Summary
Derzeitige Schmerzskalen, die zur Quantifizierung der Schmerzschwere verwendet werden, wie z. B. visuelle Analogskalen, erfassen die Komplexität subjektiver Schmerzerfahrungen nicht. Schmerzkörperdiagramme sind qualitativ, können aber informativer sein. Das Ziel dieser Methode ist es, quantitative Metriken aus Schmerzkörperdiagrammen mit Hilfe einer neuartigen Druck-Farbton-Transformation zu extrahieren.
Abstract
Um die subjektive Schmerzschwere einer Person zu quantifizieren, werden häufig standardisierte Schmerzbewertungsskalen wie die numerische Bewertungsskala (NRS), die visuelle analoge Skala (VAS) oder der McGill-Schmerzfragebogen (MPQ) verwendet, um Schmerzen auf einer numerischen Skala zu bewerten. Diese Skalen sind jedoch oft verzerrt und erfassen nicht die Komplexität von Schmerzerfahrungen. Im Gegensatz dazu verlangt die klinische Praxis oft, dass Patienten Schmerzbereiche anhand eines Körperdiagramms beschreiben, was ein effektives, aber qualitatives Instrument ist. Die hier vorgestellte Methode extrahiert quantifizierbare Metriken aus Schmerzkörperdiagrammen (PBDs), die anhand der NRS-, VAS- und MPQ-Schmerzskalen validiert werden. Durch die Verwendung einer neuartigen Druck-Farbton-Transformation auf einem digitalen Tablet können verschiedene Zeichendrücke, die mit einem digitalen Stift angewendet werden, als unterschiedliche Farbtöne auf einem PBD dargestellt werden. Dadurch entsteht ein visuell intuitives Diagramm mit Farbtönen, die von Grün über Blau bis Rot reichen und leichte bis mittelschwere bzw. schmerzhafteste Regionen darstellen. Um jede PBD zu quantifizieren, wurden neue Schmerzmetriken definiert: (1) PBD-Mittelintensität, die der Summe des Farbtonwerts jedes Pixels dividiert durch die Anzahl der farbigen Pixel entspricht, (2) PBD-Abdeckung, die der Anzahl der farbigen Pixel geteilt durch die Gesamtzahl der Pixel auf dem Körper entspricht, und (3) PBD-Summenintensität, die der Summe der Farbtonwerte aller Pixel entspricht. Mit Hilfe von korrelations- und informationstheoretischen Analysen wurde gezeigt, dass diese PBD-Metriken eine hohe Übereinstimmung mit standardisierten Schmerzmetriken aufweisen, einschließlich NRS, VAS und MPQ. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass PBDs neuartige räumliche und quantitative Informationen liefern können, die im Laufe der Zeit wiederholt gemessen und verfolgt werden können, um das Schmerzempfinden eines Teilnehmers umfassend zu charakterisieren.
Introduction
Chronische Schmerzen sind eine lähmende neuropsychiatrische Erkrankung, von der über 50 Millionen Erwachsene in den Vereinigten Staaten betroffen sind1. Gängige klinische Instrumente zur Verfolgung der subjektiven Schmerzintensität (z. B. die numerische Bewertungsskala [NRS] oder die visuelle Analogskala [VAS]) sind jedoch reduktionistisch und vermitteln nicht die komplexe Natur der Schmerzsymptomintensität, die sich über somatosensorische, kognitive oder affektive Bereiche erstreckt 2,3. Die genaue Verfolgung der Schmerzintensität einer Person ist entscheidend für die Diagnose von Schmerzsyndromen, die Überwachung des Krankheitsverlaufs und die Beurteilung der potenziellen Wirksamkeit von Therapien wie Medikamenten oder Hirnstimulation.
Das weit verbreitete NRS-Schmerzintensitätswerkzeug erfordert, dass die Versuchsperson die Schmerzintensität als ganzzahligen Wert von 0 bis 10 bewertet, der keinen Schmerz bis zum schlimmstmöglichen Schmerz darstellt. Das NRS ist zwar einfach zu verwalten und zu verstehen, wird aber durch die Verankerungsverzerrung der Befragten, die Erwartungsverzerrung und die variable Interpretation individueller Werte eingeschränkt 4,5; Diese schränken auch Vergleiche zwischen den Teilnehmern ein. Die VAS, eine kontinuierliche Skala von 0 bis 100, kann die Auswirkungen der Verankerung verringern, kann aber immer noch mit ähnlichen Einschränkungen wie die von NRS4 konfrontiert sein. Mehrere Studien haben ein hohes Maß an Übereinstimmung zwischen NRS und VAS für den Schweregrad chronischer Schmerzen im unteren Rückenbereich6,7 und die klinische Praxis5 gezeigt, aber die Konsensus-Leitlinien weisen auf die vielen Mängel hin, die sich aus der Verwendung ähnlicher Skalen bei der Planung oder Interpretation klinischer Schmerzstudien ergeben 8,9. Der Kurzform-McGill-Schmerzfragebogen 2 (MPQ) analysiert die somatosensorischen und affektiven Dimensionen des Schmerzes unter Verwendung von Bewertungen verbaler Deskriptoren10, um die Unterscheidung zwischen sensorischer und affektiver Schmerzdimension11 zu erleichtern. Obwohl diese Schmerzbewertungsskalen üblicherweise verwendet werden, um die Schmerzintensitätzu verfolgen 12,13, erfassen sie keine detaillierten topografischen Informationen wie die Schmerzlokalisation oder die Intensitätsvariation zwischen den Körperregionen.
Schmerzkörperdiagramme (PBDs) sind ein offenes, freiformiges Schmerzbewertungsinstrument, das es den Befragten ermöglicht, eine visuelle Darstellung der Schmerzlokalisation und -intensität auf einem schematischen menschlichen Körperumriss zu veranschaulichen14,15. PBDs sind ein effektives Kommunikationsinstrument zwischen Teilnehmern und medizinischen Dienstleistern, das dabei hilft, Schmerzsymptome longitudinal zu verfolgen16. Das grafische Freiformformat von PBD kann die Verankerungsverzerrung verringern. Jüngste Modifikationen von PBDs, wie z. B. die Einführung geschlechtsspezifischer Körperdiagramme, haben ihre Wirksamkeit als Kommunikationsinstrument erhöht, indem sie die visuell dargestellte Körperform an die Anatomie des Befragten anpassen und dadurch die Selbstidentifikation und die Antwortgenauigkeit erhöhen17. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass die Verwendung von Farbe zur Kennzeichnung von Intensität eine effektive Kommunikation von Schmerzsymptomen ermöglicht, die kulturelle und sprachliche Barrieren überwindet. Zum Beispiel wurden die Farben Weiß und Rot am häufigsten gewählt, um in einer Hmong-Patientenpopulation keine Schmerzen bzw. starke Schmerzen anzuzeigen18. PBDs sind zwar ein wirksames Instrument19,20, aber sie sind aufgrund ihrer qualitativen Natur begrenzt.
