Summary
Bu soyut kemoterapi tedavisi alan hastalarda nörotoksisite değerlendirmek için yeni bir yöntem açıklanır. Geleneksel değerlendirme yöntemleri sinir fonksiyonlarının erken değişiklikleri tespit etme yeteneği sınırlı iken, sinir uyarılabilirlik teknikleri patofizyolojisini ciddi nörotoksisite ve içgörü riski taşıyan hastaların erken tanı sağlar.
Abstract
Kemoterapinin yol açtığı nörotoksik en yaygın olarak kullanılan kemoterapi 1,2 bazı kanser tedavisi ile ortaya çıkar, ciddi sonucudur. Kemoterapi ile indüklenen periferik nöropati bacaklarda uyuşukluk ve parestezi belirtileri üretir ve ince motor becerileri ve yürüme güçlükleri ilerleyebilir, fonksiyonel yetersizliğe yol açabilir. Rahatsız semptomları üreten ek olarak, kemoterapinin yol açtığı nöropati doz indirgeme veya tedavinin kesilmesi için erken açan tedavinin başarısını sınırlayabilir. Nöropatik belirtilerin bir başka iyi prognoz 3 olan hastalarda kalıcı sinir hasarı bırakarak, uzun vadede devam edebilir. Kemoterapi bir önleyici tedbir ve sağkalım oranları arttıkça daha sık kullanılmaktadır gibi, uzun ömürlü ve önemli nörotoksisite önemini artıracaktır.
Kurulmuş hiçbir nöroprotektif ya da tedavi seçenekleri ve hassas değerlendirme yöntemlerinin eksikliği vardır. Approprnörotoksisite Iate değerlendirmesi bir prognostik faktör olarak ve nöroprotektif ajanların gelecekteki çalışmalar için uygun bitiş noktaları gibi kritik olacak. Kemoterapi ile indüklenen nöropatinin şiddetini değerlendirmek için Akım yöntemleri objektiflik 4 değiştirmek ve gözlemciler için duyarlılık eksikliği bulunduğu gösterilmiştir klinisyen tabanlı derecelendirme skalaları kullanır. Konvansiyonel sinir iletim çalışmaları nispeten non-spesifik tedbirler ve iyon kanal fonksiyonu veya istirahat membran potansiyeli hakkında fikir vermemektedir bileşik aksiyon potansiyeli genliği ve iletim hızında, hakkında bilgi verir. Buna göre, önceki çalışmalarda konvansiyonel sinir iletim çalışmaları kemoterapi ile indüklenen nörotoksisite 4-6 erken değişikliğe karşı duyarlı olmadığını göstermiştir. Buna karşılık, sinir uyarılabilirlik çalışmaları büyük miyelinli aksonlar insan in vivo iyon kanalları, pompaları ve eşanjörleri değerlendirilmesini sağlamak için geliştirilmiştir eşik izleme teknikleri kullanan7-9.
Sinir eksitabilite teknikleri kemoterapi ile indüklenen nörotoksisite 10-13 gelişimi ve şiddeti incelemek için bir araç olarak kurulmuştur. Eksitabilite bir dizi parametre oluşan, sinir uyarılabilirlik çalışmaları hemen aşağıdaki infüzyon ve kronik, kümülatif nörotoksisite ortaya çıkan akut nörotoksisite değerlendirmek için kullanılabilir. Sinir eksitabilite teknikler sadece 5 -10 dakika tamamlamak için gereken her test ile, klinik ortamda mümkün bulunmaktadır. Sinir heyecanlanma ekipmanı hali hazırda ticari olarak mevcuttur, ve hastanın infüzyon merkezi ayar in situ olarak test edilebilir, böylece bir taşınabilir sistemi icat edilmiştir. Buna ek olarak, bu teknikler birden kemoterapi kullanım için uyarlanabilir.
Öncelikle kolorektal kanser için kullanılan kemoterapi oksaliplatin ile tedavi edilen hastalarda, sinir uyarılabilirlik teknikleri hastaların belirlenmesi için bir yöntem sağlarKronik nöropati başlamadan önce nörotoksisite için t-risk. Sinir heyecanlanma çalışmaları motor ve duysal aksonlar 10-13 akut bir Na + kanalopati gelişimini ortaya koymuştur. Önemlisi, erken tedavi eksitabilite değişiklikler görülen hastalarda, sonradan daha ciddi nörotoksisite 11 orta geliştirmek olasılığı vardı. Ancak, tedavi boyunca, uzunlamasına değişiklikleri sadece hastaların 10% 80'inde nörolojik sonucunu tahmin başardık duyu sinir tespit edilmiştir. Bu değişiklikler oksaliplatin infüzyonu, ve büyük olasılıkla belirgin aksonal hasar ve oksaliplatin tedavi 10 boyunca boyuna gelişen duyu sinirleri membran potansiyeli değişikliği gelişimini yansıtmak takiben akut görülenlere farklı bir model ortaya koymuştur. Önce sinir fonksiyonu konvansiyonel önlemler herhangi bir azalma erken tedavi sırasında gelişen önemli anormallikler, o eski düşündürencitability parametreleri hassas bir biyolojik belirteç sağlayabilir.
