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Neuroscience

Combinazione di un olfattometro sincronizzato con il respiro con la simulazione cerebrale per studiare l'impatto degli odori sull'eccitabilità corticospinale e sulla connettività efficace

Published: January 19, 2024 doi: 10.3791/65714
Automatic Translation
1,2, 1,2, 1,2, 3, 3, 3, 1,2
1PSYR2, Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale U1028, Centre National de la Recherche Scientifique UMR5292, Université Claude Bernard Lyon 1, 2Centre Hospitalier Le Vinatier, 3NEUROPOP, Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale U1028, Centre National de la Recherche Scientifique UMR5292, Université Claude Bernard Lyon 1

Summary

Questo documento descrive l'utilizzo di un olfattometro sincronizzato con il respiro per attivare la stimolazione magnetica transcranica (TMS) a bobina singola e doppia durante la presentazione dell'odorante sincronizzata con la respirazione nasale umana. Questa combinazione ci permette di indagare obiettivamente come gli odori piacevoli e sgradevoli influiscono sull'eccitabilità corticospinale e sulla connettività efficace del cervello in un determinato individuo.

Abstract

È ampiamente accettato che la stimolazione olfattiva suscita comportamenti motori, come avvicinarsi a odori gradevoli ed evitare quelli sgradevoli, negli animali e nell'uomo. Recentemente, studi che utilizzano l'elettroencefalografia e la stimolazione magnetica transcranica (TMS) hanno dimostrato un forte legame tra l'elaborazione nel sistema olfattivo e l'attività nella corteccia motoria negli esseri umani. Per comprendere meglio le interazioni tra il sistema olfattivo e quello motorio e per superare alcuni dei precedenti limiti metodologici, abbiamo sviluppato un nuovo metodo che combina un olfattometro che sincronizza la presentazione in ordine casuale di odoranti con diversi valori edonistici e l'attivazione del TMS (single- e dual-coil) con le fasi di respirazione nasale. Questo metodo consente di sondare le modulazioni dell'eccitabilità corticospinale e dell'effettiva connettività omolaterale tra la corteccia prefrontale dorsolaterale e la corteccia motoria primaria che potrebbe verificarsi durante la percezione di odori piacevoli e sgradevoli. L'applicazione di questo metodo consentirà di discriminare oggettivamente il valore di piacevolezza di un odorante in un dato partecipante, indicando l'impatto biologico dell'odorante sulla connettività efficace e sull'eccitabilità del cervello. Inoltre, questo potrebbe aprire la strada a indagini cliniche in pazienti con disturbi neurologici o neuropsichiatrici che possono presentare alterazioni edoniche olfattive e comportamenti disadattivi di evitamento dell'approccio.

Introduction

È ampiamente accettato che la stimolazione olfattiva susciti reazioni automatiche e comportamenti motori. Ad esempio, nell'uomo, è stata recentemente dimostrata l'esistenza di una risposta motoria di evitamento (allontanarsi dalla fonte dell'odore) che si verifica 500 ms dopo l'insorgenza negativa dell'odore1. Registrando partecipanti umani che si muovevano liberamente mentre esploravano gli odori emanati dalle boccette, Chalençon et al. (2022) hanno dimostrato che i comportamenti motori (cioè la velocità di avvicinamento al naso e il ritiro della fiaschetta contenente l'odorante) sono strettamente legati all'edonica degli odori2. Inoltre, uno stretto legame tra l'elaborazione nel sistema olfattivo e l'attività nella corteccia motoria è stato recentemente dimostrato nell'uomo utilizzando l'elettroencefalografia1. In particolare, circa 350 ms dopo l'insorgenza degli odori negativi, è stata osservata una specifica desincronizzazione del ritmo mu, nota per riflettere i processi di preparazione all'azione, sopra e all'interno della corteccia motoria primaria (M1), seguita poco dopo da un movimento comportamentale all'indietro1. Rafforzando l'idea di una relazione tra il sistema olfattivo e quello motorio, un altro studio recente ha dimostrato che l'esposizione a un odorante gradevole aumenta l'eccitabilità corticospinale rispetto a una condizione di assenza di odore3. In questo studio, la stimolazione magnetica transcranica a singolo impulso (spTMS) è stata applicata a M1 per evocare un potenziale evocato motorio (MEP) in un muscolo della mano bersaglio, registrato perifericamente con l'elettromiografia (EMG) durante la percezione dell'odore. L'esposizione al gradevole odorante era fornita passivamente da strisce di carta imbevute di olio essenziale di bergamotto puro e poste su un supporto metallico sotto il naso3. In questo contesto, non è chiaro se la facilitazione dell'eccitabilità corticospinale sia dovuta alla piacevole stimolazione olfattiva o ad effetti comportamentali aspecifici come annusare e serrare i denti 4,5. Inoltre, non è ancora noto come un odorante sgradevole moduli l'eccitabilità M1 sondata dalla TMS.