Die Verwendung von PBDs auf digitalen Tablets hat die verfügbaren Werkzeuge zur Quantifizierung der Schmerzlokalisation und -intensität erheblich erweitert. Barbero et al. quantifizierten das Schmerzausmaß oder die Anzahl der Pixel, die innerhalb einer PBD von Patienten mit chronischen Rücken- und Nackenschmerzen gezeichnet wurden, und zeigten eine gute Test-Retest-Reliabilität und eine signifikante Korrelation mit VAS-Messungen21. Körperdiagramme wurden auch analysiert, um Schmerzfrequenzkarten zu erstellen, die die am häufigsten bis am wenigsten schmerzhaften Bereiche des Körpers zeigen21,22. Während diese Methoden räumliche Schmerzinformationen quantifizieren, hat bisher keine Methode sowohl die Schmerzintensität als auch die Schmerzlokalisation in zusammengesetzte Metriken integriert.
Das folgende Protokoll demonstriert eine Methode zur Gewinnung neuartiger, visuell intuitiver, farbiger PBDs und zur Extraktion von drei quantitativen Metriken, die zusammen eine Zusammensetzung aus Schmerzintensität und Lokalisierungsinformationen widerspiegeln. Zu diesem Zweck wurden fünf Teilnehmer, die sich einer Forschungsstudie zur Tiefen Hirnstimulation (THS) bei refraktären chronischen neuropathischen Schmerzen unterzogen, ausgewählt, um den aktuellen Ansatz unter Verwendung eines N-of-1-Studiendesignszu testen 23. Die Teilnehmer wurden angewiesen, die Intensität ihrer momentanen Schmerzsymptome anzugeben, indem sie unterschiedlichen Stiftdruck auf eine Tablet-Illustrationsanwendung ausübten, um Farbtöne zu erzeugen, die unterschiedlichen Schmerzintensitäten an verschiedenen Körperstellen entsprachen. PBD-abgeleitete Metriken der Abdeckung, der Summenintensität und der mittleren Intensität wurden mit gebräuchlicheren validierten Schmerzmetriken (d. h. NRS, VAS und MPQ) unter Verwendung statistischer und gegenseitiger Informationsanalysen (MI) verglichen.
Während eines 10-tägigen stationären Krankenhausaufenthalts absolvierten die untersuchten Patienten mehrmals täglich PBDs (mittlere ± Standardabweichung (SD) = 121,8 ± 34,3 PBDs pro Patient; Bereich 84-177; 609 PBDs insgesamt) zusätzlich zu validierten Schmerzskalen wie NRS, VAS und MPQ. PBDs wurden über eine Tablet-Anwendung gesammelt und nach Abschluss als Dateien mit Zeitstempel auf gesicherte Forschungsserver hochgeladen. Schmerzintensität NRS, VAS und MPQ wurden mit Hilfe von REDCap-Umfragetools, einer sicheren Webanwendung, erfasst. Sowohl die Umfragen als auch die PBDs wurden persönlich von Forschungsassistenten durchgeführt, um sicherzustellen, dass die Patienten die erforderliche Unterstützung erhielten, um ihre Auswertungen korrekt abzuschließen. In den folgenden Schritten werden die PBD-Einrichtung, die Instruktion der Teilnehmer, die Datenerfassung und die PBD-Analyse beschrieben, die zur zuverlässigen Quantifizierung von Schmerzen verwendet werden (Abbildung 1).
Protocol
Dieses PBD-Protokoll wurde in ein übergeordnetes klinisches Studienprotokoll (NCT03029884) implementiert, das vom UCSF Human Research Protection Program und der FDA genehmigt wurde. Jeder Teilnehmer (3 Frauen und 2 Männer, Altersspanne: 51-67 Jahre) unterzeichnete eine schriftliche Einverständniserklärung; Sie wurden aus dem UCSF-Schmerzbehandlungszentrum rekrutiert oder von Ärzten in den Vereinigten Staaten überwiesen.
1. Einrichtung des Schmerzkörperdiagramms
- Einschlusskriterien für Patienten: Teilnehmer mit den folgenden Schmerzdiagnosen einschließen: verschiedene neuropathische Schmerzätiologien, einschließlich zentraler Schmerzen nach Schlaganfall (2 Patienten) und neurodegenerative Wirbelsäulenerkrankungen mit radikulären Schmerzen (1 Patient), komplexes regionales Schmerzsyndrom (1 Patient) und Rückenmarksverletzung (1 Patient). Alle Teilnehmerinnen und Teilnehmer verfügen über eine abgeschlossene Ausbildung nach dem Abitur.
- Importieren Sie eine geschlechtsgerechte PBD-Vorlage (ergänzende Abbildung 1), die sowohl die vordere als auch die hintere Körperoberfläche anzeigt, in eine Illustrationsanwendung, die ein druckempfindliches Zeichenwerkzeug auf einem berührungsempfindlichen digitalen Tablet enthält. Laden Sie die PBD-Vorlage in die Fotobibliothek des Tablets herunter und klicken Sie dann auf die Schaltfläche Importieren .
- Erstellen Sie eine neue Ebene über der PBD-Vorlage, indem Sie auf das Symbol Ebenen und dann auf die Schaltfläche + klicken, auf die der Teilnehmer zeichnen kann. Daraus ergeben sich zwei Schichten, eine mit der PBD und eine mit Farben, die Schmerzen anzeigen.
- Erstellen Sie einen neuen Pinsel mit einer x=y-Druck-zu-Farbton-Transformationskurve, indem Sie zuerst auf das Symbol " Pinselbibliothek " und dann auf "+ " klicken, um das Malwerkzeugstudio zu öffnen.