Protocol
1. Hasta Hazırlığı
- Hastalar kemoterapi başlamadan önce test bazal sinir uyarılabilirlik için Tıbbi Onkoloji Bölümü adlandırılır.
- Eksitabilite testi için Hasta uygunluğu tespit edilmelidir. Onlar, geçmişte veya periferik nöropati temel nörofizyolojik kanıtlar var önceden nörotoksik kemoterapi tedavi görmüş ya da heyecanlanma test için herhangi bir kontra-endikasyon varsa hastalar ekarte edilmelidir.
2. Aksonal Eksitabilite Prosedürleri
- Yarı otomatik bilgisayarlı sistemi QTracS (Nöroloji Enstitüsü, Queen Square, Birleşik Krallık), izole bir lineer Bipolar sabit akım uyarıcısı (Digitimer, Welwyn Garden City, Birleşik Krallık) ve bir amplifikatör (kullanarak, median sinir üzerindeki duyusal ve motor uyarılmada protokolleri Taahhüt safir IIA, Medelec, Birleşik Krallık).
- Cilt azaltmak için aşındırıcı bir jel veya pad ile bilek ve ön kol deri yüzeyi hazırlayınbir alkol mendilin uygulamayı takiben direnci,.
- Motor kayıtları-ile bileşik motor aksiyon potansiyellerinin (CMAPs) kaydetmek için distal abduktor pollisis brevis ve referans elektrodu 4cm kas karnı üzerine yerleştirilen olmayan polarlaşabilen elektrotlar için kayıt sitesi hazırlayın.
- Duyusal kayıtları için kayıt sitesi hazırlayın - bileşik duyu aksiyon potansiyelleri (CSAPs) kaydetmek için, sırasıyla kayıt ve referans elektrotlar için proksimal ve distal genodermatozdur yerleştirilen halka elektrot kullanarak.
- Iletken jel ile, avuç içinde bir elektrocerrahi nötr topraklama levhası koyun.
- Kayıt kurulumu Elektrik gürültü Humbug 50/60 Hz Gürültü giderici (Quest Scientific Instruments, Kuzey Vancouver, Kanada) kullanarak, mümkün olduğunca çıkarılmalıdır.
- Bilekte median sinir uyarırlar. Uyarım site bir yerini değiştirebilirler bipolar elektrot ve sonradan olmayan bir p kullanarak, en düşük eşik yeri olarak seçilmelidirolarizable elektrot.
- Anot elektrot kemik üzerinde uyarıcı elektrot 10 cm proksimalinde yer almalıdır.
- Test boyunca uyarılması yerinde sıcaklığında izlemek ve sıcaklık 32 ° C'den daha yüksek olmasını sağlamak
3. Aksonal Eksitabilite Protokoller
- Stimulus yoğunluğu daha da artmaktadır zaman tepki maksimumdur ve güçlendirmek değil yılına kadar aşamalı olarak uyaran artırarak bir uyaran-tepki eğrisi kaydedin.
- Eşiği takibi için hedef genişlik uyaran-yanıt eğrisinde dik yamacın alana karşılık gelen% 30 maksimum genlik -40%, otomatik olarak ayarlanır.
- Bostock ve ark., 1998 metoda göre, eşiği mevcut gerekli değişiklikler hedef genişlik Online izlenir elde etmek için.
- Eşik electrotonus (TE), kurtarma döngüsü (RC) ve akım eşik (I / V) ilişkisi de dahil olmak üzere birden fazla heyecanlanma parametreleri kaydedingibi Kiernan ve ark., 2000 ve Kiernan ve ark., 2001 içinde tanımlanmıştır.
- Eşik electrotonus kontrolü eşik ±% 40 (Şekil 1) mevcut seti ile polarize, 100ms eşikaltı polarize akımları kullanılarak ölçülür. Eşik akım değişikliği de-ve hiper-polarizasyon kaydedilir hem de hedef takip yanıt amplitüdü korumak için gereklidir. Eşik electrotonus güçlü membran potansiyeli ile ilişkili polarize darbe (90-100 ms) sonunda hiperpolarizan yönde cevaplar ile, internodal iletkenlik ve membran potansiyeli bir değerlendirmesini sunmaktadır.
