Summary
Los ritmos circadianos en voluntaria rueda de funcionamiento en mamíferos están fuertemente acoplados a las oscilaciones moleculares de un reloj maestro en el cerebro. Como tales, estos ritmos diarios en el comportamiento puede ser usado para estudiar la influencia de los factores genéticos, farmacológicos, y ambiental sobre el funcionamiento de este reloj circadiano.
Abstract
Cuando los roedores tienen libre acceso a una rueda de funcionamiento en su jaula, el uso voluntario de esta rueda dependerá del tiempo de 1-5 días. Roedores nocturnos, incluyendo ratas, hámsteres y ratones, son activos durante la noche y relativamente inactivos durante el día. Muchas otras medidas fisiológicas y de comportamiento también exhiben ritmos diarios, pero en roedores, corriendo ruedas actividad sirve como una medida particularmente fiable y conveniente de la salida del reloj circadiano maestro, el núcleo supraquiasmático (SCN) del hipotálamo. En general, a través de un proceso llamado arrastre, el patrón de actividad diario de rodaje de ruedas naturalmente se alinearán con el medio ambiente de luz-oscuridad ciclo (ciclo LD, por ejemplo, 12 horas de luz: 12 hr-oscuro). Ritmos circadianos Sin embargo se endógenamente generado patrones de comportamiento que exhiben un período de ~ 24 h, y persisten en la oscuridad constante. Por lo tanto, en ausencia de un ciclo LD, el registro y el análisis de la actividad de rodaje rueda puedeser usado para determinar la subjetiva de tiempo de días. Debido a que estos ritmos son dirigidos por el reloj circadiano del subjetiva de tiempo de día se conoce como el tiempo circadiano (CT). En contraste, cuando un ciclo LD está presente, el tiempo del día que se determina por el medio ambiente ciclo LD se denomina tiempo de zeitgeber (ZT).
A pesar de los ritmos circadianos en la actividad de rodaje de ruedas generalmente están vinculados al reloj del SCN 6-8, osciladores circadianos en muchas otras regiones del cerebro y del cuerpo 9-14 también podrían estar involucrados en la regulación de los ritmos de actividad diaria. Por ejemplo, ritmos diarios en alimentos anticipatoria actividad no requieren el SCN 15,16 y en su lugar, se correlacionan con los cambios en la actividad de los osciladores extra-SCN 17-20. Así, ejecutando ruedas grabaciones actividad puede proporcionar importante información de comportamiento no sólo sobre la salida del reloj maestro SCN, sino también de la actividad de los osciladores extra-SCN. A continuación se descrOIE equipo y los métodos utilizados para registrar, analizar y mostrar los ritmos circadianos de actividad locomotora en ratones de laboratorio.
Protocol
1. ALOJAMIENTO DE ANIMALES
- Jaula: Con el fin de registrar la actividad de rodaje de la rueda de un roedor individual, cada jaula debe albergar un roedor único, de rodadura de la rueda. Debido a que las ruedas para correr puede ser considerado una forma de enriquecimiento, todos los roedores en cualquier estudio deben tener el mismo acceso a una rueda para correr.
- Cambios de ropa de cama: manejo de animales, así como cambios en las jaulas o ropa de cama todos podemos tener no photic efectos sobre los ritmos circadianos 21-23, por lo que, jaulas con piso de malla son ideales ya que minimizar el contacto con el animal. A pesar de la disponibilidad de este tipo de bandeja de sistema, cambios de ropa de cama se deben evitar durante las fases críticas de un experimento. Las alternativas incluyen el uso de las camas de larga duración, lo que permitiría una jaula más cambios frecuentes, o cambio de jaulas en un horario pseudo-aleatoria.
- Cajas de aislamiento: Las jaulas deben ser guardados en cajas de aislamiento que son de sonido atenuado, light-controlled y bien ventilado. Dependiendo del tamaño y la configuración de las cajas de aislamiento, el número de jaulas dentro de cada cuadro típicamente estará en el intervalo de 1-8. Al albergar varias jaulas en una caja de aislamiento individual, se debe tener en cuenta que los olores y sonidos que vienen de otros animales pueden tener efectos de confusión sobre el comportamiento circadiano de los animales individuales. Para evitar estos problemas, se debería intentar alojar una jaula por caja de aislamiento.
- Ventilación: el flujo de aire adecuado es imprescindible para hacer las cajas de un entorno familiar cómodo para los roedores. El ventilador en cada cuadro debe ser encapuchado, a fin de evitar que la luz desde fuera del área de alcanzar el interior. Además, los aficionados típicamente retirar el aire de la caja y golpe en la habitación. Pequeña luz-apretado rejillas de ventilación permiten que el aire entre las cajas de aislamiento de varios puntos, y ayudar a evitar brisas incómodas. Con el fin de comprobar que la ventilación es adecuada, la temperatura dentro de la caja de aislamiento (cuandocerrado durante varias horas, con las luces encendidas) debe ser prácticamente idéntica a la temperatura en la habitación donde se encuentra.
- Iluminación: intensidad de la luz ambiental debería ser el mismo en todas las jaulas. Organice una sola luz en una ubicación similar por encima de cada jaula, y utilizar siempre la misma marca / tipo de bombilla. Utilice iluminación de intensidad moderada (100-300 lux) a nivel de la jaula. Evitar los niveles de iluminación excesivamente altas, que son más propensos a producir cambios directos en el comportamiento atribuibles a la luz en lugar de el sistema circadiano, per se (por ejemplo, enmascaramiento).
