Summary
Les rythmes circadiens en cours d'exécution volontaire roues activité chez les mammifères sont étroitement associés aux oscillations moléculaires d'une horloge maître dans le cerveau. En tant que tel, ces rythmes quotidiens du comportement peut être utilisée pour étudier l'influence de facteurs génétiques, pharmacologiques et environnementaux sur le fonctionnement de cette horloge circadienne.
Abstract
Lorsque les rongeurs ont accès gratuitement à une roue qui tourne dans leur cage, l'utilisation volontaire de cette roue dépend du moment de la journée 1-5. Rongeurs nocturnes, dont les rats, les hamsters et les souris, sont actifs pendant la nuit et relativement inactif pendant la journée. De nombreuses autres mesures comportementales et physiologiques présentent également des rythmes quotidiens, mais chez les rongeurs, la course roues activité constitue une mesure particulièrement fiable et commode de la sortie de l'horloge circadienne principale, le noyau suprachiasmatique (NSC) de l'hypothalamus. En général, par le biais d'un processus appelé entraînement, le modèle journalier de courir roues activité sera naturellement s'aligner sur l'environnement cycle lumière-obscurité (cycle LD, par exemple 12 heures de lumière: 12 h-foncé). Rythmes circadiens sont cependant générés de manière endogène les modèles de comportement qui présentent une période de 24 heures ~, et persister dans l'obscurité constante. Ainsi, en l'absence d'un cycle LD, l'enregistrement et l'analyse de l'activité dans une roue peutêtre utilisée pour déterminer le temps subjectif-de-jour. Parce que ces rythmes sont dirigés par l'horloge circadienne la subjectivité du temps de la journée est appelée rythme circadien (CT). En revanche, quand un cycle LD est présent, le temps de la journée qui est déterminée par le cycle de l'environnement LD est appelé le temps zeitgeber (ZT).
Bien que les rythmes circadiens dans une roue d'activité sont généralement liés à l'horloge 6-8 SCN, oscillateurs circadiens dans de nombreuses autres régions du cerveau et du corps 14.9 pourrait également être impliquée dans la régulation des rythmes d'activité quotidienne. Par exemple, les rythmes quotidiens en nourriture anticipation activité ne nécessite pas le SCN 15,16 et à la place, sont en corrélation avec des changements dans l'activité des extra-SCN oscillateurs 17-20. Ainsi, les enregistrements d'activité en cours d'exécution roues peuvent fournir d'importants renseignements sur le comportement non seulement à propos de la sortie de l'horloge du SCN maître, mais aussi sur l'activité des extra-SCN oscillateurs. Ci-dessous nous descrBIE Le matériel et les méthodes utilisés pour enregistrer, analyser et afficher des rythmes circadiens d'activité locomotrice des rongeurs de laboratoire.
Protocol
1. Logement des animaux
- Cage: Afin d'enregistrer l'activité d'une roue d'un rongeur individuel, chaque cage doit accueillir un rongeur unique et une roue d'. Parce que les roues de course peut être considéré comme une forme d'enrichissement, tous les rongeurs dans toute étude devrait avoir un accès similaire à une roue qui tourne.
- Changements Literie: manipulation des animaux ainsi que des changements dans des cages ou de la literie peuvent tous avoir des effets non-photique sur les rythmes circadiens 21-23, oui, des cages avec des mailles-sol sont idéales car elles minimisent le contact avec l'animal. Malgré la disponibilité d'un tel plateau de système, des changements de literie doit être évitée pendant les phases critiques d'une expérience. Les alternatives comprennent l'utilisation des lits de plus longue durée, ce qui permettrait des changements plus rares cages, cages ou changeantes sur un calendrier pseudo-aléatoire.
- Boîtes d'isolement: Les cages devraient être conservés dans des boîtes d'isolement qui sont insonorisée, la lumière-controlled et bien ventilé. En fonction de la taille et de la configuration des boîtiers d'isolation, le nombre de cages dans chaque zone est généralement compris entre 1-8. Lorsque le logement cages multiples dans une boîte d'isolation unique, il faut être conscient que les diverses odeurs et des sons provenant d'animaux autres peuvent avoir des effets confondants sur le comportement circadien des animaux individuels. Pour éviter ces problèmes, il faut essayer de loger une cage d'isolation par boîte.
