Summary
Deze samenvatting beschrijft een nieuwe methode om de ontwikkeling van neurotoxiciteit te evalueren bij patiënten die chemotherapie behandeling. Terwijl conventionele evaluatiemethoden zijn beperkt in hun vermogen om de eerste veranderingen in de zenuwfunctie te detecteren, zenuw prikkelbaarheid technieken zorgen voor vroegtijdige opsporing van patiënten met een risico van ernstige neurotoxiciteit en inzicht in de pathofysiologie.
Abstract
Chemotherapie geïnduceerde neurotoxiciteit een ernstig gevolg van kankertherapie, die optreedt met enkele van de meest gebruikte chemotherapieën 1,2. Chemotherapie-geïnduceerde perifere neuropathie veroorzaakt symptomen van doofheid en paresthesieën in de ledematen en zich kan ontwikkelen tot problemen met de fijne motoriek en het lopen, wat leidt tot functionele beperking. Naast het produceren van verontrustende symptomen, kan chemotherapie-geïnduceerde neuropathie beperken succes van de behandeling leidt tot verlaging van de dosering of vroege beëindiging van de behandeling. Neuropathische symptomen kunnen op lange termijn blijven bestaan, waardoor er permanente schade aan de zenuwen bij patiënten met een overigens goede prognose 3. Omdat chemotherapie wordt vaker gebruikt als een preventieve maatregel, en de overlevingskansen stijgen, zal het belang van duurzame en significante neurotoxiciteit te verhogen.
Er zijn geen vaste neuroprotectieve of behandeling opties en een gebrek aan gevoelige evaluatiemethoden. ApproprIATE beoordeling van neurotoxiciteit is van essentieel belang als voorspellende factor en als geschikte eindpunten voor toekomstige proeven van neuroprotectieve middelen. De huidige methoden om de ernst van de chemotherapie-geïnduceerde neuropathie te beoordelen gebruiken arts op basis van indeling schalen die zijn aangetoond dat gebrek aan gevoeligheid voor verandering en inter-waarnemer objectiviteit 4. Conventionele zenuwgeleidingsonderzoek geven informatie over samengestelde actiepotentiaal amplitude en geleidingssnelheid, die relatief niet-specifieke maatregelen en geen inzicht te geven in ionkanaal functie of rust membraanpotentiaal. Daarom hebben eerdere studies aangetoond dat de conventionele zenuwgeleidingsonderzoek niet gevoelig zijn voor vroege wijziging van het chemotherapie-geïnduceerde neurotoxiciteit 4-6. Ter vergelijking, zenuw prikkelbaarheid studies maken gebruik van drempel het bijhouden van technieken die zijn ontwikkeld voor de beoordeling van ion-kanalen, pompen en warmtewisselaars kunnen in vivo in grote gemyeliniseerde axonen menselijke7-9.
Nerve prikkelbaarheid technieken zijn opgericht als een instrument om de ontwikkeling en de ernst van chemotherapie-geïnduceerde neurotoxiciteit 10-13 te onderzoeken. Bestaande uit een aantal parameters prikkelbaarheid, kunnen zenuwen prikkelbaarheid studies worden gebruikt om acute neurotoxiciteit te beoordelen die onmiddellijk na de infusie en de ontwikkeling van chronische, cumulatieve neurotoxiciteit. Nerve prikkelbaarheid technieken haalbaar zijn in de klinische setting, waarbij elke test is er slechts 5 -10 minuten in beslag. Nerve exciteerbaarheid apparatuur gemakkelijk commercieel verkrijgbaar en een draagbare systeem is ontworpen zodat patiënten worden getest in situ in het midden infusie instelling. Bovendien kunnen deze technieken worden aangepast voor gebruik in meerdere chemotherapie.
Bij patiënten behandeld met de chemotherapie oxaliplatine, voornamelijk gebruikt voor colorectale kanker, zenuw prikkelbaarheid technieken bieden een methode om het identificeren van patiënten eent-risico voor neurotoxiciteit voorafgaand aan het ontstaan van chronische neuropathie. Zenuw prikkelbaarheid studies is gebleken dat de ontwikkeling van een acute Na + channelopathy in motorische en sensorische axonen 10-13. Belangrijk is dat patiënten die veranderingen in de prikkelbaarheid aangetoond in het begin van de behandeling werden vervolgens meer kans op de ontwikkeling van matige tot ernstige neurotoxiciteit 11. Echter, over de behandeling, werden opvallende longitudinale veranderingen geïdentificeerd alleen in de sensorische axonen, die in staat waren om de klinische neurologische uitkomst te voorspellen in 80% van de patiënten 10. Deze veranderingen toonden een ander patroon aan die acuut waargenomen na infusie van oxaliplatin, en zeer waarschijnlijk overeen met de ontwikkeling van belangrijke axonale schade en membraanpotentiaal verandering in de sensorische zenuwen die de lengte ontwikkelt tijdens de behandeling met oxaliplatine 10. Significante defecten die zijn ontstaan tijdens de vroege behandeling, voorafgaand aan een eventuele verlaging van conventionele maatregelen van de zenuwfunctie, wat suggereert dat exciteerbaarheid parameters kan een gevoelige biomarker.
