Summary
Este resumo descreve um novo método para avaliar o desenvolvimento de neurotoxicidade em pacientes que receberam tratamento de quimioterapia. Enquanto os métodos de avaliação convencionais são limitados em sua capacidade de detectar precocemente alterações em função dos nervos, as técnicas de excitabilidade nervosa fornecer a identificação precoce de pacientes em risco de neurotoxicidade grave e insights sobre a fisiopatologia.
Abstract
Induzida por quimioterapia neurotoxicidade é uma consequência grave do tratamento do cancro, que ocorre com alguns dos 1,2 quimioterapias mais comumente utilizado. Induzida por quimioterapia neuropatia periférica produz sintomas de dormência e formigamento nos membros e podem evoluir para dificuldades com habilidades motoras finas e pé, levando ao comprometimento funcional. Além de produzir sintomas perturbadores, neuropatia induzida por quimioterapia pode limitar o sucesso do tratamento levando a uma redução da dose ou cessação do tratamento precoce. Os sintomas neuropáticos podem persistir a longo prazo, deixando danos permanentes do nervo em pacientes com um prognóstico outra boa 3. Como a quimioterapia é utilizada mais frequentemente como uma medida preventiva, e aumentar as taxas de sobrevivência, a importância de neurotoxicidade de longa duração e significativa irá aumentar.
Não há opções estabelecidas neuroprotetoras ou tratamento ea falta de métodos de avaliação sensíveis. Adequado doavaliação iate de neurotoxicidade será crucial como fator prognóstico e como parâmetros adequados para futuros estudos de neuroproteção. Os métodos atuais para avaliar a gravidade da neuropatia induzida por quimioterapia utiliza escalas de classificação clínico-base que tenha sido demonstrada sensibilidade falta para mudar e inter-observador objetividade 4. Os estudos de condução convencionais nervosas fornecer informações sobre potencial de ação composto amplitude e velocidade de condução, que são relativamente não-medidas específicas e não fornecer a introspecção em função do canal de íon ou potencial de repouso da membrana. Assim, estudos prévios demonstraram que estudos de condução de nervos convencionais não são sensíveis às alterações precoce em quimioterapia neurotoxicidade induzida 4-6. Em comparação, os estudos de excitabilidade nervosas utilizar técnicas de rastreio de limiar que têm sido desenvolvidos para permitir a avaliação de canais iónicos, bombas e permutadores in vivo em grandes mielinizados axónios humanos7-9.
Técnicas de excitabilidade nervosas foram estabelecidas como uma ferramenta para examinar o desenvolvimento e severidade da induzida por quimioterapia neurotoxicidade 10-13. Que compreende um certo número de parâmetros de excitabilidade, estudos excitabilidade nervosas pode ser usado para avaliar a neurotoxicidade aguda resultante infusão imediatamente a seguir e para o desenvolvimento de neurotoxicidade, crónica cumulativa. Técnicas de excitabilidade nervosa são viáveis na prática clínica, a cada teste que requer apenas 5 -10 minutos para completar. Equipamento de excitabilidade do nervo é prontamente disponíveis comercialmente, e um sistema portátil, foi concebida de modo a que os pacientes podem ser testados in situ na configuração centro de infusão. Além disso, estas técnicas podem ser adaptados para utilização no quimioterapias múltiplas.
Nos pacientes tratados com a oxaliplatina quimioterapia, principalmente utilizado para o cancro colo-rectal, as técnicas de excitabilidade nervosas proporcionar um método para identificar pacientes umat-risco de neurotoxicidade antes do início da neuropatia crónica. Estudos excitabilidade nervosa revelaram o desenvolvimento de uma aguda canalopatia Na + em axónios do motor e sensorial 10-13. É importante ressaltar que pacientes que demonstraram mudanças na excitabilidade no início do tratamento foram, posteriormente, mais propensos a desenvolver moderada a severa neurotoxicidade 11. No entanto, através de tratamento, marcantes mudanças longitudinais foram identificados apenas em axónios sensoriais que eram capazes de prever o resultado clínico neurológico em 80% dos pacientes 10. Estas alterações demonstrou um padrão diferente aos observados agudamente, após infusão de oxaliplatina, e muito provavelmente reflectem o desenvolvimento de dano axonal significativa e de mudança potencial de membrana em nervos sensoriais que se desenvolve longitudinalmente, durante o tratamento de oxaliplatina 10. Alterações significativas desenvolvidas durante o tratamento precoce, antes de qualquer redução de medidas convencionais de função do nervo, sugerindo que a exparâmetros citability pode fornecer um biomarcador sensível.