- Ventilation: débit d'air adéquat est impératif de faire les cases d'un milieu familial confortable pour les rongeurs. Le ventilateur dans chaque zone doit être à capuchon, de manière à empêcher la lumière provenant de l'extérieur de la zone d'atteindre l'intérieur. De plus, les fans pourront généralement éliminer l'air de la boîte et le faire sauter dans la pièce. Petites étanches à la lumière des évents permettent à l'air de pénétrer dans les boîtiers d'isolation à partir de plusieurs points, et contribuer à éviter brises mal à l'aise. Afin de vérifier que la ventilation est adéquate, la température à l'intérieur de la boîte d'isolation (lorsquefermé pendant plusieurs heures, avec des lumières sur) doit être pratiquement identique à la température de la pièce où il est logé.
- Eclairage: l'intensité lumineuse de l'environnement devrait être la même dans toutes les cages. Organiser une lumière unique dans un lieu semblable au-dessus de chaque cage, et de toujours utiliser la même marque / type d'ampoule. Utilisez un éclairage d'intensité modérée (100-300 lux) au niveau de la cage. Eviter les niveaux d'éclairement trop élevés, qui sont plus susceptibles de produire des changements directs sur le comportement attribuables à la lumière plutôt que le système circadien, en soi (masquage, par exemple).
- Darkness / Dim éclairage rouge: S'il est nécessaire de manipuler ou traiter les animaux dans l'obscurité (par exemple dans l'obscurité constante ou la nuit), lunettes de vision nocturne devrait être utilisé. Alternativement, parce que le système circadien est relativement insensible aux longueurs d'onde rouges, dim éclairage rouge peut être utilisé. La lumière rouge spécifique que vous utilisez doit être testé pour s'assurer qu'il ne alter une roue d'activité (masquage par exemple) ou réglez l'horloge circadienne (par exemple produire un décalage de phase).
2. Collecte de données (voir Figure 1 - Configuration matérielle Vitalview)
- Exécution de roues: Le diamètre et l'ergonomie de la roue de roulement va changer la fréquence d'utilisation 24. Ainsi, utiliser des roues plus petites et plus légères pour les souris, et les grandes roues plus lourdes pour les rats. Lors du lavage et de réinstaller les roues, veiller à ce que les roues sont en mesure de spin libre, ne pas "vaciller", et que les enregistrements micro-interrupteurs sont activés par chaque tour de roue.
- Micro-interrupteurs: Chaque tour de la roue de roulement doit activer un champ magnétique ou mécanique micro-interrupteur. Informations à partir de la micro-interrupteur est transmise par l'intermédiaire d'un canal unique et enregistrés par un ordinateur qui peut bin les données au cours du temps (par exemple tous les 2, 5, 6, ou 10 min).
- Matériel informatique: Notre running roues enregistrements sont réalisés avec Vitalview, une plateforme matérielle et logicielle développée par Mini Mitter ( http://www.minimitter.com/vitalview_software.cfm ). Cependant, il ya des plates-formes d'enregistrement tels que ClockLab, développé par Actimetrics ( http://www.actimetrics.com/ClockLab/ ). Les deux plates-formes de rassembler des données issues de nombreuses sources à canal unique (par exemple, un seul micro-interrupteur actionné par une seule roue tourne) dans un fichier informatique unique. Les données provenant des canaux individuels peuvent ensuite être représentées graphiquement et analysées séparément à une date ultérieure.
3. Les enregistrements de données
- Fichiers: Les plates-formes logicielles mentionnées ci-dessus peuvent être utilisées pour séparer les voies simples de sorte que les fichiers individuels sont créés pour chaque enregistrement dans une roue. Ces données sont mieux visualisés graphiquement et avec spécialement designeprogrammes d tels que Actiview (Minimitter, Bend, OR), Circadia ou Clocklab (Actimetrics, Wilmette, IL) qui peuvent tous produire périodogrammes et actograms. Cependant, un seul canal fichiers peuvent également être ouvertes et analysées à l'aide de tableurs généraux tels que Excel (Microsoft, Redmond, WA).
- Calcul du temps du rythme circadien (CT): CT 12 est, par définition, le début de la course roues activité chez les rongeurs nocturnes. Parallèlement à la journée de 24 heures, par convention, un jour circadien est divisé en 24 h circadien. Par conséquent, si le rythme circadien free-running période est de 24 heures 30 min tel que mesuré par l'horloge murale, CT 0 aura lieu environ 12 heures 15 min après CT12.