In sintesi, ciò evidenzia la necessità di sviluppare un metodo che offra i seguenti vantaggi rispetto alle tecniche esistenti utilizzate negli studi precedenti 3,6: (1) randomizzare la presentazione di diverse condizioni di odore (piacevole/sgradevole/assente) all'interno della stessa fase sperimentale, (2) sincronizzare con precisione la presentazione dell'odorante e la tempistica TMS in base alle fasi di respirazione nasale umana (inspirazione ed espirazione) durante lo studio del sistema motorio.

La TMS può anche essere utilizzata come strumento per studiare le interazioni cortico-corticali, chiamate anche connettività efficace, tra più aree corticali e M1 con un'elevata risoluzione temporale 7,8,9,10,11,12. In questo caso, utilizziamo un paradigma TMS a doppio sito (dsTMS), in cui una stimolazione di primo condizionamento (CS) attiva un'area corticale bersaglio e una stimolazione di secondo test (TS) viene applicata su M1 utilizzando un'altra bobina per evocare un MEP. L'effetto del CS viene valutato normalizzando l'ampiezza del MEP condizionato (condizione dsTMS) all'ampiezza del MEP incondizionato (condizione spTMS)13. Quindi, i valori di rapporto negativi indicano interazioni cortico-corticali soppressive, mentre i valori di rapporto positivi indicano interazioni cortico-corticali facilitatorie tra le due aree stimolate. Il paradigma dsTMS fornisce quindi un'opportunità unica per identificare la natura (i.e., facilitatoria o soppressiva), la forza e le modulazioni della connettività effettiva tra l'area preattivata e M1. È importante sottolineare che le interazioni cortico-corticali riflettono un complesso equilibrio di facilitazione e soppressione che può essere modulato in diversi tempi e stati mentali o compiti 7,14.

Per quanto ne sappiamo, il paradigma dsTMS, relativamente nuovo, non è mai stato utilizzato per studiare le interazioni cortico-corticali durante la percezione dell'odore con diversi valori edonici. Tuttavia, studi di neuroimaging hanno dimostrato che l'esposizione a odori piacevoli e sgradevoli induce cambiamenti di connettività nelle aree coinvolte nelle emozioni, nel processo decisionale e nel controllo dell'azione, tra cui l'area motoria supplementare, la corteccia cingolata anteriore e la corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC)15,16. Infatti, il DLPFC è un nodo chiave che media il controllo emotivo, l'elaborazione sensoriale e gli aspetti di livello superiore del controllo motorio, come i processi preparatori 17,18,19. Inoltre, sia gli studi sull'uomo che sugli animali hanno fornito prove che il DLPFC ha diverse proiezioni neuronali fino a M1 17,18,20,21,22. A seconda del contesto, queste proiezioni DLPFC possono facilitare o inibire l'attività di M1 7,19,20. Pertanto, sembra possibile che l'effettiva connettività tra DLPFC e M1 sia modulata durante la presentazione dell'odore e che gli odoranti piacevoli e sgradevoli reclutino reti corticali separate, portando a un effetto differenziale sulla connettività DLPFC-M1.

In questo articolo, proponiamo un nuovo metodo adatto allo studio metodologicamente rigoroso delle modulazioni dell'eccitabilità corticospinale e dell'effettiva connettività che possono verificarsi durante la percezione di odori piacevoli e sgradevoli, il tutto erogato in sincronia con la respirazione nasale umana.

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Protocol

Tutte le procedure sperimentali descritte nelle sezioni seguenti sono state approvate da un Comitato Etico (CPP Ile de France VII, Parigi, Francia, numero di protocollo 2022-A01967-36) in conformità con la Dichiarazione di Helsinki. Tutti i partecipanti hanno fornito il consenso informato scritto prima dell'arruolamento nello studio.

1. Reclutamento dei partecipanti

  1. Criteri di inclusione/esclusione.
    1. Includi partecipanti adulti (> 18 anni). Effettuare lo screening di tutti i partecipanti per eventuali controindicazioni alla TMS secondo le linee guida internazionalidegli esperti 23.
    2. Escludere i partecipanti con dispositivi medici impiantati (ad es. impianto cocleare, pacemaker cardiaco, ecc.), una storia personale o familiare di convulsioni, mal di testa, traumi cerebrali e farmaci neuroattivi. Escludere i partecipanti considerati "anosmici" secondo l'European Test of Olfactory Capabilities24.
  2. Manualità: verificare la presenza di destrimani come valutata dal questionario Edinburgh Handedness Inventory25.
    NOTA. Si raccomanda vivamente di reclutare solo partecipanti destrimani negli studi che valutano l'eccitabilità corticospinale e l'effettiva connettività nel sistema motorio26,27.
  3. Informazione e consenso informato: fornire a tutti i partecipanti informazioni di base sugli obiettivi, le procedure e i rischi dello studio approvati dal Comitato Etico e chiedere loro di firmare il consenso informato scritto.