- Klicken Sie auf die Schaltfläche Farbdynamik und scrollen Sie dann nach unten zum Abschnitt Farbdruck. Klicken Sie für den Farbton-Schieberegler auf den numerischen Prozentsatz , um sicherzustellen, dass das Drucktransformationsdiagramm eine gerade 45°-Linie visualisiert.
Hinweis: Wenn Sie auf das Diagramm doppelklicken, haben Sie die Möglichkeit, das Diagramm auf das gerade x=y-Diagramm zurückzusetzen. - Um den Farbtonverlaufsbereich von Grün über Blau bis Rot zu definieren, passen Sie den Farbton-Schieberegler unter dem Abschnitt "Farbdruck" an, indem Sie auf die aufgeführte Prozentzahl klicken und einen numerischen Wert von 81 % eingeben.
HINWEIS: Eine andere Möglichkeit, dies zu tun, besteht darin, hexadezimale Grenzwerte von #008000 bis #FF0000 einzugeben, wenn die Anwendung die manuelle Eingabe von Hexacodes zulässt. - Wählen Sie eine Stiftgröße, die den Bedürfnissen der Studienteilnehmer entspricht, indem Sie den Schieberegler für das Stiftwerkzeug anpassen. Eine Stiftgröße von 30% ist für die meisten Teilnehmer eine gute Ausgangsgröße.
2. Instruktionen für die Teilnehmer
- Beschreiben Sie die PBD-Anatomie und die Ausrichtung der Körperschablonen im Hochformat, die Zeichen- und Radierwerkzeuge, das taktile Pinch-to-Zoom und die Schwenkfunktion zum Patienten.
- Erklären Sie den Teilnehmern die lineare Transformation von Druck zu Farbton auf folgende Weise: Informieren Sie die Teilnehmer darüber, dass ein erhöhter Druck auf den Stift zu Farbtönen führt, die sich von Grün über Blau zu Rot verschieben, die im Diagramm eingefärbt werden sollten, um eine leichte bis mittelschwere oder starke Schmerzintensität an einer bestimmten Stelle darzustellen.
- Bestätigen Sie unter Verwendung der Teach-Back-Methode24 das Verständnis des Teilnehmers für die PBD-Aufgabe, indem Sie ihn bitten, zu erklären, wie das Diagramm mit seinen eigenen Worten auszufüllen ist.
- Geben Sie den Teilnehmern mindestens 15 Minuten Übungszeit, um mehrere PBDs auf eine ebene Oberfläche zu zeichnen, um eine genaue Darstellung der Schmerzlokalisation und -intensität zu gewährleisten. Lassen Sie alle Anpassungen zu, um die Benutzerfreundlichkeit zu maximieren. Überprüfen Sie die PBDs unmittelbar danach mit jedem Teilnehmer, um die Konsistenz sicherzustellen und sicherzustellen, dass die Farben wie beabsichtigt gezeichnet werden.
3. Datenerhebung und Vorverarbeitung
- Bitten Sie die Teilnehmer, PBDs während der Baseline oder zu verschiedenen Zeitpunkten nach einer Behandlung oder Intervention durchzuführen. Planen Sie für die Fertigstellung jeder PBD eine unbegrenzte Zeitspanne ein, damit jede Karte zur Zufriedenheit des Teilnehmers ausgefüllt werden kann.
- Speichern Sie abgeschlossene PBDs mit einem standardisierten Dateinamen, der die Patienten-ID sowie Datum und Uhrzeit des Abschlusses der PBD enthält.
HINWEIS: Diese Dateien werden vorübergehend auf dem Tablet-Gerät gespeichert. - Massenexport von fertigen PBDs im Dateiformat Portable Document Format (.PDF) oder Photoshop-Dokument (.PSD), bei dem Bildebenen für die Vorverarbeitung beibehalten werden. Um einen Massenexport durchzuführen, klicken Sie zunächst auf das Symbol "Auswählen ", um die gewünschten Bilder auszuwählen, und klicken Sie dann auf "Freigeben ", um ein Menü mit Bildformaten für den Export zu öffnen. Klicken Sie auf die gewünschte Formatdatei.
HINWEIS: Exportierte Dateien werden auf einen sicheren Forschungsserver hochgeladen. - Laden Sie PBDs herunter und öffnen Sie sie in einem rasterbasierten Bildbearbeitungsprogramm.
- Isolieren Sie die gewünschten farbigen Pixel von der obersten Ebene der PBD-Datei, indem Sie zwei Maskenebenen hinzufügen: eine vollständig schwarze Ebene unter der farbigen Ebene und eine schwarze Maskenebene, um Pixel außerhalb des Umrisses des Vorlagenkörpers über der farbigen Ebene auszuschließen. Dies führt zu verarbeiteten PBDs, die nur die farbigen Pixel innerhalb des Körperumrisses auf schwarzem Hintergrund enthalten (Abbildung 1).
- Exportieren Sie die verarbeiteten PBDs als portable Netzwerkgrafikdateien (.png, indem Sie auf die folgende Tastenfolge klicken und diese auswählen: Datei > Exportieren > Exportieren als > PNG > Exportieren.
4. PBD-Quantifizierung
- Konvertieren Sie jeden Pixelwert in der PBD aus dem RGB-Farbraum (Rot, Grün, Blau) in den HSV-Farbraum (Farbton, Sättigung, Wert) mit OpenCV225, einem öffentlich verfügbaren Python-Paket. Extrahieren Sie den Farbtonwert für jedes Pixel, indem Sie die Python-Skripte mit den Titeln rgba2hsv(filename) (Supplementary Coding File 1) und measure_SAnoblur(filename, sigma-1.0) ausführen (Abbildung 1).
