Summary
O teste de natação forçada é validado como uma abordagem experimental para avaliar a eficácia do antidepressivo potencial em roedores. Animais experimentais são colocados em um tanque de água e fugir de comportamentos relacionados à mobilidade é quantificado. Os procedimentos comuns para a versão do mouse deste teste são descritos.
Abstract
O teste de natação forçada é um teste comportamental de roedores utilizados para a avaliação de medicamentos antidepressivos, eficácia antidepressiva de novos compostos, e manipulações experimentais que visam a prestação ou impedindo-depressiva como estados. Os ratos são colocados em um tanque transparente inescapável que é preenchido com água e sua fuga comportamento de mobilidade relacionados é medido. O teste de natação forçada é simples de realizar de forma confiável e requer equipamento especializado mínimo. Implementação bem sucedida do teste de natação forçada exige a adesão a certos detalhes processuais e de minimização do estresse injustificado para os ratos. Na descrição do protocolo e que acompanha o vídeo, explicamos como conduzir a versão do mouse deste teste, com ênfase em armadilhas potenciais que podem ser prejudiciais à interpretação dos resultados e como evitá-los. Além disso, explicamos como os comportamentos manifestados no teste são avaliados.
Protocol
1. Materiais e Método
1.1. Os tanques de água
Os tanques cilíndricos (30 cm de altura x 20 cm de diâmetro), necessários para o teste de natação forçada do mouse (FST) em nosso laboratório são feitas de acrílico transparente, como este material é capaz de suportar o movimento freqüente dos tanques e acidentes melhor do que o vidro. O nível da água é de 15 cm do fundo e devem ser marcadas no tanque para garantir que o volume de água é consistente em camundongos. O número de tanques deve ser idealmente, pelo menos, o dobro do número de ratos que está sendo testado em um momento, de modo que o conjunto segundo tanque de água pode ser preenchido enquanto o primeiro conjunto está em uso. As dimensões dos tanques devem ser selecionados de uma forma que os ratos não será capaz de tocar o fundo do tanque, ou com os pés ou os rabos, durante o teste de natação. A altura do tanque deve ser alta o suficiente para impedir os ratos de escapar do tanque. Por favor, noteque o diâmetro do tanque e da profundidade da água são parâmetros importantes que podem ser ajustadas para alterar o comportamento de camundongos (para uma análise detalhada dessas questões ver 1-3).
1.2. Termômetro
Um termômetro infravermelho resistente à água é preferível, uma vez que a medição rápida da temperatura reduz a quantidade de tempo necessário para realizar o teste. No entanto, um copo termômetro de mercúrio também vai ser suficiente para esta tarefa.
1.3. Cronômetro
1.4. Dispositivo de gravação de vídeo
Usamos uma câmera de vídeo suportado por um tripé. Dado que este teste geralmente envolve vários animais sendo testados ao mesmo tempo, marcando ao vivo vai ser muito difícil e não é aconselhável. A câmera de vídeo deve gravar em resolução alta o suficiente para tornar uma imagem de qualidade que será usada mais tarde para marcar comportamentais. Sempre verifique se há memória de gravação suficiente na câmara antes de starting o teste. Usamos uma câmera de vídeo que grava digitalmente, sem a utilização de meios mecânicos (vídeo cassete, por exemplo), permitindo a transferência digital de vídeos. Se houver excesso de reflexões sobre os tanques, que podem ocorrer em ambientes de laboratório com iluminação fluorescente em cima, você pode querer usar um filtro polarizador de lentes com a câmera.
1.5. Divisores
Em nosso laboratório temos dois conjuntos de divisores (35 cm de altura x largura 22 cm x 22 cm de profundidade). Estas são retangulares, com três paredes e são utilizados como fundo e como divisores entre os tanques para evitar que os ratos de ver um ao outro durante o teste e, potencialmente, alterar os seus comportamentos. Um conjunto pode ser preto para albinos e luz animais coloridos; o outro conjunto pode ser de cor clara para escura animais coloridos para tornar de alto contraste. O experimentador deve se certificar de que as superfícies dos divisores não são excessivamente reflexivo de modo que eles alteram as imagens da câmera, ou tornar grandes differences entre os níveis de iluminação.