2. Procedura sperimentale

  1. Installazione del paziente: Chiedere al partecipante di sedersi su una sedia comoda (tipo poltrona odontoiatrica) con entrambe le mani rilassate e pronate. Posizionare la testa del paricipante su una mentoniera per ridurre al minimo il movimento della testa durante la stimolazione.
  2. Registrazioni elettromiografiche
    1. Preparare la pelle del partecipante prima dell'applicazione degli elettrodi utilizzando uno scrub esfoliante per abradere leggermente le aree e pulire le aree utilizzando tamponi imbevuti di alcol su cui verranno applicati gli elettrodi.
    2. Applicare due elettrodi di registrazione monouso in argento/cloruro d'argento con un montaggio pancia-tendine del primo muscolo interosseo dorsale (FDI). Aggiungere l'elettrodo di massa al processo stiloideo dell'ulna (Figura 1).
    3. Collegare gli elettrodi all'amplificatore con i cavi e al sistema di acquisizione dati.
    4. Registra il segnale EMG utilizzando un sistema di conversione analogico-digitale (AD). Amplifica e filtra i segnali EMG (guadagno = 1000) utilizzando una frequenza di larghezza di banda compresa tra 10 Hz e 1 kHz. Digitalizza a una frequenza di campionamento di 2.000 Hz e archivia ogni file EMG per l'analisi offline.
    5. Verificare la qualità del segnale visualizzato sullo schermo del computer collegato al sistema di acquisizione dati.
  3. PosizioneM1 della bobina TMS.
    1. Collegare questa bobina allo stimolatore A (Figura 1).
    2. Metti un berretto aderente sulla testa del partecipante. Utilizzare un metro a nastro per eseguire misurazioni nasion-inion, trago-trago e circonferenza della testa in base ai punti di riferimento cranici standard. Identificare e segnare con una penna il vertice del cuoio capelluto all'intersezione delle linee sagittale media (nasion-inion) e interaurale (trago-trago)28.
    3. Posizionare tangenzialmente al cuoio capelluto la prima piccola bobina a forma di otto (diametro interno: 40 mm) sulla presunta area della mano dell'M1 sinistro (bobinaM1), che si trova a 5 cm lateralmente dal vertice, con l'impugnatura rivolta all'indietro e lateralmente con un angolo di 45° rispetto alla linea sagittale mediana, ottenendo un flusso di corrente posteriore-anteriore (forma d'onda della corrente monofasica). Questo orientamento corrisponde a una corrente indotta massima che scorre all'interno di M1 all'interno di M129.
    4. Assicurarsi che il posizionamento della bobinaM1 sia ottimale, in conformità con le più recenti raccomandazioni internazionali30. Iniziare erogando alcuni impulsi singoli al 30% della potenza massima dello stimolatore (%MSO) e verificare che la stimolazione produca un MEP registrato dal sistema EMG e visualizzato sullo schermo del computer collegato al sistema di acquisizione dati.
      1. Se non ci sono risposte visibili, aumentare gradualmente l'intensità della stimolazione (incrementi del 5% MSO) fino a quando non si osservano MEP. Quindi, testare quattro punti intorno al primo sito fornendo più impulsi. Determinare l'ampiezza media picco-picco MEP per ciascun sito.
      2. Selezionare la posizione in cui l'ampiezza media del MEP picco-picco è più alta. Questa è la cosiddetta posizione hotspot per il partecipante30. Contrassegnare la posizioneM1 della bobina sul cappuccio per garantire il corretto posizionamento della bobina durante l'esperimento.
  4. Soglia del motore a riposo (rMT) e intensità TMS
    1. Determinare la soglia motoria a riposo (rMT) definita come l'intensità TMS che produce una probabilità del 50% di suscitare un MEP23,30.
      1. Utilizzare il freeware online disponibile (TMS Motor Threshold Assessment Tool, MTAT 2.1), che si basa su una stima dei parametri di massima verosimiglianza utilizzando una strategia di test sequenziale29. La sequenza di stimolazione inizia sempre con l'intensità impostata al 37 %MSO.
      2. Lascia che uno sperimentatore tenga la bobinaM1 mentre un altro indica se l'ampiezza del MEP è > 0,05 mV. L'algoritmo predittivo determina quindi la successiva intensità di stimolazione da erogare e viene interrotto dopo 20 stimolazioni, il che fornisce un'accuratezza sufficiente per la stima dell'rMT secondo gli studi precedenti31-34.
    2. Impostare il %MSO per il condizionamento e la stimolazione dell'impulso di prova. Utilizzare il valore rMT determinato in precedenza del partecipante.
      NOTA: In questo caso, l'intensità per la prima stimolazione di condizionamento (bobina DLPFC) è stata impostata al 110% dell'rMT19,20. L'intensità della stimolazione di prova (bobinaM1) è stata fissata al 120% dell'rMT, un'intensità che differisce leggermente dagli studi precedenti che utilizzavano un'intensità TS che evocava un MEP di ~1 mV in tutti i partecipanti19,20 . Questa intensità fissa picco-picco si verifica in punti molto diversi sulle curve di reclutamento input-output a causa dell'elevata variabilità intersoggettiva nell'output motorio35. Pertanto, l'intensità della stimolazione potrebbe essere ottimizzata utilizzando un'intensità RMT del 120% tra gli individui.
  5. PosizionamentoDLPFC bobina TMS
    1. Collegare questa bobina allo stimolatore B (Figura 1).
    2. Utilizzare l'euristica del cuoio capelluto recentemente aggiornata per individuare la regione del cuoio capelluto corrispondente al DLPFCsinistro 36,37 per stimare la posizione della seconda piccola bobina a forma di otto (diametro interno: 40 mm) sopra il DLPFC (bobinaDLPFC). Scarica lo strumento di calcolo del foglio di calcolo Excelonline 36 e inserisci come input le distanze nasion-inione e trago-trago e la circonferenza della testa in centimetri. Riportare le distanze XLA e YLA direttamente sulla testa del partecipante.
    3. Posizionare tangenzialmente al cuoio capelluto la bobina DLPFC sopra la presunta posizioneDLPFC sinistra, con l'impugnatura rivolta verso il basso e lateralmente con un angolo di -45° rispetto alla linea sagittale media. Contrassegnare il posizionamentoDLPFC della bobina sul cappuccio per garantire il corretto posizionamento della bobina durante l'esperimento.