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Representative Results
- Programmes informatiques: programmes informatiques spécialisés sont généralement utilisés dans la production de actograms et le calcul de la période circadienne. Ces programmes comprennent, mais ne sont pas limités à, Actiview (Minimitter, Bend, OR) et Circadia.
- Actograms: Actograms fournir une illustration graphique des tendances quotidiennes de fonctionnement roues activité. Il ya un seul tracé (axe x = 24 h) et double-tracé (axe x = 48 h) actograms. Les deux jours parcelle méthodes séquentielles de haut en bas, mais à double tracé intrigue actograms deux jours sur chaque ligne horizontale. Plus précisément, double-tracées actograms montrer la "deuxième journée" à l'extrême droite de chaque ligne, ainsi que, au début de la deuxième ligne horizontale, et ainsi de suite. Double-tracé est particulièrement utile pour visualiser les rythmes h-24 non.
- Périodogramme: A périodogramme est construit à partir d'une analyse spectrale de la roue de roulement activité au cours du temps. Périodogrammes montrer la relative power pour une série de périodes prédéfinies, et sont couramment utilisés pour déterminer la période de roue libre.
- Résultats: Dans le laboratoire, les rongeurs sont généralement logés dans un cycle de 24 h LD. Dans ces conditions, le rythme d'activité est entraîné, de telle sorte que le motif journalière de l'activité de roue mobile est alignée avec le cycle de 24 heures précises LD. Sur la figure 2A, le double tracé Actogram sur la gauche montre l'activité dans une roue d'un rat qui est devenue active à la même heure chaque jour, peu de temps après les feux de l'environnement ont été mis hors tension. Le périodogramme de droite montre un fort pic à 24 h, en accord avec entraînement à un cycle précis LD 24 h. Figure 2B illustre l'utilisation d'une roue qui tourne rat qui était logé dans l'obscurité constante. Dans ce cas, l'apparition quotidienne de fonctionnement roues activité a eu lieu un peu plus tard chaque jour, la création d'une droite «dérive». Cette droite «dérive» indique que la période circadienne endogène est plus than 24 heures, mais il est le pic du périodogramme qui quantifie cette période. Selon le périodogramme, la puissance maximale est observée à 24,33 h. Contrairement à l'analyse automatisée périodogramme, la figure 3 illustre une méthode pour calculer manuellement la période de roue libre en utilisant le temps de début de l'activité dans une roue. Il est important de se rendre compte que le calcul de la période de la main et le calcul d'un périodogramme peut donner des résultats légèrement différents.
Les modes de fonctionnement quotidiens de roues activité peut être interrompue à plusieurs égards. La figure 4 illustre un schéma arythmique de courir roues activité, produite par une lésion électrolytique du SCN. Ce type d'expérience a fourni une partie de la première preuve que le SCN contenait le "maître" horloge circadienne 7,8. Le périodogramme sur la droite confirme cette tendance arythmique de l'activité en montrant la puissance équivalente bas pour toutes les périodes de la gamme circadien (20-30 h). Le Circadian modèle d'une roue d'utilisation peuvent également être perturbées par des rats de logement dans une lumière constante. Figure 5 montre un Actogram d'un rat exposé successivement à plusieurs des conditions d'éclairage déjà décrites. Tout d'abord, le rat a été logé dans l'obscurité constante et présentait une roue qui tourne rythme d'activité d'environ 24,33 h. Deuxièmement, la lumière de l'environnement a été maintenu et que le rat a été installé dans un environnement lumineux constant. Lumière constante est connu pour perturber l'horloge du SCN et basée produire des motifs de arythmiques une roue d'activité, semblable à une lésion SCN. Cette perturbation par la lumière, cependant, se fait progressivement au cours de 2-3 semaines. Par conséquent, lorsque l'enregistrement dans une roue est analysé après les 3 premières semaines dans une lumière constante, le périodogramme ne donne pas un pic. Enfin, dans la troisième phase du rat a été remise à une heure 12: 12 h LD cycle et les rythmes d'activité en cours d'exécution roues récupérer presque immédiatement.