1.6. Gerador de ruído branco
Isso é necessário em ambientes de laboratório em que súbitos ruídos altos podem ser ouvidos que potencialmente assustar os animais. O gerador de ruído irá mascarar tais sons intermitentes perturbador. O nível de volume do gerador de ruído branco devem ser selecionados para estar acima de outros ruídos do ambiente e inesperada. Na nossa sala experimental, o nível de ruído ambiente (sem o gerador de ruído branco ativado) é de 60 dB. O nível de ruído total com o gerador de ruído branco ativado no local onde os tanques são colocados é 70-72 dB. No entanto deve-se notar que estes números são fornecidos como exemplo apenas, e cada laboratório deve selecionar os níveis de ruído direito de acordo com seu ambiente único e circunstâncias.
1.7. Papel secante e lâmpada de calor
Antes de retornar os animais para suas gaiolas de casa, é importante secar-as delicadamente com toalhas de papel e é útil usar uma lâmpada de calor (a temperatura estar certos de que a exposição não exceda 32 ° C) para evitar a hipotermia.
2. Procedimentos comportamentais
- O projeto total experimental deve refletir contrabalançando adequado entre variáveis específicas de seu experimento. Por exemplo, em nossos experimentos, tentamos representar cada grupo igualmente em todos os FST sessão (ou seja, se existem quatro grupos de tratamento, cada um será representado em cada sessão). Além disso, os ratos são rodados, tais que os ratos de cada grupo de tratamento são colocados em um tanque diferente em cada sessão.
- Coloque a câmera e os divisores na posição. A câmera deve ser o mais próximo possível, a fim de obter a maior resolução possível dos ratos.
- Os tanques deverão ser preenchidos com água da torneira set na temperatura ambiente (23-25 ° C) até o nível determinado, que é marcado nas paredes do tanque. Se sua instalação não tem wa quente / frio constanteter, você pode querer preparar a água quente e / ou gelo rapidamente trazer a água à temperatura certa. Verifique a temperatura da água com o termômetro infravermelho. Alternativamente, se as temperaturas de água quente e fria são constantes em suas instalações, você pode desenhar no tanque de duas marcas - uma para o nível de água quente e uma segunda marca para a adição de água fria - para chegar perto da final correta temperatura da água rapidamente.
- Iniciar o gerador de ruído branco, se a ser utilizado, antes de os ratos são introduzidos para a sala de testes. O nível de ruído branco só deve ser suficiente para mascarar ruídos externos. Evitar um alto volume e certifique-se o mesmo nível de ruído branco está sendo usado para todos os animais.
- Trazer os animais para a sala de testes. Se a sala de colônia onde os animais residem e sala de ensaios são adjacentes ou muito próximos uns dos outros, as condições ambientais são semelhantes e os distúrbios durante o movimento da gaiola é mínima, então nenhum de aclimatação period será necessário. Caso contrário, colocar os animais na sala de ensaio durante um período de aclimatação (geralmente pelo menos uma hora). Se um período de aclimatação é necessária, certifique-se que os animais aclimatados não serão afetados pelos ratos sendo testados ao mesmo tempo na mesma sala. Por favor, esteja ciente de que pistas olfativas e ultra-som pode ser percebido pelos outros animais colocados na mesma sala.
- Iniciar a gravação de vídeo antes de colocar os animais para os tanques de água.
- Segurar o animal pelo rabo, e com cuidado e lentamente lugar na água. Uma vez que os camundongos está na água, liberam lentamente a cauda. Geralmente, usando este procedimento impedirá a cabeça do animal de ser submersa na água.
- Coloque os ratos nos tanques em uma ordem na qual a obstrução de gravação será minimizado. Nesta ordem, é claro, deve ser decidido em conjunto com o contrapeso de grupos e outras exigências específicas para o seu projeto experimental.
- Uma vez que todos os ratos estão em tanques-start a contagem regressiva no cronômetro. O comprimento de teste usual para camundongos é de seis minutos no FST.
- Durante o teste ter certeza que você está a uma distância razoável dos animais e não fazer qualquer movimento ou ruído que pode ser notado pelos animais. Ratos podem facilmente flutuar na água, no entanto, se qualquer uma nova cepa de camundongos ou de um novo composto que está sendo testado, sem conhecimento prévio de seu efeito sobre o comportamento de natação, o experimentador deve monitorar os animais mais de perto. Em contraste com ratos, camundongos normalmente não mergulhar durante o FST, no entanto em caso de mergulho com o mouse devem ser retirados do tanque. Se o experimentador deixa a sala os ratos devem ser monitorados por vídeo, no caso de um rato não pode manter a natação e flutuação comportamento e para parar o teste, se necessário.