Protocol
1. Preparação do paciente
- Os pacientes são encaminhados pelo Departamento de Oncologia Médica para a excitabilidade nervosa base teste antes do início de quimioterapia.
- Aptidão paciente para testes excitabilidade deve ser determinada. Os pacientes devem ser excluídos se eles têm uma história ou evidência de base neurofisiológica de neuropatia periférica, receberam tratamento de quimioterapia ou neurotóxicos existem contra-indicações para o teste de excitabilidade.
2. Axonais Procedimentos excitabilidade
- Realizar protocolos de excitabilidade sensorial e motora do nervo mediano, usando as semi-automatizados QTracS sistema computadorizado (Instituto de Neurologia, Queen Square, UK), um isolado linear bipolar estimulador de corrente constante (Digitimer, Welwyn Garden City, Reino Unido) e um amplificador ( Sapphire IIA, Medelec, UK).
- Prepare a superfície da pele no punho e antebraço com um gel abrasivo ou almofada para reduzir a peleresistência, seguido pela aplicação de um álcool.
- Preparar o local de gravação para gravações de motores com não-polarizáveis eletrodos colocados sobre o ventre do músculo abdutor do polegar de brevis e um eletrodo de referência 4cm distais para gravar composto de motor potenciais de ação (MCs).
- Preparar o local de gravação para gravações sensoriais - através de eletrodos colocados anel nas articulações proximal e distal para gravação e eletrodos de referência, respectivamente, para captação de potenciais compostos de ação sensoriais (CSAPs).
- Coloque uma placa eletrocirúrgica terra neutro na palma da mão, com gel condutor.
- Ruído elétrico na configuração de gravação deve ser removido, tanto quanto possível, utilizando uma farsa 50/60 Hz Ruído eliminador (Quest Scientific Instruments, North Vancouver, Canadá).
- Estimular o nervo mediano no punho. Local de estimulação deve ser selecionada como o local de menor limiar, usando um eletrodo bipolar reposicionável e, posteriormente, um não-peletrodo olarizable.
- O eléctrodo de ânodo deve ser colocado 10 cm proximal a partir do eléctrodo estimulante sobre o osso.
- Monitorar a temperatura no local da estimulação durante todo o ensaio e assegurar que a temperatura é maior do que 32 ° C.
3. Axonais Protocolos excitabilidade
- Gravar uma curva de resposta a estímulos por incrementalmente aumentando o estímulo até que a resposta é máxima e não aumentar quando a intensidade de estímulo é ainda maior.
- A amplitude de destino para o acompanhamento limiar é ajustado automaticamente a 30% -40% da amplitude máxima, correspondente à área de inclinação mais acentuada na curva de resposta a estímulos.
- De acordo com a método de Bostock et al., 1998, mudanças no limiar corrente necessária para atingir o alvo de amplitude são rastreadas em linha.
- Grave parâmetros excitabilidade múltiplos, incluindo limiar electrotonus (TE), ciclo de recuperação (RC) eo limiar de corrente (I / V) a relaçãotal como descrito no Kiernan et al., 2000 e et Kiernan ai., 2001.
- Limiar electrotonus é avaliada usando correntes 100ms subliminares de polarização, com polarização conjunto de corrente de ± 40% de limiar de controlo (Fig. 1). A mudança na corrente limiar necessária para manter a amplitude de resposta alvo, tanto após des-e hiper-polarização é gravado. Limiar electrotonus fornece uma avaliação de condutâncias internodais e potenciais de membrana, com respostas na direcção hiperpolarizante no final do pulso de polarização (90-100 ms) fortemente associada com o potencial de membrana.
- O ciclo de recuperação é avaliada utilizando um paradigma de pulso emparelhado (Fig. 2), com um estímulo de condicionamento inicial supramáxima seguida, a intervalos diferentes por um estímulo de teste (a partir de 2,5 ms a 200 ms). Após o estímulo supramáximo, é mais difícil de gerar uma resposta subsequente, denominado «refratariedade ', reflectindo a inactivação de tensão-gated canais de Na +. Após o período refractário, um período de facilitação conhecido como superexcitability ocorre.