HINWEIS: Diese Skripte quantifizieren und passen Farbtonwerte an, um eine kontinuierliche Farbtonskala von 0 bis 139,5 zu erstellen. Die HSV-Werte auf OpenCV2 liegen zwischen 0 und 179. Das hellste Grün, das für die geringste Schmerzintensität steht, entspricht dem Farbtonwert von 39,5. Einige Rottöne entsprechen Werten zwischen 0 und 10. Gelbe und orangefarbene Farben, die Farbtonwerten zwischen 10 und 39,5 entsprechen, werden vom Zeichenstiftwerkzeug nicht verwendet. Die roten Farbtonwerte von 0-10 werden auf 179 umgestellt, um die höchste Schmerzintensität korrekt darzustellen. Die Farbtonskala reicht nach dieser Anpassung von 39,5 bis 179. Dann wird von jedem Farbtonwert 39,5 subtrahiert, sodass die endgültige Skala von 0 bis 139,5 reicht. - Berechnen und normalisieren Sie die drei PBD-Metriken, indem Sie das Python-Skript mit dem Titel quantifypain(filename) (Supplementary Coding File 1) ausführen.
- Das Skript berechnet jede Metrik wie unten beschrieben.
- PBD-Abdeckung: Teilen Sie die Anzahl der farbigen Pixel durch die Gesamtzahl der Pixel, die im Körperdiagramm verfügbar sind. Der Bereich für die Anzahl der farbigen Pixel für weibliche Pixel liegt zwischen 0 und 820.452 Pixel (Gesamtzahl der Pixel) und der Bereich für männliche Pixel zwischen 0 und 724.608 Pixel (Gesamtzahl der Pixel).
- PBD-Summenintensität: Addieren Sie die Farbtonwerte für alle Pixel im Körperdiagramm. Der Bereich für die Summe der Farbtonwerte für Frauen liegt zwischen 0 und 114.453.054 und der Bereich für Männer zwischen 0 und 101.082.816.
- PBD-mittlere Intensität: Dividieren Sie die Summe aller Farbtonwerte durch die Gesamtzahl der farbigen Pixel.
- Verwenden Sie das Skript, um alle PBD-Kennzahlen auf einer Skala von 0 bis 100 zu normalisieren, indem Sie die unten beschriebenen Berechnungen ausführen.
- PBD-Abdeckung: Multiplizieren Sie die PBD-Abdeckung mit 100.
- PBD-Summe: Dividieren Sie die PBD-Summenintensität durch die maximale PBD-Summenintensität und multiplizieren Sie sie mit 100. Die maximale PBD-Summenintensität entspricht der Gesamtzahl der Pixel im Körperdiagramm multipliziert mit 139,5 (d. h. für Frauen sind es 820.452 Pixel multipliziert mit 139,5, was 114.453.054 entspricht; für Männer sind es 724.608 Pixel multipliziert mit 139,5, was 101.082.816 entspricht).
- PBD-Mittelwert: Dividieren Sie die mittlere PBD-Intensität durch den maximalen Farbtonwert von 139,5 und multiplizieren Sie mit 100.
- Das Skript berechnet jede Metrik wie unten beschrieben.
- Wiederholen Sie die Schritte 4.1 und 4.2, um jede PBD-Datei (mit der Erweiterung .png) zu verarbeiten. Stellen Sie die Ergebnisse in einer Tabelle zusammen, um weitere Analysen durchzuführen.
Representative Results
Der PBD-Mittelwert, die Summe und die Abdeckung liefern auf einzigartige Weise Informationen über Schmerzreaktionen, die in anderen standardisierten Schmerzskalen nicht erfasst werden. Zwischen den beiden PBDs (Abbildung 2A,B) ist die mittlere Schmerzintensität identisch (PBD-Mittelwert = 79,6). Eine erhöhte Abdeckung und Summe zeigt jedoch die größere räumliche Streuung des Schmerzes bzw. der Gesamtschmerzintensität, die die beiden PBDs unterscheiden (Abbildung 2B). Um Schmerzen anhand dieser Metriken genau zu quantifizieren, sollten Forscher die folgenden häufigen Fehler bei der Einrichtung von PBDs vermeiden (Abbildung 2C). Zu große Stiftdicken und Fremdelemente außerhalb des Textumrisses, wie z. B. kreisende Körperbereiche oder schriftliche Deskriptoren, werden bei der PBD-Verarbeitung nicht erfasst. In ähnlicher Weise verzerrt ein weißer Stift, der zum Entfernen von Farbe anstelle des Radiergummis verwendet wird, die PBD-Metriken. Durch Übung und verstärkte Instruktion werden die Patienten in die Lage versetzt, genaue und quantifizierbare PBDs zu erstellen, die die Variabilität der Schmerzintensität und -verteilung aufzeigen.
Die PBD-Metriken wurden anhand von NRS, VAS und MPQ validiert (Abbildung 3B; Ergänzende Abbildung 2) und schnitten bei der Benutzerfreundlichkeit gut ab (ergänzende Abbildung 1 und ergänzende Abbildung 2).
PBD-Metriken korrelieren mit Standard-Schmerzmetriken
Die PBD-Metriken korrelierten bei den meisten Patienten mit dem NRS, VAS und MPQ (Abbildung 3A, ergänzende Abbildung 1A,B). Bei vier von fünf Patienten korrelierten die PBD-Summe, die Abdeckung und der Mittelwert mit ihrem VAS und NRS (Spearman-Korrelation, rs = 0,33-0,72, p < 0,004, ergänzende Tabelle 1). Bei drei von fünf Teilnehmern korrelierten die PBD-Metriken auch signifikant mit den MPQ-Scores (Spearman-Korrelation, rs = 0,38-0,53, p < 0,004, Ergänzende Tabelle 1). Patient 4 zeigte jedoch keine signifikanten Korrelationen zwischen den PBD-Metriken und den Standard-Schmerz-Scores. Des Weiteren charakterisierten wir nichtlineare Beziehungen zwischen PBD und Standardmetriken mit Hilfe informationstheoretischer Analysen (Ergänzende Abbildung 2).
PBD-Metriken vermeiden die Verankerung von Antworten und tauschen gegenseitige Informationen mit Standard-Schmerzmetriken aus
PBD-Metriken enthielten mehr Informationen (d. h. Entropie) als die NRS. Bei allen Patienten enthielt das NRS weniger Informationen (2,32 ± 0,37 Bit) im Vergleich zur VAS-Intensität, der VAS-Unannehmlichkeit, der MPQ-Gesamtmenge, der PBD-Summe, der PBD-Abdeckung und dem PBD-Mittelwert (3,21 ± 0,49 Bit, 3,20 ± 0,31 Bit, 3,16 ± 0,23 Bit, 3,06 ± 0,32 Bit, 3,34 ± 0,16 Bit, 3,22 ± 0,39 Bit; Ergänzende Abbildung 2). Dies wurde mit einer einseitigen ANOVA mit wiederholten Messungen (F(4,1) = 12,10, p < 0,05) und einem Tukey-t-Test für Einzelvergleiche (alle p < 0,05) bestätigt. Dies zeigt, dass PBD-Metriken eine geringere Response-Verankerung aufwiesen als die NRS.