- No final do período de seis minutos de teste parar a gravação. Em nosso laboratório, nós mostramos uma nota na frente da câmera que identifica os animais no finalde cada gravação. Ao usar esta abordagem o indivíduo posteriormente marcar a gravação não conhecer a identidade dos animais desde a identidade só é mostrado no final da gravação. Isso impede que qualquer identificação e registro de problemas que podem ocorrer mais tarde relacionadas com as gravações. Independentemente da estratégia de manutenção de registros que está sendo usado, ele deve identificar claramente os animais e também impedir o indivíduo depois de marcar o teste de ter conhecimento de trabalhos em grupo.
- Retire os animais da água por suas caudas na mesma ordem em que você colocá-los em e gentilmente secá-las com um papel de secagem e coloque de volta para sua homecage.
3. Análise do Comportamento
- A versão do rato do FST é tipicamente, do início ao fim, seis minutos de duração. No entanto, geralmente apenas os últimos quatro minutos do teste são analisados. Isto é devido ao fato de que a maioria dos mouses são muito ativos no início do FST, e os pOTENCIAL efeitos do tratamento pode ser obscurecida durante os primeiros dois minutos.
- Em nosso laboratório nós fazer o upload dos arquivos de vídeo diretamente da câmera para um PC e fazer a análise sobre o PC.
- Durante a análise comportamental, o tempo que cada um gasta ratos móvel é medido. A quantidade total de tempo de mobilidade é então subtraído os 240 segundos de tempo de teste e em seguida é indicado como o tempo de imobilidade. Embora seja possível medir o tempo de imobilidade diretamente, em nosso laboratório temos encontrado mais fácil de detectar e medir movimentos ativos e não a falta de tais movimentos.
- O aspecto mais importante da análise comportamental e, geralmente, a maior fonte de variabilidade entre os observadores na FST é a identificação correta de movimentos que são contados como a mobilidade de boa-fé. Nossa definição operacional para a mobilidade na FST é qualquer movimento para além dos necessários para equilibrar o corpo e manter a cabeça acima da água 4. Camundongos geralmente flutuam na água facilmente, no entanto eles ainda manifestam pequenos movimentos para equilibrar o corpo e manter a cabeça acima da água. Esses comportamentos não são uma tentativa de fuga e não deve ser classificada como de mobilidade. Além disso, após uma simples sessão de mobilidade, embora essencialmente imóvel, camundongos ainda podem drift na água como resultado de impulso. Esses movimentos também não deve ser classificada como de mobilidade.
- Em nosso laboratório, nós usamos um cronômetro na tela software (XNote cronômetro, dnSoft Research Group) para medições de tempo. Dois cronômetros separados são usados na tela. O cronômetro primeiro faz a contagem regressiva de 240 segundos e alerta o observador quando o período de análise comportamental termina. O segundo cronômetro mede o tempo gasto móvel. Alguns softwares cronômetro tem a capacidade de atribuir teclas para iniciar e parar funções, de modo que na tela cronômetros pode ser controlado pelo teclado. Em nosso laboratório, em vez de um teclado normal, nós usamos um dispositivo de entrada comumente conhecido comoum "gamepad" para controlar os cronômetros.
- Ao usar um PC para quantificar imobilidade, se houver mais de um rato testados e apresentar na tela, é uma boa idéia para cobrir os outros animais (você pode usar outra janela do programa ou fisicamente cobrir a tela com papel), para que seus movimentos não vai distrair o observador.
- Se um cronômetro na tela é usado, é certo, mas para cobrir todos os decimais milissegundo do cronômetro. A razão para isto é para evitar o viés do observador, permitindo ainda a capacidade de determinar se o relógio está a correr ou não correr. Uma vez que o observador, enquanto cego para as atribuições do grupo dos animais, terá uma idéia geral do nível de mobilidade nos ratos, pode haver algum viés que ocorre se ela tem permissão para ver a quantidade total de tempo decorrido para que a mobilidade especial do mouse antes da conclusão da sessão de análise. Cobrindo o cronômetro, ela só vai saber se o cronômetro é ligado ou desligado a qualquer momento, mas will Não sei o tempo total decorrido e, portanto, não pode ser efectuada por qualquer preconceito.