- Kurtarma döngüsü bir test uyaran farklı aralıklarla (msn 2.5 200 ms) takip bir ilk supramaksimal klima uyaran ile eşleştirilmiş bir darbe paradigma (Şekil 2) kullanılarak değerlendirilir. Supramaksimal uyaran sonrasında, gerilim-g inaktivasyonu yansıtan, 'refrakterlik' olarak adlandırılan bir sonraki yanıt oluşturmak daha zordurNa + kanalları ated. Refrakter periyodunu takiben, superexcitability olarak bilinen kolaylaştırılması bir süre oluşur.
- Şu eşik ilişkisi +50% den eşiği -100% kuvvet değişir 200 ms kutuplaştırıcı akımları kullanılarak incelenmiştir.
4. Hasta Değerlendirme
- Bu teknikler kullanılarak, hastaların kemoterapi tedavisi boyunca hem akut ve uzunlamasına değerlendirilir. Akut nörotoksisite değerlendirmek için hastalar tedavi gören 48 saat içinde kemoterapi sonrası değerlendirme için geri dönün.
- Kronik nörotoksisite incelemek için, önce kemoterapi infüzyonu için alınan değerlendirmeler tedavi siklusu boyunca uzunlamasına karşılaştırılır.
- Advers Olaylar Nöropati Duyu Ölçeği, Toplam Nöropati Puan ve pat için Ortak Kriterler - aksonal heyecanlanma testine ek olarak, geleneksel klinik derecelendirme ölçekleri Ulusal Kanser Enstitüsü gibi kemoterapi ile indüklenen nörotoksisite, değerlendirmek için kullanılmalıdırient bildirdiği sonuçlarını değerlendirme.
5.. Analiz ve Yorumlama
- Akut nörotoksisite tanımlamak için, sonuçları öncesi ve sonrası kemoterapi tedavisi karşılaştırılmıştır. Sinir fonksiyonu olarak değişir uzunlamasına geliştirilmesi tayin etmek için, sonuç tedavisi boyunca karşılaştırılır. Değerlendirmesi için anahtar parametreleri refrakterlik, superexcitability, eşik electrotonus (90-100 ms hiperpolarizan) eşik değişim ölçüde, bu tepe genlik ve latans olarak konvansiyonel parametrelere ek olarak sayılabilir.
- Tedavi boyunca eksitabilite parametreleri genel değişimi değerlendirmek için, bir kompozit heyecanlanma puan hesaplanır. Superexcitability, refrakterlik ve eşik electrotonus (90-100 ms hiperpolarizan) - - üç parametrelerindeki değişim değişimin genel bir işareti vermek için ilk gelen son tedaviler için toplanır.
6. Temsilcisi Sonuçlar
Bir Pat heyecanlanma sonuçlar örneklerioksaliplatin ile muamele ient sağlanmaktadır. Hemen post-oksaliplatin infüzyonu, geliştirmek duyusal ve motor hem eksitabilite akut değişiklikler, işlevsel bir Na + kanalopati 10 -13 gelişimini düşündüren. Ancak, birden çok heyecanlanma parametrelerde önemli bir değişiklik yaygın duyusal aksonal hasar ve membran potansiyeli değişikliği yansıtan, etkilenmemiş Motor aksonlar (Şekil 3) ile, sadece duyu sinir OXALPĐN tedavisi boyunca kademeli olarak gelişir. Bu desen kronik oksaliplatin-nörotoksisite semptomların klinik ifade eşleşir. Duysal aksonların Eksitabilite değişiklikler, konvansiyonel sinir iletim teknikleri kullanılarak değerlendirilen tepe genliği azalmalar önceler ve aksonal heyecanlanma teknikleri erken oksaliplatin-nörotoksisite için duyarlı bir değerlendirme aracı sağlayabilir öneririz.
Şekil 1..
Şekil 2. 5 peaking artış heyecan (superexcitability) bir süre takip eden bir supramaksimal uyaranı takiben en fazla 3 ms azaltılmış eksitabilite bir süre (refrakterlik) ile, impuls iletimini takiben eksitabilite değişikliklerin karakteristik dizisi gösteren uyarılma Kurtarma döngüsü, -7 ms ve daha sonra azalır heyecan (subexcitability). Eşleştirilmiş nabız paradigma uyaran protokol inset olduğunu.
Incir3'de. oksaliplatin tedavi 4-6 ay sonra beyaz görünür siyah ve tedavi sonrası kayıtları, gösterilen başlangıç kayıtları ile duyu sinir oksaliplatin ile tedavi edilen hastalarda Eksitabilite değişiklikler. Bu değişiklikler yaygın aksonal hasar ve membran potansiyeli değişikliği yansıtacak düşünülmektedir. Onkoloji ortamda heyecanlanma set-up bir resim, sol kısmında gösterilir. Büyük resmi görmek için buraya tıklayın .