- Atual limite-relação é avaliada através de correntes de polarização de 200 ms, que variam em intensidade de 50% para -100% do limiar.
4. Paciente
- Utilizando estas técnicas, os pacientes são avaliados de forma aguda e longitudinalmente através tratamento de quimioterapia. Para avaliar a neurotoxicidade aguda, a paciente retorna para pós-quimioterapia de avaliação no prazo de 48 horas após receber tratamento.
- Para examinar a neurotoxicidade crónica, as avaliações de tomadas antes da infusão de quimioterapia são comparados longitudinalmente entre os ciclos de tratamento.
- Além de testes de excitabilidade axonal, escalas de classificação convencionais clínicos devem ser usados para avaliar a quimioterapia neurotoxicidade induzida, incluindo o National Cancer Institute - Common Criteria de eventos adversos Neuropatia subescala sensorial, neuropatia Pontuação total e patient-referida avaliação dos resultados.
5. Análise e Interpretação
- Para identificar a neurotoxicidade aguda, os resultados são comparados de pré-tratamento e pós-quimioterapia. Para avaliar o desenvolvimento de alterações longitudinais em função dos nervos, os resultados são comparados através de tratamento. Parâmetros essenciais para a avaliação incluem refratariedade, superexcitability, a extensão da alteração limiar em electrotonus limiar (hiperpolarizante 90-100 ms), além de parâmetros convencionais, tais como amplitude de pico e de latência.
- Para avaliar a mudança global nos parâmetros de excitabilidade de todo o tratamento, uma pontuação excitabilidade composto é calculado. A mudança de três parâmetros - refratariedade superexcitability, e limiar electrotonus (hiperpolarizante 90-100 ms) - é resumida a partir inicial para tratamentos finais para dar um marcador global de mudança.
6. Os resultados representativos
Exemplos de resultados excitabilidade em um tapinhaient tratada com oxaliplatina são fornecidos. Imediatamente a infusão pós-oxaliplatina, alterações agudas na excitabilidade tanto sensorial e motora desenvolvem, sugestiva de o desenvolvimento de um funcional canalopatia + Na 10 -13. No entanto, as alterações significativas nos parâmetros de excitabilidade múltiplas desenvolve progressivamente ao longo do tratamento de oxaliplatina apenas em axónios sensoriais, com axónios do motor não afectados (Fig. 3), reflectindo danos sensorial generalizada axonal e mudança potencial de membrana. Este padrão corresponde à expressão clínica dos sintomas em neurotoxicidade induzida por oxaliplatina crônica. Mudanças na excitabilidade axônios sensitivos precede reduções na amplitude pico avaliada utilizando técnicas convencionais de condução do nervo, e sugerem que as técnicas de excitabilidade axonal pode fornecer uma ferramenta de avaliação sensível para a neurotoxicidade induzida por oxaliplatina cedo.
Figura 1.
Figura 2. Ciclo de recuperação da excitabilidade, demonstrando a sequência característica de alterações na sequência de excitabilidade condução do impulso, com um período de excitabilidade reduzida (refratariedade) até 3 ms após um estímulo supramáximo, seguido por um período de aumento da excitabilidade (superexcitability) atingindo um máximo de 5 -7 ms e, subsequentemente, a excitabilidade reduzida (subexcitability). O protocolo de estímulo emparelhado pulso paradigma é inserido.
Figora 3. mudanças excitabilidade em axônios sensitivos oxaliplatina pacientes tratados, com valores basais mostradas em gravações negras e pós-tratamento mostrados em branco, após 4-6 meses de tratamento com oxaliplatina. Essas mudanças são pensados para refletir dano axonal generalizado e mudança potencial de membrana. Um retrato da excitabilidade set-up dentro do ambiente oncológico é mostrado à esquerda. Clique aqui para ver a imagem ampliada .