- Uma inter-observador teste de confiabilidade deve ser realizado para cada novo observador antes de começar a coletar dados de animais de laboratório. Em nosso laboratório, cada novo observador primeira relógios marcando um observador experiente. Após o novo observador ganha confiança para diferenciar a mobilidade da imobilidade, eles então pontuação com o observador experiente observando e apontando os erros. Uma vez que esta fase é concluída com êxito, o novo observador vai analisar um conjunto específico de vídeos FST que mantemos em nosso laboratório para fins de treinamento. Só depois de um alto nível de correlação inter-observador é obtida com o observador experiente faz um investigador começar analisando vídeos FST em experimentos reais. Nós arquivar os dados dessas análises de treinamento para constituir um padrão interno para o laboratório para uso futuro. Temos observado diferenças entre as linhagens na maneira pela qual eles expressam mobilidade (e imobilidade) comportamentos, e tempo de imobilidade média entre os sexos. Quando um modelo novo mouse tensão, sexo, ou geneticamente modificados é testado em laboratório é necessário novamente realizar este tipo de análise de confiabilidade.
4. Resultados representante
Há grandes diferenças entre linhagens de camundongos geneticamente distintas puras e outbred em termos de sua imobilidade inicial e respondendo a uma droga específica 5-11. Por exemplo, identificamos diferencial tipo antidepressivo respostas ao lítio em um painel de cepas de mouse (Figura 1) 5. Detalhes experimentais desta experiência são publicados em Can et al., 2011 5.
Figura 1. Tempo de imobilidade (em segundos) no teste de natação forçada, cinco horas após uma única injeção ip de salina, 200, 300 ou 400 mg / kg em várias linhagens e outbred linhagens de camundongos. *: P <0,05, **: p <0,01, ***: p <0,001 denotar uma diferença significativa quando comparado ao grupo salina, teste post hoc de Dunnett. Os dados são expressos como média ± SEM. Número de animais por grupo para cada estirpe é 6-8 (Figura reproduzida a partir de 5).
Nem todas as linhagens de camundongos são adequados para o FST. Algumas cepas, como Black suíço, suíça NIH, e FVB / NJ mostram pouco ou quase imobilidade não em condições de controle, portanto, representa um efeito de solo (Figura 1) 5. A falta de imobilidade de base efetivamente impede a detecção de um efeito anti-depressivo de manipulações experimentais. Também é possível, embora muito raro, que algumas linhagens de camundongos podem se comportar aberrante e mergulhar no tanque durante o teste, mesmo que possa flutuar. Uma cepa como é DBA/1OlaHsd (observação não publicada em nosso laboratório). Essas cepas não são adequados para o FST. Devido a este risco de mergulho, no entanto small, ao testar uma nova estirpe que não tenha sido previamente testado no FST ou um mouse abrigar uma manipulação genética romance, é imperativo observar atentamente os primeiros testes para resgatar os ratos se engajar em comportamentos potencialmente prejudiciais.
No projeto experimental aqui descrito, vários animais (até cinco) são testados ao mesmo tempo. Enquanto os divisores usamos ratos evitar de ver um ao outro durante o teste, eo gerador de ruído branco suprime vocalizações audíveis, o nosso set-up não impede que todos os sinais ultra-sônicos ou olfativa de serem transmitidas. Embora improvável, dada a natureza do teste, estes podem afetar o comportamento dos camundongos. Uma solução para este problema seria testar os animais individualmente. No entanto, esta abordagem tem seus próprios problemas. Por exemplo, comumente, os animais testados em cada sessão vem da homecage mesmo. Isto permite a randomização e contrabalançando das variáveis experimentais. Testes individuais ratosly significaria a remoção de um rato em um momento da homecage. Isso fará com que o estresse repetido e perturbação da hierarquia social na gaiola entre os outros para trás. Outro problema com os testes individualmente são as limitações de tempo. Testando um rato em um momento vai estender a experiência em muitas horas, resultando em uma situação em que os ratos são testados em diferentes momentos do ciclo circadiano. Isto pode criar confusão tempo dos efeitos dia. Os pesquisadores devem manter estas questões em mente ao projetar seus experimentos.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
O FST (às vezes chamado de teste de natação Porsolt) foi desenvolvido em primeiro lugar para os ratos e depois modificado para camundongos por Porsolt e colegas 12,13. Além do protocolo acima descrito sucesso em nosso laboratório, uma série de modificações em grande parte testar sutis têm sido publicados (ver Hascoët e Bourin para uma revisão completa 1). É um teste comum usado para a avaliação da eficácia de anti-depressivos e os efeitos das várias manipulações comportamentais e neurobiológicos em pesquisa básica e pré-clínicos 3,14-16. Tem sido descrito como renderizar uma situação em que "desespero comportamental" é induzida, isto é, o animal perde a esperança de escapar do ambiente estressante 13. A versão do rato do teste de natação forçada é um teste de custo relativamente curto e baixo comportamentais que não requer treinamento dos ratos e pode ser realizada com um equipamento mínimo. Isto está em contraste com a versão de ratos do teste, que geralmente envolvems exposição ao tanque de água um dia antes do dia do teste 17.
