Reação de Grignard

A reação de Grignard é uma ferramenta útil para a formação de ligações carbono-carbono em síntese orgânica.

Essa reação foi descoberta há mais de um século por um químico francês chamado Victor Grignard, pelo qual foi recompensado com o Prêmio Nobel em 1912.

A reação de Grignard consiste em duas etapas. O primeiro passo é a reação de um organohalide com magnésio metálico, geralmente presente na forma de aparas. Isso leva à formação in situ de um haleto de organomagnésio, também conhecido como reagente de Grignard.

A segunda etapa é a reação entre este reagente e um composto contendo carbonila como aldeído, cetona ou éster, e dependendo do composto usado, um álcool secundário ou terciário, composto de porções orgânicas do reagente e do composto contendo carbonila, é produzido.

Neste vídeo, mostraremos um protocolo passo a passo para preparar o brometo de alilmagnésio, um reagente de Grignard frequentemente usado em laboratórios de química. Isso será seguido pelo procedimento para reagir este reagente com trans-cinamaldeído para obter um álcool secundário. Por fim, veremos algumas aplicações dessa reação.

Antes da adição dos reagentes, seque em chamas um frasco de 50 mL e uma barra de agitação para remover todos os vestígios de água e, em seguida, resfrie até a temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Isso é crítico, pois os reagentes de Grignard são muito sensíveis à umidade.

Em seguida, adicione aparas de magnésio secas no forno e alguns cristais de iodo, o que facilitará o início da reação, removendo qualquer revestimento de óxido de magnésio do metal. Em seguida, adicione 24 mL de THF anidro.

Colocar o balão num banho de água gelada para atenuar o calor produzido e, agitando, adicionar lentamente o brometo de alilo através de uma seringa. Em seguida, retirar o balão do banho de água gelada e deixar que a mistura de reacção atinja a temperatura ambiente. Para garantir a conclusão da reação, use cromatografia gasosa para monitorar o consumo de brometo de alila.

Quando a reação de Grignard estiver pronta para uso, prepare-se para a próxima etapa da reação. Adicione a um frasco de 200 mL seco na chama e agite o trans-cinamaldeído e 30 mL de THF anidro e mexa sob uma atmosfera de nitrogênio. Isso é importante, pois na presença de umidade o reagente de Grignard será destruído e não reagirá com o composto contendo carbonila.

Agitar a solução de trans-cinamaldeído a 0 graus e introduzir uma agulha de ponta dupla no espaço livre, com a outra extremidade inserida no espaço livre do frasco que contém o reagente de Grignard. Remova o balão cheio de nitrogênio do cinamaldeído e adicione uma linha de nitrogênio ao frasco de Grignard.

Aplique pressão positiva com a linha de nitrogênio para transferir o reagente de Grignard para o cinamaldeído. Após a conclusão da adição, substitua a agulha de ponta dupla por um acessório de balão, remova o banho frio e mexa em temperatura ambiente. Para determinar se a reação está completa, use cromatografia em camada fina para monitorar o consumo de trans-cinamaldeído.

Uma vez determinado que a reação está completa, resfrie a mistura a 0 graus e, enquanto agita, adicione cuidadosamente 30 mL de solução aquosa saturada de cloreto de amônio e 50 mL de acetato de etila. Separe as camadas usando um funil de separação e extraia a camada aquosa com três porções de 50 mL de acetato de etila. Combine os extratos orgânicos no funil de separação e lave com 50 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio.

Remova vestígios de água das camadas orgânicas combinadas adicionando aproximadamente 500 mg de sulfato de magnésio, filtre o sólido e enxágue com acetato de etila adicional. Concentrar a mistura sob pressão reduzida e purificar a matéria bruta por cromatografia em coluna flash.

Para verificar a estrutura do produto, dissolver 2 mg do material seco em 0,5 mL de solvente deuterado e analisar por RMN de prótons.

Agora que vimos um exemplo de procedimento laboratorial, vamos ver algumas aplicações úteis da reação de Grignard.

O forboxazol A é um produto natural que demonstrou apresentar potentes propriedades antibacterianas, antifúngicas e antiproliferativas, estimulando esforços no desenvolvimento de procedimentos sintéticos para sua fabricação. A reação de Grignard é usada em uma etapa fundamental dessa síntese, na qual um brometo de oxazolil-metilmagnésio ataca uma carbonila lactona para formar um intermediário hemicetal. Embora a reação de Grignard seja amplamente aplicada, as reações colaterais podem ocorrer dependendo da natureza do substrato e devem ser levadas em consideração ao projetar uma nova síntese.

Por exemplo, se o substrato for uma carbonila impedida, o reagente de Grignard pode reagir como uma base, desprotonando o substrato e produzindo um enolato. Após o trabalho, o material de partida é recuperado. Alternativamente, uma reação de eliminação de beta-hidreto pode ocorrer, levando à redução da carbonila a álcool.

Para suprimir essas reações colaterais, sais de lantanídeos, como cloreto de cério (III), são adicionados à reação, onde os sais se coordenam com o oxigênio carbonílico, aumentando a eletrofilicidade da carbonila. Isso, por sua vez, permite que o reagente de Grignard seja adicionado à carbonila para fornecer o produto desejado e diminui a taxa de produtos indesejados.

Por exemplo, na reação entre cloreto de ciclopentilmagnésio e ciclohexenona, o produto de eliminação de beta-hidreto domina, se nenhum cloreto de cério três for adicionado. No entanto, quando a mesma reação é realizada na presença do sal de cério, o produto de adição desejado é obtido em alto rendimento.

Você acabou de assistir a introdução de JoVE à reação de Grignard. Agora você deve entender os princípios da reação de Grignard, como realizar um experimento e algumas de suas aplicações. Obrigado por assistir!