Discussion
Kemoterapiye bağlı nöropati tedavi seyri etkileyen ve uzun süren hasta sakatlık üretebilir kanser tedavisinin ciddi bir yan etkisi vardır. Özellikle kemoterapi tedavisi gören hastalarda sinir disfonksiyonu ölçmek için duyarlı ve objektif değerlendirme önlemlerin bir eksikliği vardır. Aksonal eksitabilite tekniklerinin klinik gelişimi kemoterapi ile indüklenen nörotoksisite değerlendirilmesi için yararlı ve tahmini bilgiler sağlamıştır. Iyon kanal fonksiyonu, dinlenme potansiyeli ve aksonal membran fonksiyonu hakkında bilgi vererek, bu teknikler kemoterapi ile tedavi edilen kanser hastalarında aksonal disfonksiyon altında yatan patofizyolojik süreçler hakkında fikir verir. Ayrıca, aksonal heyecanlanma teknikleri klinik onkoloji ortamda mümkün olduğu gösterilmiştir, ve tek bir test 5-10 dakika içinde tamamlanabilir.
Oksaliplatin ile tedavi edilen hastalarda, aksonal heyecanlanma teknikleri sağlamakhangi hassas bir biyolojik belirteç ciddi nörotoksisite riski olan hastalarda erken belirlenmesini sağlar. Sadece akson kaybı sonrası oksaliplatin bağlı sinir hasarı tespit konvansiyonel sinir iletim çalışmaları ile karşılaştırıldığında zaten oluştu olarak, aksonal heyecanlanma çalışmaları akson kaybı öncesinde sinir disfonksiyonu prediktif işaretleri sağlar. Bunun gibi, aksonal heyecanlanma çalışmaları objektif nöroprotektif etkinliğini belirlemek üzere, potansiyel nöroprotektif stratejilerinin klinik çalışmalarda sinir fonksiyonlarının değerlendirilmesi sağlamak için kullanılabilir.
Disclosures
Biz ifşa hiçbir şey yok.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| QTracS program |  Digitimer Ltd. |
||
| DS5 isolated linear bipolar constant current stimulator | Digitimer Ltd. |
Humbug 50/60 Hz Noise eliminator | |
| Sapphire IIA Amplifier | Medelec | ||
| Humbug 50/60 Hz Noise eliminator | Quest Scientific Instruments | ||
| Non-polarizable electrodes | Unomedical | ||
| Electrosurgical neutral earth plate | Unomedical |
References
- Hausheer, F. H., Schilsky, R. L., Bain, S., Berghorn, E. J., Lieberman, F. Diagnosis, management, and evaluation of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Semin. Oncol. 33, 15-49 (2008).
- Park, S. B., Krishnan, A. V., Lin, C. S., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Mechanisms underlying chemotherapy-induced neurotoxicity and the potential for neuroprotective strategies. Curr. Med. Chem. 15, 3081-3094 (2008).
- Park, S. B., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M. L., Kiernan, M. C. Long-term Neuropathy after Oxaliplatin Treatment: Challenging the Dictum of Reversibility? The Oncologist. , Forthcoming (2012).
- Postma, T. J., Heimans, J. J. Grading of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Ann. Oncol. 11, 509-513 (2000).
- Cascinu, S., Catalano, V., Cordella, L., Labianca, R., Giordani, P., Baldelli, A. M., Beretta, G. D., Ubiali, E., Catalano, G. Neuroprotective effect of reduced gluthathione on oxaliplatin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Clin. Oncol. 20, 3478-3483 (2002).
- Lehky, T. J., Leonard, G. D., Wilson, R. H., Grem, J. L., Floeter, M. K. Oxaliplatin-induced neurotoxicity: acute hyperexcitability and chronic neuropathy. Muscle Nerve. 29, 387-392 (2004).
- Bostock, H., Cikurel, K., Burke, D. Threshold tracking techniques in the study of human peripheral nerve. Muscle Nerve. 21, 137-158 (1998).
- Burke, D., Kiernan, M. C., Bostock, H. Excitability of human axons. Clin. Neurophysiol. 112, 1575-1585 (2001).
- Krishnan, A. K., Lin, C. S., Park, S. B., Kiernan, M. C. Axonal ion channels from bench to bedside: a translational neuroscience perspective. Prog. Neurobiol. 89, 288-313 (2009).
- Park, S. B., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin-induced neurotoxicity: changes in axonal excitability precede development of neuropathy. Brain. 132, 2712-2723 (2009).
- Park, S. B., Goldstein, D., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Friedlander, M. L., Kiernan, M. C. Acute abnormalities of sensory nerve function associated wtih oxaliplatin-induced neurotoxicity. J. Clin. Oncol. 27, 1243-1249 (2009).
- Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin-induced neurotoxicity and the development of neuropathy. Muscle Nerve. 32, 51-60 (2005).
- Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin and axonal Na+ channel function in vivo. Clin. Cancer Res. 12, 4481-4484 (2006).