      NOTA: questo metodo di targeting basato sul cuoio capelluto per entrambe le posizioniM1 eDLPFC della bobina non è ottimale. In effetti, è noto per essere meno accurato del metodo di neuronavigazione utilizzato per colpire le aree cerebrali di interesse sulla base della risonanza magnetica anatomica (MRI) T1 individuale38.
  6. Ritardo tra gli impulsi di condizionamento e di prova: Impostare questo ritardo su 10 ms sul generatore di impulsi.
    NOTA: In questo caso, il ritardo è fissato a 10 ms sulla base di studi precedenti che mostrano un'influenza inibitoria dal DLPFC sinistro all'M1 sinistro a questo intervallo19,20. Questo effetto inibitorio osservato a 10 ms è probabilmente dovuto all'attivazione dei gangli della base attraverso le proiezioni DLPFC alla pre-SMA, esercitando così un'influenza indiretta su M139. Il ritardo può essere regolato nel codice in base alle esigenze dell'utente. Ad esempio, un intervallo di interstimolazione più lungo (cioè 25 ms) potrebbe essere utilizzato per studiare i circuiti cortico-sottocorticali-corticali indiretti polisinaptici che collegano DLPFC a M119. Inoltre, sono state dimostrate influenze differenziali facilitatorie/inibitorie utilizzando ppTMS a doppio sito tra più aree corticali, con intervalli che vanno da 1 ms a 150 ms40,41. Pertanto, il fatto che l'intervallo possa essere regolato apre la strada a un'ampia gamma di possibilità per futuri studi di ricerca.
  7. Impostazioni dell'olfattometro
    1. Selezionare odoranti con valori edonistici piacevoli e sgradevoli. Diluire preventivamente gli odorizzanti singolarmente in olio minerale per creare una percezione iso-intensa.
      NOTA: In questo caso, la selezione e la concentrazione degli odoranti (cioè acetato di isoamile e acido butirrico diluiti rispettivamente allo 0,6% e allo 0,11% vol/vol) si sono basate su studi precedenti del nostro gruppo utilizzando la stessa configurazione olfattometrica e odoranti42,43. Uno studio pilota conferma che gli odori positivi e negativi non differivano in termini di intensità ma erano opposti nel valore edonico. Nella condizione di controllo (cioè senza odore), al partecipante viene erogato solo il flusso d'aria.
    2. Scrivi il codice per consegnare gli odoranti. Per ogni prova, indicare la durata totale della prova, l'odorizzante da erogare, la portata del regolatore odorizzante (in millilitri al minuto), la portata del regolatore dell'aria portante (in millilitri al minuto) e la portata del regolatore di aspirazione.
      NOTA: L'ordine dell'odorante consegnato può essere randomizzato tra positivo, negativo e senza odore. Qui, ogni prova ha una durata di 12 s. L'ordine di odore consegnato è stato pseudo-randomizzato. Inoltre, sulla base di un esperimento pilota, la portata del regolatore degli odori è stata impostata a 200 mL/min, la portata del regolatore dell'aria vettore a 500 mL/min e la portata del regolatore di aspirazione a 100 mL/min.
    3. Posizionare la cannula nasale vicino alle narici del partecipante per misurare la respirazione nasale. Istruire il partecipante a respirare normalmente attraverso il naso.
    4. Accendere il compressore d'aria portatile, la custodia dell'olfattometro e il PC contenente il software. Controllare tutti i collegamenti dei cavi (Figura 1).
      NOTA: L'olfattometro utilizzato nel presente studio è stato descritto in dettaglio in una precedente pubblicazione44 , ma è stato modificato qui per consentire l'attivazione della TMS con ritardi variabili dopo il rilevamento dell'insorgenza dell'inspirazione. In sintesi, il dispositivo è composto da diversi moduli, tra cui 1) una sorgente d'aria e un sistema di trattamento dell'aria proveniente da un compressore d'aria portatile, 2) un sistema di stimolazione comprensivo di dispositivi elettronici e pneumatici, 3) una testa di miscelazione fatta in casa accoppiata ad un sistema di erogazione che permette la diffusione degli odori nel naso del partecipante, 4) un sistema sensoriale respiratorio che attiva l'olfattometro in base alla misurazione della respirazione nasale con una cannula nasale e 5) un software sistema di controllo44.
    5. Calibrazione: Procedere alla fase di calibrazione (circa 20 s.), che consente di calibrare il segnale respiratorio del partecipante e di regolare le soglie di rilevamento delle fasi espiratorie e inspiratorie. In questo software, la fase espiratoria è positiva e la fase inspiratoria è negativa.
    6. Valutazioni edoniche e di intensità dell'odore: fornire i due odoranti in un ordine casuale e chiedere ai partecipanti di valutare il valore edonico e l'intensità di ciascun odorante su scale analogiche visive che vanno da 1 "per niente piacevole" a 9 "estremamente piacevole" e da 1 "per niente intenso" a "estremamente intenso".
  8. Combinazione di olfattometro e TMS: Impostare il ritardo tra il rilevamento della fase di inspirazione e l'attivazione per l'invio del TMS a 600 ms.
    NOTA: L'impostazione del ritardo è importante e deve essere determinata in base alla letteratura e alle esigenze dell'utente. In questo protocollo, il ritardo è stato fissato a 600 ms, che ha dimostrato di essere la massima rappresentazione percettiva cosciente degli odori45. Per la condizione TMS a singolo impulso, questo trigger attiva immediatamente lo stimolatore A e un impulso viene erogato dalla bobina posizionata sull'M1 sinistro per evocare un MEP incondizionato. Per la condizione TMS dual-coil, questo trigger viene inviato a due diversi dispositivi (tramite due cavi coassiali collegati da una connessione a T): il primo attiva immediatamente lo stimolatore B e un impulso di condizionamento viene erogato dalla bobina posizionata sul DLPFC sinistro; il secondo viene ricevuto da un generatore di impulsi che permette di indurre un ritardo fisso prima dell'attivazione dello stimolatore A, erogando così una stimolazione di prova attraverso la bobina posizionata a sinistra M1 per evocare un MEP condizionato (Figura 1).