Die PBD wurde durch gegenseitige Informationsanalysen (Permutationstest, α=0,05) anhand etablierter Metriken validiert. Bei vier von fünf Patienten teilten die PBD-Metriken signifikant den Myokardinfarkt mit dem NRS, der VAS-Intensität, der VAS-Unannehmlichkeit und dem MPQ (p < 0,05, Abbildung 3B). Im Gegensatz dazu teilten die PBD-Metriken von Patient 4 den MI nicht signifikant mit den etablierten Metriken. Da ihr NRS die wenigsten Informationen über die Patienten enthielt (Ergänzende Abbildung 2), deutet dies darauf hin, dass das NRS die Nuancen des Schmerzerlebens, die von der PBD erfasst wurden, nicht erfasste. Bei allen Patienten teilte das NRS einen signifikanten MI mit VAS-Intensität, VAS-Unannehmlichkeit und MPQ, während die PBD-Summe einen MI mit PBD-Abdeckung und PBD-Mittelwert teilte (p < 0,05, Abbildung 3B). Insgesamt teilten die PBD-Metriken bei den meisten Patienten den Myokardinfarkt mit den etablierten Schmerzmetriken.
PBDs waren für die meisten Teilnehmer einfach anzuwenden
In der Studie fanden vier der fünf Patienten die PBD einfach anzuwenden und spiegelte ihre Schmerzen genau wider (Ergänzende Tabelle 2). Patient 4 berichtete jedoch, dass die PBD schwierig anzuwenden war (5 auf einer 5-stufigen Likert-Skala). Dies liegt in erster Linie daran, dass sie tiefe, viszerale Schmerzen haben, die in einer 2-dimensionalen (2D) PBD nicht gut erfasst werden. Während sich die Vertrautheit der Patienten mit PBDs unterschied (2,8 ± 1,2, Bereich 1-4, 5-Punkte-Likert-Skala), nutzten sie alle täglich vergleichbare Elektronik (5,0 ± 0,0, 5-Punkte-Likert-Skala) und empfanden die PBD als benutzerfreundlich (5,2 ± 0,4, Bereich 5-6, 6-Punkte-Likert-Skala).
Abbildung 1. Arbeitsablauf bei der Analyse von Schmerzkörperdiagrammen (PBD). Die Patienten zeichneten auf leere PBD-Schablonen, um die Lokalisation und Intensität des Schmerzes darzustellen. Abgeschlossene PBDs enthielten Farbtöne, die von Grün über Blau bis Rot reichten und leichte bis mittelschwere bis starke Schmerzregionen darstellten. PBDs wurden so maskiert, dass sie nur Pixel innerhalb des Körperumrisses enthielten, und dann wurde die Vorlage entfernt, um nur Pixel mit Farbtönen zu isolieren. Aus den PBDs wurden die PBD-Abdeckung (%), die Summenintensität (normiert auf 0-100) und die mittlere Intensität (normiert auf 0-100) berechnet. Für die PBD-Abdeckung wurde die Anzahl der farbigen Pixel zunächst durch die Gesamtzahl der Pixel innerhalb des Diagramms geteilt (820.452 Pixel für Frauen, 724.608 Pixel für Männer) und dann mit 100 multipliziert. Für die PBD-Summenintensität wurden zunächst die Farbtonwerte für alle Pixel im Körperdiagramm summiert (weiblicher Bereich: 0-114.453.054; männlicher Bereich: 0-101.082.816). Die Summe wurde dann durch die maximale PBD-Summenintensität geteilt (Weibchen: 820.452 Pixel multipliziert mit dem maximalen Farbtonwert 139,5, Männer: 724.608 Pixel mit 139,5) und mit 100 multipliziert. Für die mittlere PBD-Intensität wurde die Summe aller Farbtonwerte durch die Gesamtzahl der farbigen Pixel dividiert und dann durch Division durch den maximalen Farbtonwert von 139,5 normalisiert. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 2. Repräsentative PBDs mit Beispielen für gute und schlechte PBDs. (A,B) Gute PBDs zeigen den Nutzen der Berechnung von 3 Schmerzmetriken. (C) Zu den schlechten PBD-Beispielen gehören eine übermäßig dicke Stiftgröße, überflüssige Elemente außerhalb des Körperdiagramms und ungenaues Löschen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 3. PBD-Metriken wurden anhand von Standard-Schmerzmetriken durch Spearmans Korrelations- und gegenseitige Informationsanalysen validiert. (A) VAS-Intensität und PBD-Summe, aufgetragen mit linearen Best-Fit-Linien, die für jeden Patienten gezeichnet wurden. (B) Daten auf Gruppenebene, die die mittlere gegenseitige Information (MI) zwischen den einzelnen Schmerzmetriken anzeigen, wobei der MI durch einen farbigen Balken auf der rechten Seite angezeigt wird. Der Text in jedem Feld stellt die Anzahl der Patienten mit statistisch signifikantem Myokardinfarkt für einen bestimmten paarweisen Vergleich dar (z. B. 3/5 steht für 3 Patienten mit signifikanten Werten). Der MI wird durch den beobachteten MI dividiert durch den theoretischen maximalen MI dargestellt. Abkürzungen: NRS=numerische Bewertungsskala; VAS-Intensität = visuelle analoge Skalenintensität; VAS unpl. = visuelle analoge Skala Schmerzunannehmlichkeit, MPQ=Kurzform McGill Schmerz Fragebogen 2; PBD = Schmerzkörperdiagramm; PBD cov. = PBD-Abdeckung, MI = gegenseitige Information, sig. = signifikant. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Ergänzende Abbildung 1. PBD-Mittelwert (A) und PBD-Abdeckung (B) gegen die VAS-Intensität aufgetragen, wobei für jeden Patienten lineare Best-Fit-Linien gezeichnet wurden. Abkürzungen: VAS = visueller Analogmaßstab; PBD=Schmerzkörperdiagramm. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Ergänzende Abbildung 2. Metrik "Entropie pro Schmerz" bei allen Patienten. Auf Gruppenebene wies die NRS-Intensität eine geringere Entropie auf als jede andere Schmerzmetrik, wie eine Einweg-ANOVA mit wiederholten Messungen zeigte, gefolgt von Tukey-Test post-hoc für spezifische Vergleiche * = p < 0,05, ** = p < 0,001. Abkürzungen: NRS=numerische Bewertungsskala; VAS=visuelle Analogskala; MPQ=McGill-Schmerz-Fragebogen; PBD=Schmerzkörperdiagramm. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Ergänzende Tabelle 1. Spearmans Korrelationen zwischen PBD-Metriken und selbstberichteten Standard-Schmerzmessungen. Spearman-Korrelationskoeffizienten (rho) für drei extrahierte PBD-Metriken im Vergleich zu NRS-, VAS- und MPQ-Schmerzmessungen. Abkürzungen: NRS=numerische Bewertungsskala; VAS=visuelle Analogskala; MPQ=McGill-Schmerz-Fragebogen; PBD=Schmerzkörperdiagramm. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Ergänzende Tabelle 2. Die Patienteneindrücke nach dem Abschluss einer PBD wurden durch PBD-spezifische und durch die Skala der Systembenutzerfreundlichkeit modifizierte Fragen ermittelt. Die modifizierten Fragen der Usability-Skala wechselten sich in positiven und negativen Aussagen ab und wurden auf einer 5-Punkte-Skala (1=stimme voll und ganz zu, 5=stimme überhaupt nicht zu) eingestuft. Abkürzung: PBD=Schmerzkörperdiagramm. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Ergänzende Codierungsdatei 1: Python-Skript für PBD-Metriken. Der kommentierte Python-Code verarbeitet eine PNG-Datei mit einem Schmerzkörperdiagramm und gibt PBD-Mittelwert-, Abdeckungs- und Summenwerte für jede Datei aus. Das Skript enthält auch import-Anweisungen zum Herunterladen der erforderlichen Pakete für die Ausführung des Programms. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Ergänzungsdatei 1: Ergänzungsdatei für methodische Details. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Discussion
Kritische Schritte innerhalb des Protokolls
Zu den wichtigsten Schritten gehören: PBD-Einrichtung, Patienteneinweisung und Vorverarbeitung. Für die PBD-Einrichtung sollte jede geschlechtsspezifische PBD eine Vorder- und Rückansicht26 visualisieren und mit einer leeren Ebene auf einer Illustrationsanwendung überlagert werden, um Farbtonwerte zu isolieren. Darüber hinaus muss die Stiftgröße den Illustrationsanforderungen der Patienten entsprechen und Farbfarbverläufe müssen definiert werden, um PBDs quantitativ analysieren zu können. Die Einweisung des Patienten und das Verständnis des Tools sind für zuverlässige Daten von grundlegender Bedeutung. Den Teilnehmern sollte ausreichend Zeit eingeräumt werden, um die Implementierung des Tools auf der PBD zu üben. Verwenden Sie die Teach-Back-Methode, um das Verständnis der Teilnehmer für Aufgaben und Umfragen während des Tests regelmäßig zu bestätigen, etwa alle 10 PBDs. Um den Überblick über einzelne PBDs zu behalten, bietet es sich auch an, jede Datei nach Fertigstellung mit einem eindeutigen Titel und Zeitstempel zu benennen. Nach der Datenerfassung konnte jede PBD-Metrik mit Python27-Skripten extrahiert werden (siehe Ergänzende Codierungsdatei 1). Die Messungen der PBD-Abdeckung, der Summenintensität und der mittleren Intensität können vor und nach jeder Behandlung oder Intervention wiederholt werden, um die Schmerzreaktionen des Patienten zu verfolgen. Um diese Metriken zu extrahieren, sollte ein Forscher, der nicht direkt an der Datenerfassung beteiligt ist, schwarze Maskenebenen überlagern, um nur Farben zu isolieren, die innerhalb des Körperumrisses gezeichnet sind, und dann HSV-Pixelwerte mit benutzerdefiniertem Softwarecode berechnen, der als Zusatzdatei 1 bereitgestellt wird.
Modifikationen und Fehlerbehebung in der Technik
Die methodischen Schritte wurden bei der Datenerhebung von Patient 1 verfeinert. Dazu gehört, den Patienten mehr Zeit zu geben, sich mit der Kontrolle der Druckempfindlichkeit des Stifts vertraut zu machen, die korrekte Einrichtung von Körperdiagrammebenen für die spätere Maskierung und Analyse, die Einschränkung der Verwendung von Symbolen oder Wörtern auf PBDs und die Anpassung der absoluten Stiftdruckempfindlichkeit entsprechend der Stärke und Geschicklichkeit jedes Teilnehmers (obwohl die Transformation zwischen relativem Druck und Farbton konstant blieb). Die Patienten durften ihre Pen-Größe so wählen, dass sie ihre Schmerzen am besten darstellten. Die Auswahl einer festen Größe kann jedoch in Zukunft bessere Vergleiche zwischen Patienten ermöglichen. In zukünftigen Iterationen kann das Prototyping einer Methode, die einen Farbkanal (z. B. Rot, Grün oder Blau) verwendet und die Helligkeit der Farbe basierend auf dem Stiftdruck variiert, einen möglichen Präzisionsverlust bei der Konvertierung vom RGB- in den HSV-Farbraum minimieren.