Le montant de la course, et le moment de la journée il ocsurvient, peut également être manipulé par des facteurs environnementaux. Par exemple, si les rongeurs sont mis à jeun et compte tenu d'un repas temporellement restreint chaque jour, ce programme d'alimentation restreinte va induire un combat quotidien de l'alimentation anticipation activité. Il est appelé «anticipée» parce qu'elle se produit avant l'arrivée du repas quotidien, et est particulièrement évident quand le repas est donné dans le milieu de la journée, un moment où les rongeurs nocturnes sont relativement inactifs. Par exemple, si une expérience unique 2 fournit un repas h chaque jour, les aliments peuvent être ajoutés à la cage ZT 4 (4 h après le feu allumé) et retiré à ZT 6 (2 heures plus tard). En outre, les planchers en treillis métallique dans les cages est également avantageux pour ce type d'expérience, car elle rend impossible pour les rats de cacher la nourriture et le stocker pour plus tard, assurant ainsi que le rat est en fait consommer tous les aliments dans le repas prescrit. Enfin, l'un des principaux avantages d'un enregistrement de l'activité dans une roue précis est qu'il permet de corrélations à faire entre une roue d'activité et les oscillations quotidiennes dans l'expression de l'expression du gène horloge circadienne dans le cerveau et le corps. - Écueils les plus courants:
- De nombreuses plates-formes logicielles pour ajuster automatiquement modifications de l'heure. Lors de la réalisation d'une expérience à la fois des changements d'heure annuels, assurez-vous cette option est désactivée dans le logiciel d'enregistrement ainsi que le logiciel d 'exploitation. Cette sauvegarde doit permettre d'éviter des divergences entre l'enregistrement et le cycle de la lumière extérieure.
- Pour être en mesure de vérifier les écarts dans les données ou les changements imprévus dans le comportement, garder un fichier texte avec l'heure exacte et la date de chaque ouverture de la boîte, alimentation et abreuvement, les changements de literie, des manipulations expérimentales, et de toute autre interruption qui pourrait survenir. Le départ précis et de fin de l'enregistrement des données est également à noter dans ce fichier.
- Il est important de vérifier régulièrement que les lumières sont allumer et éteindre unet les temps prévus. Beaucoup de problèmes peuvent survenir, notamment des coupures de courant et brûlés sur les ampoules. Certaines plates-formes de rodage roues sont équipés de capteurs de lumière-, mais d'autres ne vérifient pas les conditions d'éclairage.
Figure 1. La configuration matérielle Vitalview commence par une roue en cours d'exécution rongeur, qui est conçu pour activer un commutateur micro-avec chaque révolution. Cette information se déplace alors vers les QA4 modules et est relayée au port de données DP24 et est finalement enregistrée par l'ordinateur Vitalview équipée. L'ordinateur exécutant résume roues révolutions de chaque canal toutes les 10 min; ces données peuvent être visualisées plus tard comme un Actogram ou périodogramme. Selon la façon dont les lumières sont mis en place, ils peuvent être contrôlés à distance, soit par le même VitalviewOrdinateur équipé ou par des minuteries murales achetés dans n'importe quel magasin d'électronique.
Figure 2 actograms représentatifs et périodogrammes pour les rats mâles Wistar logés dans un hr 12: 12. Hr LD cycle (A) et dans l'obscurité constante (B). Double-tracées actograms (colonne de gauche) illustrent les conditions d'éclairage le long du haut, 48 h de marche roues activité le long de l'axe X, et les jours de parcelles successives de haut en bas. Périodogrammes (colonne de droite) effectuer une analyse spectrale sur les données de la roue en cours d'exécution illustrées dans les actograms. Figure 1A illustre le comportement d'un rat qui a été abrité sous un cycle de 24 h LD. Dans ces conditions, le rat devient actif à la même heure chaque jour, montrant un pic de 24 h exacte dans le périodogramme. Figure 1B illustre le comportement d'un rat qui a été logé dans l'obscurité constante. Sous thes conditions e le rat était actif un peu plus tard chaque jour, d'où la dérive vers la droite dans le Actogram et 24,33 heures de pointe dans le périodogramme.
Période de la figure 3. Peut aussi être extrapolés à la main. D'abord tracer une ligne de meilleur ajustement sur la base de l'apparition quotidienne de l'activité (ligne rouge). Suivant calculer la pente en h / jour, n'oubliez pas que si le rythme est <24 heures, la pente sera une valeur négative, et enfin ajouter 24 heures. Cette procédure permettra de réaliser une estimation de la période circadienne pour cet animal. Dans ce cas, 4 hr/10 jour suggère que l'animal devient actif d'environ 0,4 heures plus tard chaque jour (pente 0,4 h / jour). Par conséquent, la période circadienne est environ 24,4 heures (soit environ 24 heures et 24 minutes). Toute manipulation qui est planifiée en fonction de CT nécessite la période de roue libre pour faire une prédiction exacte de la CT.