Devido à sua popularidade, há uma riqueza de dados sobre os efeitos de vários antidepressivos no FST. Este permite aos pesquisadores comparar e contrastar os seus próprios resultados com outros (ver Hascoët e Bourin para 2009 revisão 1). Estas características do FST torná-lo uma ferramenta importante na pesquisa acadêmica e descoberta de drogas em ambientes industriais onde a fiabilidade e alta throughput screening de novos compostos são essenciais. Uma característica adicional do FST é a disponibilidade de sistemas comerciais de comportamento automatizado de análise que pode acelerar o processo de coleta de dados 18-20. No entanto, em nossa experiência, estes sistemas automáticos requerem validação extensa marcando humana. Além disso, os parâmetros automatizada pode ter que ser reajustado ao utilizar cepas diferentes, especialmente quando o nível de contraste alterações de fundo, ou com ratos de diferentes sizes ou respostas comportamentais.
Outra área em que o FST é usada é a pesquisa neurogenéticos em que a base genética da depressão, comportamentos relacionados com é investigado. Estes tipos de estudos envolvem a comparação de várias linhagens de camundongos com ou sem o uso de medicamentos antidepressivos e comparações de camundongos geneticamente modificados ou criados selectivamente e os seus homólogos do tipo selvagem 6,21-23. A este respeito, o FST tem provado ser útil em pesquisas relacionadas à neurobiologia e da genética dos transtornos de humor. No entanto, o FST não é um análogo espectro da depressão humana. Embora existam exceções, o FST tem um nível considerável de validade preditiva, uma vez que é razoavelmente sensível a compostos que são eficazes em seres humanos como anti-depressivos e insensível aos que não são eficazes 24,25. Uma vez que o resultado do comportamento do FST é unidimensional só pode indicar a eficácia antidepressiva do composto ou exmanipulações experimentais, mas não pode diferenciar diferenças mecanicista entre eles. Isto está em contraste com a versão de rato do FST, onde os ratos se manifesta tanto nadar e escalar comportamentos que podem diferenciar entre serotonina e noradrenalina atuando compostos 26. Além disso, quaisquer manipulações que podem afetar os níveis de atividade global pode potencialmente alterar a imobilidade no FST levando a conclusões falsas. Por isso, é importante verificar os resultados do FST com distintos testes comportamentais que medem a atividade geral, como o teste de campo aberto 1,27. É benéfico para manter em mente que o FST não representa a condição humana, e na medida que mecanismos neurobiológicos subjacentes dos comportamentos manifestados por animais modelo na sobreposição depressão FST e humanos não é totalmente clara 28. No entanto, esses tipos de limitação não deve desvalorizar a utilidade do FST como uma descoberta de drogas e ferramenta de validação.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Autores declaram que não há conflitos de interesse.
Acknowledgments
Este estudo foi apoiado pelo NIHM conceder R01 e R21 MH091816 MH084043 para TDG.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Water tanks | |||
| Thermometer | |||
| Timer | |||
| Video Camera | |||
| White Noise Generator (optional) | |||
| Drying Paper |
References
- Hascoét, M., Bourin, M. In Mood and Anxiety Related Phenotypes in Mice. 42, 85-118 (2009).
- Sunal, R., Gümüçel, aB., Kayaalp, S. O. Effect of changes in swimming area on results of "behavioral despair test". Pharmacology Biochemistry and Behavior. 49, 891-896 (1994).
- Petit-Demouliere, B., Chenu, F., Bourin, M. Forced swimming test in mice: a review of antidepressant activity. Psychopharmacology. (Berl). 177, 245-255 (2005).
- Cryan, J. F., Markou, A., Lucki, I. Assessing antidepressant activity in rodents: recent developments and future needs. Trends in Pharmacological Sciences. 23, 238-245 (2002).