Figure 1
Figura 1: Configurazione sperimentale. Le linee in grassetto rappresentano le connessioni pneumatiche. Un compressore d'aria è collegato all'olfattometro per generare diversi flussi d'aria. Un regolatore controlla la pressione e il flusso d'aria in ingresso viene indirizzato a 3 canali (tramite 3 regolatori di massa): uno per il convogliatore d'aria (linea blu), uno per il sistema di aspirazione (linea marrone) per pulire e aiutare a controllare il tempo di stimolazione e l'ultimo per gli odoranti44. Due tubi a forma di U contengono gli odorizzanti (verde: gradevole; rosso: sgradevole) in cui vengono condizionati sotto pressione allo stato di vapore saturo, garantendo un flusso d'aria odorizzato con intensità stabile nel tempo. La testa di miscelazione viene utilizzata per miscelare i flussi d'aria pulita e odorizzata. Il flusso d'aria (odorizzato o puro) viene erogato alle narici attraverso due tubi (linee grigie) collegati a una cannula nasale, che viene utilizzata anche per registrare la respirazione nasale (linea viola). In base al segnale respiratorio, non appena viene rilevata la fase inspiratoria, per la condizione spTMS viene inviato un trigger ad un dispositivo generatore di impulsi utilizzato per impostare un ritardo (qui: 10 ms), quindi ad uno stimolatore TMS A collegato alla CoilM1 applicata sulla rappresentazione del muscolo della mano M1 sinistro, mentre lo stimolatore TMS B viene spento. Per la condizione dsTMS, viene immediatamente inviato un trigger allo stimolatore TMS B collegato alla bobinaDLPFC applicata sul DLPFC sinistro e il dispositivo generatore di impulsi viene utilizzato per impostare un ritardo (qui: 10 ms) prima di attivare lo stimolatore TMS A collegato alla bobinaM1. Il segnale respiratorio e l'ampiezza MEP acquisiti dal sistema EMG vengono registrati da un software installato su un PC. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

3. Misure

  1. Eseguire lo script di codifica personalizzato nel software dell'olfattometro (vedere il passaggio 2.7.2) per fornire tutte le combinazioni di spTMS e dsTMS con odori piacevoli e sgradevoli e senza odori che si verificano in ordine casuale.
    NOTA: Qui, sono stati registrati 20 studi per ciascuna condizione (120 studi in totale). L'esperimento è stato diviso in 6 blocchi di 20 prove ciascuno. Il numero di prove per ogni condizione può essere modificato in base alle esigenze dell'utente.