Lésions Figure 4. Électrolytiques du SCN se produire des motifs de arythmiques une roue d'activité. Dans ce cas, le rat se trouve dans l'obscurité constante et, parce que le "maître" horloge circadienne a été lésé, le rat ne parvient pas à montrer un rythme circadien dans une roue d'activité. Le périodogramme sur la droite confirme qu'il n'y a pas de rythme significatif dans la gamme circadien.
Les conditions d'éclairage Figure 5. Ont des effets importants sur les modes de fonctionnement activité roues. Dans cet enregistrement, le rat est d'abord logés dans l'obscurité permanente (DD), comme indiqué par la partie ombrée du dossier. En vertu de cette conditisur, l'horloge circadienne du rythme circadien entraîne une roue en marche l'activité, avec une période de 24,33 h, représentée par le périodogramme (en haut à droite). Ensuite, le rat est logé sous une lumière constante (LL), comme l'indique la partie blanche de la Actogram. Dans cette condition l'horloge circadienne endogène est perturbé progressivement sur 2-3 semaines, et comme le montre le périodogramme (au milieu à droite), le rat devient arythmique. Enfin, la normale de 12 heures: 12 h LD cycle a été rétabli et le rythme d'activité dans une roue a été restaurée avec un rythme précis 24 h comme indiqué par le périodogramme (en bas à droite).
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Discussion
Surveillance des rythmes d'activité par jour à l'aide des roues de roulement est la méthode la plus couramment utilisée et fiable pour évaluer la sortie de l'horloge circadienne chez les rongeurs nocturnes. Roue marche à l'activité, cependant, n'est qu'un des nombreux aspects du comportement et de la physiologie qui peuvent être surveillés en permanence. Bien que la grande majorité des une roue d'activité a lieu pendant la nuit, plus de 30% de l'éveil totale survient au cours de la journée 25,26. D'autres paramètres peuvent être utilisés pour évaluer les rythmes circadiens, dont générales d'activité, de la nourriture-bin approches, de boire, le sommeil et la température corporelle. Ainsi, en fonction de la nature de l'étude, les chercheurs peuvent enregistrer simultanément plusieurs rythmes.
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Disclosures
Aucun conflit d'intérêt déclaré.
Acknowledgments
Les auteurs tiennent à remercier les bourses salariales, subventions d'équipement et les fonds de fonctionnement des Fonds de la recherche en santé du Québec (FRSQ), les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC), en sciences naturelles et en génie du Canada (CRSNG), et l'Université Concordia Programme des chaires de recherche (CRUC), ainsi que la rétroaction réfléchie sur ce manuscrit du Dr Jane Stewart.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Vitalview Card & Software | Mini Mitter | #855-0030-00 | (Bend, OR, USA) |
| DP24 Dataport | Mini Mitter | #840-0024-00 | (Bend, OR, USA) |
| QA4-Module | Mini Mitter | #130-0050-00 | (Bend, OR, USA) |
| Magnetic Switch | Mini Mitter | #130-0015-00 | (Bend, OR, USA) |
| C-50 Cable assembly | Mini Mitter | #060-0045-10 | (Bend, OR, USA) |
| Rat running wheel assembly | Mini Mitter | #640-0700-00 | (Bend, OR, USA) |
| Cage and tray support | Mini Mitter | #640-0400-00 | (Bend, OR, USA) |
| Useable cut away cage | Mini Mitter | #664-2154-00 | (Bend, OR, USA) |
| Grid floor for cage | Mini Mitter | #676-2154-00 | (Bend, OR, USA) |
| Waste tray | Mini Mitter | #684-2154-00 | (Bend, OR, USA) |
| Lamp housing | Microlites Scientific | #R-101 | (Toronto, ON, Canada) |
| 4W Fluorescent lamps | Microlites Scientific | #F4T5/CW | (Toronto, ON, Canada) |
| Isolation chambers | Custom built | 28"H x 20"W x 28"D ½" Black Melamine. |
References
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