Protocol
1. Voorbereiding van de patiënt
- Patiënten worden verwezen vanuit de afdeling Medische Oncologie voor baseline zenuw prikkelbaarheid testen voor aanvang van chemotherapie.
- Patiënt geschiktheid voor prikkelbaarheid onderzoek moet worden bepaald. Patiënten dienen te worden uitgesloten als zij een geschiedenis van of baseline neurofysiologische bewijs van perifere neuropathie, hebben ontvangen voor neurotoxische chemotherapie behandeling of er sprake is van contra-indicaties voor prikkelbaarheid testen.
2. Axonale Prikkelbaarheid Procedures
- Onderneem sensorische en motorische prikkelbaarheid protocollen betreffende de zenuw, het gebruik van de semi-automatische geautomatiseerd systeem QTracS (Institute of Neurology, Queen Square, Verenigd Koninkrijk), een geïsoleerde lineaire bipolaire constante stroom stimulator (Digitimer, Welwyn Garden City, Verenigd Koninkrijk) en een versterker ( Sapphire IIA, Medelec, Verenigd Koninkrijk).
- Bereid de huid bij de pols en onderarm met een schurende gel of pad om de huid te verminderenweerstand, gevolgd door toepassing van een alcoholdoekje.
- Maak de opname plaats voor motor-opnames met niet-polariseerbare elektroden op de spier buik van ontvoerder pollicis brevis en een referentie-elektrode 4cm distale om samengestelde motor actiepotentialen (CMap-coderingen) op te nemen.
- Bereid de opname site sensorische opnamen - met ringelektroden aan het proximale en distale interfalangeale verbindingen voor het opnemen en referentie-elektroden respectievelijk verbinding sensorische actiepotentiaal (CSAPs) opnemen.
- Plaats een elektrochirurgische neutrale aarde plaat in de palm, met geleidende gel.
- Elektrische ruis in de opname setup moet zoveel mogelijk worden verwijderd met behulp van een Humbug 50/60 Hz Noise eliminator (Quest Scientific Instruments, North Vancouver, Canada).
- Het stimuleren van de zenuw in de pols. Stimulatie site moet worden gekozen als de plaats van de laagste drempel, het gebruik van een verplaatsbaar bipolaire elektrode en vervolgens een niet-polarizable elektrode.
- De anode-elektrode worden geplaatst 10 cm proximale de elektrode over het bot.
- Controleer temperatuur ter plaatse van stimulatie gedurende de proef en dat de temperatuur hoger is dan 32 ° C.
3. Axonale Prikkelbaarheid protocollen
- Neem een stimulus-respons curve door stapsgewijs verhogen van de stimulus totdat de respons maximaal is en is te vergroten niet wanneer stimulus intensiteit wordt verder verhoogd.
- Het doel amplitude voor de drempel tracking is automatisch ingesteld op 30% -40% van de maximale amplitude, die overeenkomt met de oppervlakte van de steilste helling aan de stimulus-respons curve.
- Volgens de methode van Bostock et al.., 1998, veranderingen in de huidige drempel nodig is om het bereiken van de doelgroep amplitude worden online bijgehouden.
- Neem meerdere prikkelbaarheid parameters, inclusief drempel electrotonus (TE), herstel cyclus (RC) en de huidige drempel (I / V) relatiezoals beschreven in Kiernan et al.. 2000 en Kiernan et al.. 2001.
- Drempel electrotonus wordt beoordeeld op basis 100ms subthreshold polariserende stromingen, met polariserende huidige set tot ± 40% van de controle drempel (afb. 1). De verandering in de huidige drempel nodig is om doel responsamplitude te behouden na zowel de-en hyper-polarisatie wordt opgenomen. Drempel electrotonus een evaluatie van internodale geleiding en membraanpotentiaal met reacties in de hyperpolarizing richting het einde van de polariserende puls (90-100 ms) sterk geassocieerd met membraanpotentiaal.
