejmy nadzieję, że nigdy nie będziemy musieli reagować na te informacje, ale tak jak w przypadku posiadania modeli komputerowych na wszystkie ewentualności i lądowania kogoś na Księżycu, tak samo musimy mieć symulacje wszystkich ewentualności tego, co dzieje się po uwolnieniu genetycznie zmodyfikowanych komarów.

Tak więc te wysiłki związane z modelowaniem i inne wysiłki związane z modelowaniem, o których mówiono w tym segmencie, są ważne dla oceny, czy projekt może zadziałać, czy nie. Nie można przeprowadzać eksperymentów na skalę ekologiczną, ponieważ to nie jest eksperyment, ale faktyczne uwolnienie. Dlatego ważne jest, aby mieć pewne pomiary parametrów, a następnie pewne pojęcie o tym, jak wszystko działa w modelu, a następnie dać pewne wyobrażenie o tym, czy to nie zadziała, czy nie.

Ponadto w przypadku wysiłków związanych z modelowaniem ważne jest formułowanie zaleceń dla biologów molekularnych dotyczących tego, które parametry powinny być mierzone, które parametry są ważne do pomiaru, a kiedy je mierzą, jakiego rodzaju wartości są ważne dla powodzenia projektu.