4. Analisi dei dati

  1. Per ogni partecipante, condizione e prova, estrarre l'ampiezza MEP picco-picco. Questo può essere fatto utilizzando uno dei Toolbox open-source disponibili online46,47.
  2. Normalizzare i dati calcolando un rapporto MEP che esprime MEP suscitati dalla stimolazione del test negli studi dsTMS rispetto ai MEP suscitati dalla stimolazione del test negli studi spTMS12. Fallo separatamente per ogni partecipante e per ogni condizione di odore (ad esempio, nessun odore, odore positivo e odore negativo). Dopo questa procedura, interpretare i risultati come segue: rapporti MEP superiori a 1 indicano un'influenza facilitatoria del DLPFC su M1, mentre rapporti MEP inferiori a 1 indicano un'influenza inibitoria del DLPFC su M1.

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Representative Results

I dati rappresentativi qui presentati riflettono le registrazioni dei partecipanti dopo aver completato il protocollo passo-passo di cui sopra per fornire una visione preliminare di ciò che potremmo aspettarci.

La Figura 2 mostra un esempio di segnali respiratori di un partecipante rappresentativo registrati con il software dell'olfattometro. Le fasi espiratorie e inspiratorie sono ben rilevate quando si superano le soglie. L'odorizzante viene attivato immediatamente dopo la soglia della fase di espirazione e si diffonde per 5 s. L'impulso TMS viene attivato con un ritardo (600 ms) dopo la soglia della fase di inspirazione.

Questo risultato dimostra che il metodo qui sviluppato è in grado di sincronizzare con precisione la diffusione degli odori e i tempi TMS in base alle fasi di respirazione nasale umana.

Figure 2
Figura 2: Esempio di dati grezzi da registrazioni respiratorie per un partecipante rappresentativo. La fase di scadenza viene rilevata quando viene superata una soglia (rappresentata dalla linea rossa). La fase di ispirazione viene rilevata quando viene superata una soglia (rappresentata dalla linea blu). L'odorizzante scatta immediatamente dopo la soglia della fase di espirazione e si diffonde per 5 s, come indicato dalla linea verde. L'impulso TMS viene attivato con un ritardo (600 ms) dopo la soglia della fase di inspirazione. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

La Figura 3 illustra i risultati ottenuti dalle registrazioni dei dati EMG dal muscolo FDI destro (registrazioni MEP), in base alle condizioni (spTMS e dsTMS) e ai valori edonistici dell'odore (senza odore, odorante positivo e odoranti negativi) per un partecipante rappresentativo. L'ampiezza picco-picco dei MEP evocati da spTMS (Figura 3A) e da dsTMS (Figura 3B) variava a seconda del valore edonico dell'odorante. Quando i risultati sono normalizzati (Figura 3C), tutti i rapporti MEP sono inferiori a 1, indicando un effetto soppressivo del DLPFC sinistro sull'M1 sinistro. Questo risultato dimostra che il metodo qui sviluppato consente di indagare le modulazioni dell'eccitabilità corticospinale e dell'effettiva connettività che si verificano durante la percezione piacevole e sgradevole degli odori, il tutto erogato in modo sincronizzato con la respirazione nasale umana. Questi risultati sono preliminari e meritano ulteriori indagini per concludere sugli effetti specifici dei valori edonistici degli odori sull'eccitabilità corticospinale e sull'effettiva connettività.

Figure 3
Figura 3: Esempio di registrazioni grezze tipiche del muscolo destro degli IDE di un partecipante. (A) condizione spTMS con odorante positivo (verde), odorante negativo (arancione) e condizioni senza odore (grigio). (B) condizione dsTMS, con odorante positivo (verde), odorante negativo (arancione) e condizioni senza odore (grigio). (C) Rapporti MEP ottenuti dopo la procedura di normalizzazione per un partecipante rappresentativo. I tre rapporti MEP sono inferiori a 1, indicando un'influenza inibitoria del DLPFC su M1. Le tracce MEP non elaborate rappresentano una singola registrazione di prova. I grafici a barre mostrano la media, la deviazione standard e il valore MEP individuale delle 20 prove ottenute in ciascuna condizione. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Discussion

Il protocollo di cui sopra descrive un nuovo metodo che combina l'uso di un olfattometro sincronizzato con il respiro con TMS a bobina singola e doppia per studiare i cambiamenti nell'eccitabilità corticospinale e nella connettività efficace a seconda del valore edonico degli odoranti. Questa configurazione consentirà di discriminare oggettivamente il valore di piacevolezza di un odorante in un dato partecipante, indicando l'impatto biologico dell'odorante sulla connettività e sulla reattività efficace del cervello. Le fasi critiche di questo protocollo coinvolgono sia i parametri TMS (posizionamento, intensità) che i parametri olfattometrici (selezione dell'odorante, tempistica relativa alle fasi respiratorie).