- Het herstel cyclus wordt beoordeeld met behulp van een gekoppeld puls paradigma (afb. 2), met een initiële supramaximale conditioning stimulans gevolgd op verschillende tijdstippen door een test stimulus (van 2,5 ms tot 200 ms). Na de supramaximale stimulus, is het moeilijker het genereren van een volgende reactie zogenaamde "vuurvastheid ', waarin de inactivatie van spannings-geerde Na + kanalen. Na de refractaire periode, een periode van facilitatie bekend als superexcitability optreedt.
- Current-threshold relatie wordt bepaald met polariserende stromen van 200 ms die kracht per +50% tot 100% van drempel.
4. Beoordeling van de patiënt
- Met behulp van deze technieken, worden patiënten zowel acuut als longitudinaal beoordeeld aan de hand chemotherapie behandeling. Om acute neurotoxiciteit te beoordelen, patiënten terug voor post-chemotherapie beoordeling binnen 48 uur na ontvangst van de behandeling.
- Om chronische neurotoxiciteit te onderzoeken, zijn evaluaties vóór de chemotherapie infusie genomen lengterichting ten opzichte heel behandelingscycli.
- In aanvulling op axonale prikkelbaarheid testen, moeten conventionele klinische indeling schalen worden gebruikt om de chemotherapie-geïnduceerde neurotoxiciteit, met inbegrip van het National Cancer Institute te beoordelen - Common Criteria for Adverse Events Neuropathie Sensory subschaal, Total Neuropathie Score en patient-gerapporteerde resultaat beoordeling.
5. Analyse en interpretatie
- Om acute neurotoxiciteit te identificeren, worden de resultaten vergeleken pre-en post-chemotherapie behandeling. Om de ontwikkeling van longitudinale veranderingen in de zenuwfunctie te beoordelen, worden de resultaten vergeleken over de behandeling. De belangrijkste parameters voor de beoordeling zijn onder refractaire, superexcitability, omvang van de drempel van verandering in de drempel electrotonus (hyperpolarizing 90-100 ms), in aanvulling op de conventionele parameters zoals piek amplitude en latentie.
- Om de totale verandering in de prikkelbaarheid parameters in behandeling te beoordelen, wordt een samengestelde prikkelbaarheid score berekend. De verandering in drie parameters - superexcitability, ongevoeligheid en drempel electrotonus (hyperpolarizing 90-100 ms) - is samengevat van de eerste tot de uiteindelijke behandeling tot een algemene marker van verandering te geven.
6. Representatieve resultaten
Voorbeelden van prikkelbaarheid resulteert in een patient die behandeld worden met oxaliplatine zijn aanwezig. Onmiddellijk na de infusie van oxaliplatine, acute veranderingen in zowel sensorische en motorische prikkelbaarheid te ontwikkelen, die wijzen op de ontwikkeling van een functioneel Na + channelopathy 10 -13. Echter, significante verandering in meerdere prikkelbaarheid parameters ontwikkelt zich geleidelijk over behandeling met oxaliplatine alleen in sensorische axonen, met motor axonen niet beïnvloed (afb. 3), als gevolg van wijdverspreide zintuiglijke axonale schade en membraanpotentiaal verandering. Dit patroon komt overeen met de klinische expressie van de symptomen bij chronische oxaliplatine-geïnduceerde neurotoxiciteit. Prikkelbaarheid veranderingen in de sensibele axonen gaat vooraf aan vermindering van de piek amplitude zoals beoordeeld met behulp van conventionele zenuwgeleiding technieken, en suggereren dat axonale prikkelbaarheid technieken kunnen een gevoelig meetinstrument voor het begin van de oxaliplatine-geïnduceerde neurotoxiciteit te bieden.
Figuur 1.
Figuur 2. Recovery cyclus van prikkelbaarheid, het aantonen van de karakteristieke opeenvolging van prikkelbaarheid wijzigingen naar aanleiding van prikkelgeleiding, met een periode van verminderde prikkelbaarheid (refractaire) tot 3 ms na een supramaximale stimulus, gevolgd door een periode van verhoogde prikkelbaarheid (superexcitability) een piek op 5 -7 ms en vervolgens verminderd prikkelbaarheid (subexcitability). De gepaarde puls paradigma stimulans protocol is inzet.
Figure 3. Prikkelbaarheid veranderingen in de sensibele axonen oxaliplatine-behandelde patiënten met een baseline-opnamen getoond in zwart en na de behandeling opnames in het wit, na 4-6 maanden van behandeling met oxaliplatine. Deze veranderingen worden verondersteld om wijdverspreide axonale schade en membraanpotentiaal verandering weer te geven. Een foto van de prikkelbaarheid set-up in de oncologie instelling wordt weergegeven aan de linkerzijde. Klik hier voor grotere afbeelding .