Grenzen der Technik
PBDs erfordern, dass die Patienten über ausreichende motorische Grundkraft und Geschicklichkeit in mindestens einer oberen Extremität verfügen und mindestens über eine gute Feinmotorik in den Fingern verfügen, um Diagramme selbstständig auszufüllen und ihr Schmerzempfinden durch Druck genau zu übersetzen. Während Standard-Schmerzmetriken wie NRS und MPQ von einem Assistenten durch verbale Kommunikation auf Papier oder einer Tastatur eingegeben werden können, ist diese Modifikation mit PBDs noch nicht validiert. PBDs fehlt es auch an Tiefe als zweidimensionale Illustration. Es wurde qualitativ nachgewiesen, dass der Detaillierungsgrad in einem dreidimensionalen Körperdiagramm die Kommunikation von Schmerzinformationen erweitert17. Durch die weitere Charakterisierung der Schmerztiefe können neue Schmerzinformationen erfasst werden, die in Skalen wie NRS, VAS und MPQ nicht untersucht werden. Körperdiagramme sind derzeit nicht darauf ausgelegt, abstraktere Somatisierungen oder tiefere Formen von Schmerz zu erfassen. Zum Beispiel berichtete Patient 4 selbst, dass die Schmerzlokalisation und die Schmerzintensität durch das Körperdiagramm in der Usability-Umfrage nicht gut charakterisiert wurden, da er das Gefühl hatte, dass sie seinen inneren neuropathischen Schmerz nicht erfassten. Patient 5 zeichnete oft gestrichelte Linien in Körperdiagrammen, um die Schwere seines Körpers anzuzeigen, was metrische Berechnungen verwirren kann. Zukünftige PBD-Iterationen könnten erweitert werden, um die Somatisierung von Schmerz oder viszeralem Schmerz in einer quantifizierbaren Methode darzustellen. Abschließend wurden PBDs in einem N-of-1-Framework analysiert, wobei für jeden Teilnehmer fast 100 separate PBDs generiert wurden. Analysen auf Gruppenebene waren aufgrund der geringen Teilnehmerzahl nicht möglich. Daher konnte die Test-Retest-Reliabilität in dieser Studie nicht bestimmt werden, da die Antworten auf NRS-Skalen einer Verankerungsverzerrung unterliegen, was darauf hindeutet, dass die gleichen NRS-Werte möglicherweise nicht den gleichen PBDs entsprechen, die nach der Studie getestet wurden. Zukünftige Forschung wird erforderlich sein, um PBD-Metriken in einer gruppenweisen Analyseumgebung und die Test-Retest-Reliabilität der Methode in einer größeren Stichprobe zu bewerten.
Bedeutung der Methode im Vergleich zu bestehenden Methoden
PBDs sind in klinischen und Forschungsumgebungen weit verbreitet, um die Schmerzintensität eines Teilnehmers im gesamten Körper nachzuweisen14,15, aber dieses Instrument blieb durch seine qualitative Natur weitgehend begrenzt. Während die digitale Schmerzkartierung verwendet wurde, um chronische Schmerzen im Längsschnitt zu verfolgen16, fehlte den Patienten die Fähigkeit, die Schmerzintensität und -lokalisation in einer kombinierten, präzisen Technik darzustellen. Diese neuartige Druck-Farbton-Transformation, die in PBDs integriert ist, bietet zusammengesetzte räumliche und quantitative Schmerzmetriken, die wiederholt gemessen und im Laufe der Zeit verfolgt werden können, um das Schmerzempfinden eines Teilnehmers zu erfassen. Hier wurde gezeigt, dass drei extrahierte PBD-Metriken, die die Schmerzintensität und -lokalisation innerhalb eines Patienten unterschiedlich widerspiegeln, d. h. PBD-Abdeckung, Summenintensität und mittlere Intensität, eine hohe Validität und Übereinstimmung mit standardisierten Schmerzmaßen wie NRS-Intensität, VAS-Intensität, VAS-Unangenehmkeit und MPQ aufweisen. Alle PBD-Messungen korrelierten bei vier von fünf Patienten mit den VAS- und NRS-Scores und bei drei von fünf Patienten signifikant mit dem MPQ. Darüber hinaus zeigte der informationstheoretische Ansatz28,29,30,31 nichtlineare Zusammenhänge auf, die mit gebräuchlicheren statistischen Methoden nicht erkannt werden konnten. In der Studie wiesen vier von fünf Patienten einen signifikanten MI zwischen PBD-Messungen und NRS, VAS-Intensität, VAS-Unangenehmkeit und MPQ auf, was eine signifikante, aber nicht vollständige Überschneidung des Informationsgehalts zeigte. Somit stimmten die PBD-Messungen in hohem Maße mit standardisierten Schmerzmessungen überein, dennoch schien der PBD-Mittelwert eine Kombination aus Intensitäts- und Lokalisierungsinformationen widerzuspiegeln, die in herkömmlichen Schmerzmetriken nicht vorhanden waren.
Zukünftige Anwendungen dieser Technik
Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass PBDs besonders für Patienten geeignet sein können, die ihre Schmerzen auf einer nichtlinearen Skala erleben und quantifizieren. Ähnlich wie verbale Deskriptoren den Teilnehmern eine weitere Dimension zur Bewertung von Schmerzen bieten können, bieten die PBDs eine einzigartige grafische und druckbasierte Interpretation ihres Schmerzes. Durch die Implementierung einer neuartigen Druck-Farbton-Transformation liefern Körperdiagramme Informationen über den Ort, die Ausbreitung und die regionale Variation der Schmerzintensität, die unseres Wissens bisher noch nicht nachgewiesen wurden. Zusammen mit neuronalen Daten, die während einer DBS-Studie gesammelt werden, können PBD-Metriken ein leistungsstarkes Werkzeug sein, um Schmerzen in verschiedenen Körperregionen in verschiedenen Gehirnregionen zu lokalisieren und mechanistische Studien zu Schmerzsignalwegen zu unterstützen. Die in PBDs implementierte Druck-Farbton-Transformation kann in vielen klinischen und Forschungsumgebungen verwendet werden, um die Schmerzlinderung als Reaktion auf die Behandlung zu analysieren oder Schmerzen im Zeitverlauf zu vergleichen. Diese Methode erzeugt nicht nur einzigartige, visuell intuitive Diagramme zur Beurteilung von Schmerzen, sondern erfasst auch die Erfahrung eines Patienten über einen einzelnen numerischen Score hinaus.
Disclosures
Die Autoren erklären, dass die Forschung in Abwesenheit von kommerziellen oder finanziellen Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.