Questa combinazione di spTMS e dsTMS con un olfattometro può essere adattata in molti modi, a seconda delle esigenze dell'utente, e presenta chiari vantaggi metodologici. Come accennato nell'introduzione, due aspetti metodologici sono apparsi cruciali per un'indagine più approfondita delle basi meccanicistiche delle interazioni tra il sistema olfattivo e quello motorio. La prima è stata la possibilità di presentare diverse condizioni olfattive (piacevole/sgradevole/assenza di odore) all'interno della stessa fase sperimentale. Questo è ora fattibile perché è possibile specificare prova per prova quale odorante verrà erogato al soggetto ad intensità costante. Questo è un punto cruciale, in quanto ci permette di eliminare i cambiamenti sistematici intra-individuali nell'ampiezza dei MEP all'interno e tra i blocchi di stimolo osservati in studi precedenti, anche a intervalli di interstimolo relativamente lunghi48,49.

Infatti, l'applicazione di un impulso TMS a M1 consente di quantificare i cambiamenti osservati nell'eccitabilità corticospinale con innegabile accuratezza temporale. Tuttavia, un numero molto elevato di fattori può modulare l'eccitabilità corticospinale e questi devono essere controllati il più possibile. Ad esempio, il semplice fatto dell'inspirazione o dell'espirazione volontaria (un atto motorio) modifica l'eccitabilità corticospinale dei muscoli delle dita non respiratori50.

La seconda era la possibilità di controllare e sincronizzare diversi fattori con le fasi respiratorie. Questi includono la durata precisa e la tempistica della diffusione dell'odore ai partecipanti e la tempistica dell'impulso TMS. Ancora più importante, questi diversi parametri possono essere modificati in base alle esigenze dell'utente, aprendo la strada a studi futuri.

Il metodo qui presentato apre la strada a una vasta gamma di ricerche future e a domande più ampie nel campo dell'olfatto. In primo luogo, nessuno studio ha ancora esaminato la precisione temporale della modulazione dell'eccitabilità corticospinale in risposta a uno stimolo olfattivo. Questa modulazione è molto precoce (cioè prima dell'emergere delle rappresentazioni percettive degli odori, stimata tra 300 ms e 500 ms dopo l'insorgenza dell'odore45) o più tardi (cioè quando le rappresentazioni degli odori si estendono ad aree più ampie associate all'elaborazione emotiva, semantica e della memoria45)? La tempistica dei cambiamenti nell'eccitabilità corticospinale è la stessa a seconda del valore edonico dell'odore? Gli odori sgradevoli, come il dolore, spesso segnalano un potenziale pericolo, suscitano una risposta più rapida per evitare o sfuggire rapidamente a situazioni negative51,52 e quindi modulano l'eccitabilità corticospinale prima degli odori positivi. Tuttavia, questo rimane speculativo. Erogando l'impulso TMS in momenti diversi dopo l'insorgenza di odori sia positivi che negativi e confrontando i cambiamenti nell'eccitabilità corticospinale, l'attuale protocollo può rispondere a questa domanda. Inoltre, sebbene il presente protocollo si sia concentrato sulla modulazione dell'eccitabilità corticospinale mirando a M1, la tecnica TMS, grazie alla sua elevata risoluzione temporale, può essere utilizzata anche per indagare le relazioni causali cervello-comportamento e il decorso temporale di altre aree durante i processi olfattivi, grazie alla sua elevata risoluzione temporale53. Allo stesso modo, nell'attuale protocollo, abbiamo valutato l'effettiva connettività tra il DLPFC e M1 perché ci sono prove in letteratura che le modulazioni di questa connettività possono verificarsi durante la percezione dell'odore. Tuttavia, altre reti cortico-corticali o cortico-sottocorticali-corticali possono essere modulate durante i processi di controllo olfattivo o motorio, e la connettività all'interno di queste reti può essere facilmente valutata con questo nuovo metodo. L'unico cambiamento sarebbe quindi la posizione delle bobine verso le aree corticali mirate. Ad esempio, è stato dimostrato che la corteccia orbitofrontale è coinvolta nella codifica del valore edonico dell'odore e della percezione dell'odore54, e un recente studio TMS a doppio sito ha dimostrato che quest'area ha un'influenza inibitoria su M1 a riposo12. Sondare i cambiamenti nell'effettiva connettività tra la corteccia orbitofrontale e M1 durante la percezione di odori positivi e negativi è un'interessante via di studio per una migliore comprensione dei meccanismi alla base delle interazioni tra sistemi olfattivi e motori.

Inoltre, questo metodo propone un nuovo modo per valutare in modo affidabile la percezione edonica degli odori in modo non verbale o consapevole. Ciò potrebbe aprire la strada a indagini cliniche volte a comprendere le interazioni anomale tra l'elaborazione nel sistema olfattivo e quello motorio. Ad esempio, il metodo attuale potrebbe essere utilizzato in pazienti con disturbi neuropsichiatrici come il disturbo depressivo maggiore (MDD), che è stato associato ad alterazioni della funzione olfattiva, tra cui la percezione edonica degli odori e l'approccio disadattivoe i comportamenti di evitamento. Inoltre, poiché è stato dimostrato che il DLPFC sinistro è ipoattivo nei pazienti con MDD56 e la connettività DLPFC-M1 è modulata durante i comportamenti di evitamento dell'approccio19, la combinazione di TMS e di un olfattometro può essere un potenziale strumento promettente per chiarire gli indicatori neurofisiologici della connettività disfunzionale tra DLPFC e M1 nei pazienti con MDD. I risultati neurofisiologici possono quindi essere correlati con la sintomatologia clinica, come la gravità della depressione o il punteggio di anedonia olfattiva, definito come la ridotta capacità di provare piacere, riscontrata nei pazienti con MDD57. Infine, se in questi pazienti vengono rivelate anomalie nella connettività effettiva utilizzando il metodo qui presentato e correlate con i sintomi clinici, la TMS a doppio sito potrebbe essere utilizzata ripetutamente per neuromodulare la connettività DLPFC-M1 e migliorare i sintomi clinici, un protocollo chiamato stimolazione cortico-corticale associativa accoppiata58,59.