Discussion
Chemotherapie-geïnduceerde neuropathie is een ernstige bijwerking van de behandeling van kanker, welke behandeling natuurlijk van invloed kunnen zijn en produceren duurzame patiënt handicap. Er is een gebrek van gevoelige en objectieve evaluatie maatregelen om de zenuw dysfunctie specifiek te meten in patiënten behandeld met chemotherapie. De klinische ontwikkeling van axonale prikkelbaarheid technieken heeft nuttige en voorspellende informatie voor de beoordeling van chemotherapie-geïnduceerde neurotoxiciteit. Door het verstrekken van informatie over ionkanaalfunctie, rusten potentieel, en axonale membraan functie, de technieken geeft inzicht in de pathofysiologische processen die ten grondslag liggen aan axonale disfunctie bij patiënten met kanker die behandeld worden met chemotherapie. Daarnaast hebben axonale prikkelbaarheid technieken is aangetoond dat haalbaar zijn in de klinische oncologie-instelling, en een enkele test kan worden voltooid in 5-10 minuten.
In oxaliplatine behandelde patiënten, axonale prikkelbaarheid technieken vooreen gevoelige biomarker die het mogelijk maakt vroege identificatie van patiënten met een risico van ernstige neurotoxiciteit. In vergelijking met conventionele zenuwgeleidingsonderzoek, die oxaliplatine veroorzaakte schade aan de zenuwen te identificeren pas na axonaal verlies reeds heeft plaatsgevonden, axonale prikkelbaarheid studies geven voorspellende markers van de zenuw dysfunctie voorafgaand aan axonaal verlies. Als zodanig kan axonale prikkelbaarheid studies worden gebruikt voor de beoordeling van de zenuw functie te geven in klinische studies met potentiële neuroprotectieve strategieën, objectief vast te stellen neuroprotectieve werkzaamheid.
Disclosures
Wij hebben niets te onthullen.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| QTracS program |  Digitimer Ltd. |
||
| DS5 isolated linear bipolar constant current stimulator | Digitimer Ltd. |
Humbug 50/60 Hz Noise eliminator | |
| Sapphire IIA Amplifier | Medelec | ||
| Humbug 50/60 Hz Noise eliminator | Quest Scientific Instruments | ||
| Non-polarizable electrodes | Unomedical | ||
| Electrosurgical neutral earth plate | Unomedical |
References
- Hausheer, F. H., Schilsky, R. L., Bain, S., Berghorn, E. J., Lieberman, F. Diagnosis, management, and evaluation of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Semin. Oncol. 33, 15-49 (2008).
- Park, S. B., Krishnan, A. V., Lin, C. S., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Mechanisms underlying chemotherapy-induced neurotoxicity and the potential for neuroprotective strategies. Curr. Med. Chem. 15, 3081-3094 (2008).
- Park, S. B., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M. L., Kiernan, M. C. Long-term Neuropathy after Oxaliplatin Treatment: Challenging the Dictum of Reversibility? The Oncologist. , Forthcoming (2012).
- Postma, T. J., Heimans, J. J.
- Cascinu, S., Catalano, V., Cordella, L., Labianca, R., Giordani, P., Baldelli, A. M., Beretta, G. D., Ubiali, E., Catalano, G. Neuroprotective effect of reduced gluthathione on oxaliplatin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Clin. Oncol. 20, 3478-3483 (2002).
- Lehky, T. J., Leonard, G. D., Wilson, R. H., Grem, J. L., Floeter, M. K. Oxaliplatin-induced neurotoxicity: acute hyperexcitability and chronic neuropathy. Muscle Nerve. 29, 387-392 (2004).
- Bostock, H., Cikurel, K., Burke, D. Threshold tracking techniques in the study of human peripheral nerve. Muscle Nerve. 21, 137-158 (1998).
- Burke, D., Kiernan, M. C., Bostock, H.
- Krishnan, A. K., Lin, C. S., Park, S. B., Kiernan, M. C. Axonal ion channels from bench to bedside: a translational neuroscience perspective. Prog. Neurobiol. 89, 288-313 (2009).
- Park, S. B., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin-induced neurotoxicity: changes in axonal excitability precede development of neuropathy. Brain. 132, 2712-2723 (2009).
- Park, S. B., Goldstein, D., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Friedlander, M. L., Kiernan, M. C. Acute abnormalities of sensory nerve function associated wtih oxaliplatin-induced neurotoxicity. J. Clin. Oncol. 27, 1243-1249 (2009).
- Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin-induced neurotoxicity and the development of neuropathy. Muscle Nerve. 32, 51-60 (2005).
- Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin and axonal Na+ channel function in vivo. Clin. Cancer Res. 12, 4481-4484 (2006).