- Can, A. Antidepressant-like responses to lithium in genetically diverse mouse strains. Genes, Brain and Behavior. 10, 434-443 (2011).
- Lucki, I., Dalvi, A., Mayorga, A. J. Sensitivity to the effects of pharmacologically selective antidepressants in different strains of mice. Psychopharmacology. (Berl). 155, 315-322 (2001).
- David, D. J., Renard, C. E., Jolliet, P., Hascoet, M., Bourin, M. Antidepressant-like effects in various mice strains in the forced swimming test. Psychopharmacology (Berl). 166, 373-382 (2003).
- Bai, F., Li, X., Clay, M., Lindstrom, T., Skolnick, P. Intra- and interstrain differences in models of "behavioral despair". Pharmacol. Biochem. Behav. 70, 187-192 (2001).
- Guzzetti, S. Strain differences in paroxetine-induced reduction of immobility time in the forced swimming test in mice: Role of serotonin. European Journal of Pharmacology. 594, 117-124 (2008).
- Cervo, L. Genotype-dependent activity of tryptophan hydroxylase-2 determines the response to citalopram in a mouse model of depression. J. Neurosci. 25, 8165-8172 (2005).
- Jiao, J., Nitzke, A., Doukas, D., Seiglie, M., Dulawa, S. Antidepressant response to chronic citalopram treatment in eight inbred mouse strains. Psychopharmacology. 213, 509-520 (2011).
- Porsolt, R. D., Pichon, M. L. e, Jalfre, M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature. 266, 730-732 (1977).
- Porsolt, R. D., Bertin, A., Jalfre, M. Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 229, 327-336 (1977).
- Porsolt, R. D., Bertin, A., Jalfre, M. "Behavioural despair" in rats and mice: strain differences and the effects of imipramine. Eur. J. Pharmacol. 51, 291-294 (1978).
- Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Effects of unpredictable chronic mild stress on anxiety and depression-like behavior in mice. Behav. Brain. Res. 175, 43-50 (2006).
- Millstein, R. A., Holmes, A. Effects of repeated maternal separation on anxiety- and depression-related phenotypes in different mouse strains. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 31, 3-17 (2007).
- Cryan, J. F., Valentino, R. J., Lucki, I. Assessing substrates underlying the behavioral effects of antidepressants using the modified rat forced swimming test. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 29, 547-569 (2005).
- Crowley, J. J., Jones, O. 'L. eary, F, O., Lucki, I. Automated tests for measuring the effects of antidepressants in mice. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 78, 269-274 (2004).
- Kurtuncu, M., Luka, L. J., Dimitrijevic, N., Uz, T., Manev, H. Reliability assessment of an automated forced swim test device using two mouse strains. Journal of Neuroscience Methods. 149, 26-30 (2005).
- Hayashi, E., Shimamura, M., Kuratani, K., Kinoshita, M., Hara, H. Automated experimental system capturing three behavioral components during murine forced swim test. Life Sciences. 88, 411-417 (2011).
- Cryan, J., Page, M., Lucki, I. Differential behavioral effects of the antidepressants reboxetine, fluoxetine, and moclobemide in a modified forced swim test following chronic treatment. Psychopharmacology. 182, 335-344 (2005).
- Gould, T. D. Beta-catenin overexpression in the mouse brain phenocopies lithium-sensitive behaviors. Neuropsychopharmacology. 32, 2173-2183 (2007).
- Can, A., Grahame, N. J., Gould, T. D. Affect-related related behaviors in mice selectively bred for high and low voluntary alcohol consumption. Behav. Genet. , (2011).
- McKinney, W. T., Bunney, W. E. Animal Model of Depression: I Review of Evidence: Implications for Research. Arch. Gen. Psychiatry. 21, 240-248 (1969).
- Willner, P. The validity of animal models of depression. Psychopharmacology.(Berl). 83, 1-16 (1984).
- Detke, M. J., Lucki, I. Detection of serotonergic and noradrenergic antidepressants in the rat forced swimming test: the effects of water depth. Behav. Brain Res. 73, 43-46 (1995).
- Gould, T. D., Dao, D. T., Kovacsics, C. E. In Mood and Anxiety Related Phenotypes in mice: characterization using behavioral tests. Gould, T. D. 42, Humana Press. (2009).
- Bourin, M., Fiocco, A. J., Clenet, F. How valuable are animal models in defining antidepressant activity. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental. 16, 9-21 (2001).