Sebbene il presente metodo e i risultati forniscano una prova di concetto per future indagini sui meccanismi neurali alla base delle interazioni tra il sistema olfattivo e quello motorio, è necessario menzionare alcuni limiti e considerazioni. In primo luogo, per aumentare l'affidabilità e la riproducibilità delle misurazioni, le aree cerebrali mirate dovrebbero essere basate con precisione su aree anatomiche e funzionali (questo è particolarmente vero per il target DLPFC). In secondo luogo, come accennato in precedenza e come dimostrato dalla modellazione computazionale E-field, il metodo di targeting basato sul cuoio capelluto utilizzato per posizionare le bobine non è ottimale rispetto alla guida MRI60. Per massimizzare l'accuratezza e la precisione del posizionamento TMS, è necessario utilizzare un sistema di neuronavigazione che co-registri la testa del paziente e la risonanza magnetica strutturale (MRI) e fornisca un feedback in tempo reale sulla posizione della bobina38. Inoltre, è stato dimostrato che la dosimetria computazionale del campo E fornisce una stimolazione più efficiente e focalizzata determinando il posizionamento della singola bobina che massimizza l'erogazione del campo E a uno specifico bersaglio cerebrale61. Un terzo punto da considerare quando si interpretano i risultati riguarda l'ampiezza del MEP. Infatti, è noto che l'ampiezza della MEP riflette i diversi input neurali intrinseci alle cellule corticospinali, compresi gli elementi transcorticali, e l'attività del pool di motoneuroni spinali 62,63,64. Pertanto, la modulazione dell'eccitabilità corticospinale e dell'effettiva connettività osservata durante l'esposizione a un odore gradevole fornisce un quadro parziale delle reti sovraspinali e spinali più complesse che possono essere coinvolte nella modulazione dell'ampiezza MEP. I risultati devono essere interpretati con cautela.

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Disclosures

JB è membro del consiglio di amministrazione della Sezione di Stimolazione Cerebrale (STEP) dell'Associazione Francese di Psichiatria Biologica e Neuropsicofarmacologia (AFPBN), della Società Europea di Stimolazione Cerebrale (ESBS) e segnala borse di ricerca accademiche nel campo della stimolazione cerebrale da CIHR (Canada), ANR e PHRC (Francia). Altri autori non hanno nulla da rivelare.

Acknowledgments

Questo lavoro è stato sostenuto dalla Fondation de France, Grant N°: 00123049/WB-2021-35902 (una sovvenzione ricevuta da J.B. e N.M.). Gli autori ringraziano la Fondation Pierre Deniker per il suo sostegno (sovvenzione ricevuta da C.N.) e lo staff della piattaforma Neuro-Immersion per il loro prezioso aiuto nella progettazione dell'allestimento.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Acquisition board (8 channels)  National Instrument NI USB-6009 
Air compressor Jun-Air  Model6-15
Alcohol prep pads Any
Butyric acid Sigma-Aldrich B103500 Negative odorant
Desktop computer Dell Latitude 3520
EMG system Biopac System MP150
Isoamyl acetate Sigma-Aldrich W205508 Positive odorant
Nasal cannula SEBAC France O1320
Programmable pulse generator A.M.P.I  Master-8
Surface electrodes Kendall Medi-trace FS327
TMS coil (X2) MagStim D40 Alpha B.I. coil 
TMS machine MagStim Bistim2
Tube 6 mm x 20 m Radiospare 686-2671 Pneumatic connection
USB-RS232 Radiospare 687-7806
U-shaped tubes VS technologies VS110115

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Questo mese in JoVE numero 203 olfatto edonica degli odori corteccia motoria primaria corteccia prefrontale dorsolaterale connettività stimolazione cerebrale
Combinazione di un olfattometro sincronizzato con il respiro con la simulazione cerebrale per studiare l'impatto degli odori sull'eccitabilità corticospinale e sulla connettività efficace
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Neige, C., Imbert, L., Dumas, M., Athanassi, A., Thévenet, M., Mandairon, N., Brunelin, J. Combining a Breath-Synchronized Olfactometer with Brain Simulation to Study the Impact of Odors on Corticospinal Excitability and Effective Connectivity. J. Vis. Exp. (203), e65714, doi:10.3791/65714 (2024).

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