Acknowledgments
Diese Studie wurde durch den Zuschuss UH3-NS115631 der National Institutes of Health an PS finanziert. Die Finanzierungsquellen genehmigten das Studiendesign, spielten aber keine Rolle bei der Durchführung der Studie, der Datenanalyse oder der Vorbereitung des Manuskripts. Wir danken auch Dr. Edward F. Chang, Dr. Philip A. Starr und den Teilnehmern unserer Studie.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Adobe Photoshop v.21.2.1 | Adobe Inc. | N/A | Photo editor application to pre-process pain body diagrams |
| Apple Pencil 2nd generation | Apple Inc. | A2051 | Digital pen for pressure-hue transformation |
| iPad Pro (11-inch, 2nd generation) | Apple Inc. | MY332LL/A | Touch-sensitive digital tablet |
| Pain Body Diagram Template | 123RF | 95218807 | Copyright Use |
| Procreate v5.3.1 | Procreate | N/A | Commercially available illustration applicataion |
| REDCap v13.2.1 | Vanderbilt University | N/A | Secure web survey and database application |
References
- Yong, R. J., Mullins, P. M., Bhattacharyya, N. Prevalence of chronic pain among adults in the United States. Pain. 163 (2), e328-e332 (2022).
- Shirvalkar, P., Veuthey, T. L., Dawes, H. E., Chang, E. F. Closed-Loop Deep Brain Stimulation for Refractory Chronic Pain. Frontiers in Computational Neuroscience. 12, 18 (2018).
- Bittar, R. G., et al. Deep brain stimulation for pain relief: A meta-analysis. Journal of Clinical Neuroscience. 12 (5), 515-519 (2005).
- Wewers, M. E., Lowe, N. K. A critical review of visual analogue scales in the measurement of clinical phenomena. Research in Nursing & Health. 13 (4), 227-236 (1990).
- Price, D. D., Bush, F. M., Long, S., Harkins, S. W. A comparison of pain measurement characteristics of mechanical visual analogue and simple numerical rating scales. Pain. 56 (2), 217-226 (1994).
- Shafshak, T. S., Elnemr, R. The Visual Analogue Scale Versus Numerical Rating Scale in Measuring Pain Severity and Predicting Disability in Low Back Pain. JCR: Journal of Clinical Rheumatology. 27 (7), 282-285 (2021).
- Strong, J., Ashton, R., Chant, D. Pain Intensity Measurement in Chronic Low Back Pain. The Clinical Journal of Pain. 7 (3), 209 (1991).
- Smith, S. M., et al. Interpretation of chronic pain clinical trial outcomes: IMMPACT recommended considerations. Pain. 161 (11), 2446 (2020).
- Dworkin, R. H., Kerns, R. D., McDermott, M. P., Turk, D. C., Veasley, C. The ACTTION guide to clinical trials of pain treatments, part II: mitigating bias, maximizing value. Pain Reports. 6 (1), e886 (2021).
- Melzack, R. The McGill Pain Questionnaire: Major properties and scoring methods. Pain. 1 (3), 277-299 (1975).
- Gracely, R. H., McGrath, P., Dubner, R. Validity and sensitivity of ratio scales of sensory and affective verbal pain descriptors: Manipulation of affect by diazepam. Pain. 5 (1), 19-29 (1978).
- Williamson, A., Hoggart, B. Pain: a review of three commonly used pain rating scales. Journal of Clinical Nursing. 14 (7), 798-804 (2005).
- Main, C. J. Pain assessment in context: a state of the science review of the McGill pain questionnaire 40 years on. Pain. 157 (7), 1387-1399 (2016).
- Schott, G. D. The cartography of pain: The evolving contribution of pain maps. European Journal of Pain. 14 (8), 784-791 (2010).
- Palmer, H. Pain charts; a description of a technique whereby functional pain may be diagnosed from organic pain. The New Zealand Medical Journal. 48 (264), 187-213 (1949).
- Villa, M. G., Palsson, T. S., Royo, A. C., Bjarkam, C. R., Boudreau, S. A. Digital Pain Mapping and Tracking in Patients With Chronic Pain: Longitudinal Study. Journal of Medical Internet Research. 22 (10), e21475 (2020).
- Egsgaard, L. L., Christensen, T. S., Petersen, I. M., Brønnum, D. S., Boudreau, S. A. Do Gender-Specific and High-Resolution Three Dimensional Body Charts Facilitate the Communication of Pain for Women? A Quantitative and Qualitative Study. JMIR Human Factors. 3 (2), e19 (2016).
- Lor, M., Rabago, D., Backonja, M. Evaluation of the Use of Colors and Drawings for Pain Communication for Hmong Patients. Pain Management Nursing. 22 (6), 811-819 (2021).
- Sehgal, N., Gordon, D. B., Hetzel, S., Backonja, M. 34;Misha" Colored pain drawing as a clinical tool in differentiating neuropathic pain from non-neuropathic pain. Pain Medicine. 22 (3), 596-605 (2021).
- Takata, K., Hirotani, H. Pain drawing in the evaluation of low back pain. International Orthopaedics. 19 (6), 361-366 (1995).
- Barbero, M., et al. Test-retest reliability of pain extent and pain location using a novel method for pain drawing analysis. European Journal of Pain. 19 (8), 1129-1138 (2015).
- Dixit, A., Lee, M. Quantification of Digital Body Maps for Pain: Development and Application of an Algorithm for Generating Pain Frequency Maps. JMIR Formative Research. 6 (6), e36687 (2022).
- Borsook, D., Upadhyay, J., Hargreaves, R., Wager, T. Enhancing choice and outcomes for therapeutic trials in chronic pain: N-of-1+ imaging (+ i). Trends in Pharmacological Sciences. 41 (2), 85-98 (2020).
- Weiss, B. D.
- Bradski, G.
- Male And Female Body Front And Back View. Blank Human Body Template For Medical Infographic. Isolated Vector Illustration. Royalty Free SVG, Cliparts, Vectors, And Stock Illustration. Image 95218807. 123RF. , (2023).
- Van Rossum, G., Drake, F. L. Python 3 Reference Manual. , CreateSpace. Scotts Valley, CA. (2009).
- Shannon, C. E.
- Timme, N. M., Lapish, C. A Tutorial for Information Theory in Neuroscience. eNeuro. 5 (3), 0052-0018 (2018).
- Cohen, M. X. Analyzing Neural Time Series Data: Theory and Practice. , (2014).
- Freedman, D., Diaconis, P. On the histogram as a density estimator:L 2 theory. Zeitschrift for Wahrscheinlichkeitstheorie und Verwandte Gebiete. 57 (4), 453-476 (1981).