Discussion
Neuropatia induzida por quimioterapia é um efeito colateral grave do tratamento do cancro, que podem afectar o curso do tratamento e produzir longa duração deficiência paciente. Há uma falta de medidas de avaliação sensível e objetiva para mensurar especificamente a disfunção do nervo em pacientes tratados de quimioterapia. O desenvolvimento clínico de técnicas de excitabilidade axonal forneceu informações úteis e preditivos para a avaliação da quimioterapia neurotoxicidade induzida. Ao fornecer informações sobre a função do canal de íons, potencial de repouso, e função da membrana axonal, estas técnicas permitem insights sobre os processos fisiopatológicos subjacentes disfunção axonal em pacientes com câncer tratados com quimioterapia. Além disso, as técnicas de excitabilidade axonais têm demonstrado ser viável na configuração oncologia clínica, e um único teste pode ser completado em 5-10 minutos.
Em pacientes tratados com oxaliplatina, técnicas de excitabilidade axonais fornecerum biomarcador sensível que permite a identificação precoce de pacientes em risco de neurotoxicidade grave. Em comparação com estudos de condução nervosa convencionais que identificam oxaliplatina danos nervosos causados por apenas após a perda axonal já ocorreu, estudos excitabilidade axonal fornecer marcadores preditivos de disfunção do nervo antes da perda axonal. Como tal, os estudos de excitabilidade axonais podem ser utilizados para fornecer a avaliação da função do nervo em ensaios clínicos de potenciais estratégias neuroprotectores, para determinar a eficácia neuroprotectora objectivamente.
Disclosures
Não temos nada a divulgar.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| QTracS program |  Digitimer Ltd. |
||
| DS5 isolated linear bipolar constant current stimulator | Digitimer Ltd. |
Humbug 50/60 Hz Noise eliminator | |
| Sapphire IIA Amplifier | Medelec | ||
| Humbug 50/60 Hz Noise eliminator | Quest Scientific Instruments | ||
| Non-polarizable electrodes | Unomedical | ||
| Electrosurgical neutral earth plate | Unomedical |
References
- Hausheer, F. H., Schilsky, R. L., Bain, S., Berghorn, E. J., Lieberman, F. Diagnosis, management, and evaluation of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Semin. Oncol. 33, 15-49 (2008).
- Park, S. B., Krishnan, A. V., Lin, C. S., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Mechanisms underlying chemotherapy-induced neurotoxicity and the potential for neuroprotective strategies. Curr. Med. Chem. 15, 3081-3094 (2008).
- Park, S. B., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M. L., Kiernan, M. C. Long-term Neuropathy after Oxaliplatin Treatment: Challenging the Dictum of Reversibility? The Oncologist. , Forthcoming (2012).
- Postma, T. J., Heimans, J. J.
- Cascinu, S., Catalano, V., Cordella, L., Labianca, R., Giordani, P., Baldelli, A. M., Beretta, G. D., Ubiali, E., Catalano, G. Neuroprotective effect of reduced gluthathione on oxaliplatin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Clin. Oncol. 20, 3478-3483 (2002).
- Lehky, T. J., Leonard, G. D., Wilson, R. H., Grem, J. L., Floeter, M. K. Oxaliplatin-induced neurotoxicity: acute hyperexcitability and chronic neuropathy. Muscle Nerve. 29, 387-392 (2004).
- Bostock, H., Cikurel, K., Burke, D. Threshold tracking techniques in the study of human peripheral nerve. Muscle Nerve. 21, 137-158 (1998).
- Burke, D., Kiernan, M. C., Bostock, H.
- Krishnan, A. K., Lin, C. S., Park, S. B., Kiernan, M. C. Axonal ion channels from bench to bedside: a translational neuroscience perspective. Prog. Neurobiol. 89, 288-313 (2009).
- Park, S. B., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin-induced neurotoxicity: changes in axonal excitability precede development of neuropathy. Brain. 132, 2712-2723 (2009).
- Park, S. B., Goldstein, D., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Friedlander, M. L., Kiernan, M. C. Acute abnormalities of sensory nerve function associated wtih oxaliplatin-induced neurotoxicity. J. Clin. Oncol. 27, 1243-1249 (2009).
- Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin-induced neurotoxicity and the development of neuropathy. Muscle Nerve. 32, 51-60 (2005).
- Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin and axonal Na+ channel function in vivo. Clin. Cancer Res. 12, 4481-4484 (2006).