- La oscuridad / luz roja Dim: Si es necesario manipular o tratar a los animales en la oscuridad (por ejemplo, en constante oscuridad o la noche), gafas de visión nocturna se debe utilizar. Alternativamente, debido a que el sistema circadiano es relativamente insensible al rojo de onda, tenue iluminación roja puede utilizarse. La luz roja específico que utilice debe ser probado para asegurar que no se alter rodaje rueda de actividad (enmascaramiento, por ejemplo) o ajustar el reloj circadiano (por ejemplo, producir un cambio de fase).
2. Recopilación de datos (Ver Figura 1 - Configuración VitalView Hardware)
- Ejecución de ruedas: El diámetro y la ergonomía de la rueda de funcionamiento cambiará la cantidad de uso 24. Por lo tanto, utilizar ruedas más pequeñas y ligeras para los ratones, y las ruedas más grandes más pesadas para las ratas. Al lavarse y volver a instalar las ruedas, asegúrese de que las ruedas puedan girar sin obstáculos, no se "tambalea", y que la grabación de micro-interruptores son activados por cada vuelta de la rueda.
- Micro-interruptores: cada revolución de la rueda de funcionamiento debe activar un campo magnético o mecánico micro-interruptor. La información de la micro-interruptor se transmite a través de un solo canal y registrada por un ordenador que puede bin los datos en el tiempo (por ejemplo, cada 2, 5, 6, o min 10).
- Hardware: Nuestra Runnirueda ng-grabaciones se realizan con VitalView, una plataforma de hardware y software desarrollado por Mini Mitter ( http://www.minimitter.com/vitalview_software.cfm ). Sin embargo, hay otras plataformas de grabación tales como ClockLab, desarrollado por Actimetrics ( http://www.actimetrics.com/ClockLab/ ). Ambas plataformas reunir datos de muchas fuentes de un solo canal (por ejemplo, un único micro-interruptor activado por una sola rueda en marcha) en un archivo único equipo. Los datos de canales individuales se pueden representar gráficamente y se analizaron por separado en una fecha posterior.
3. Grabaciones de datos
- Archivos: Las plataformas de software mencionados anteriormente se pueden utilizar para separar los canales individuales de manera que se crean los archivos individuales para cada registro de rodaje de la rueda. Estos datos se visualizan mejor y se representan con especial designed programas como ActiView (Minimitter, Bend, OR), Circadia o Clocklab (Actimetrics, Wilmette, IL) que todos pueden producir periodograms y actograms. Sin embargo, un solo canal archivos también se pueden abrir y analizados mediante programas generales de hoja de cálculo como Excel (Microsoft, Redmond, WA).
- Cálculo del tiempo circadiano (CT): CT 12 es, por definición, el inicio de la actividad de rodaje de la rueda en roedores nocturnos. Paralelamente a la jornada de 24 horas, por convención, un día circadiano se divide en 24 horas circadiano. En consecuencia, si el circadiano de funcionamiento libre período es 24 hr 30 min, medido por el reloj de pared, CT 0 se producirá aproximadamente 12 hr 15 min después de CT12.
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Representative Results
- Los programas de ordenador: programas informáticos especializados se utilizan normalmente en la generación de actograms y el cálculo del período circadiano. Estos programas incluyen, pero no se limitan a, ActiView (Minimitter, Bend, OR) y Circadia.
- Actograms: Actograms proporcionar una ilustración gráfica de los patrones diarios de actividad de rodaje de la rueda. Hay un solo trazado (eje x = 24 hr) y doble traza-(eje x = 48 hr) actograms. Ambos métodos trama secuencial días desde arriba hacia abajo, sino de doble traza parcela actograms dos días en cada línea horizontal. Específicamente, de doble trazado actograms mostrar el "segundo día" en el extremo derecho de cada línea, así como en el inicio de la segunda línea horizontal, y así sucesivamente. Haga doble trazado es especialmente útil para visualizar los ritmos no-24 hr.
- Periodograma: un periodograma se construye a partir de un análisis espectral de la actividad de rueda de funcionamiento en el tiempo. Periodograms mostrar la relación power para un rango de períodos preestablecidos, y se usan comúnmente para determinar el período de funcionamiento libre.
- Resultados: En el laboratorio, los roedores son generalmente alojados bajo un ciclo de 24 horas LD. Bajo estas condiciones el ritmo de la actividad es arrastrado, de tal manera que el patrón diario de actividad de rodaje de la rueda está alineada con la precisa ciclo LD 24 hr. En la Figura 2A, la doble traza actogram de la izquierda muestra la actividad de rodaje volante de una rata que se convirtió en activo en la misma hora cada día, poco después de que las luces se apagaron ambientales. El periodograma de la derecha muestra un fuerte pico a las 24 horas, de acuerdo con el arrastre de una precisa ciclo de 24 hr LD. Figura 2B ilustra el uso de la rueda de funcionamiento de una rata que se encuentra en constante oscuridad. En este caso, el inicio de la actividad diaria de rodaje de la rueda se produjo un poco más tarde cada día, creando una hacia la derecha "deriva". Esta derecha "drift" indica que el período circadiano endógeno es mayor THAn 24 hr, pero es el pico en el periodograma que cuantifica este período. De acuerdo con el periodograma, la potencia máxima se observa a 24,33 hr. En contraste con el análisis automatizado periodograma, la Figura 3 ilustra un método para calcular manualmente el período de funcionamiento libre usando el tiempo de inicio de la actividad de rodaje de la rueda. Es importante darse cuenta de que el cálculo del período con la mano y el cálculo de ésta con un periodograma puede dar resultados ligeramente diferentes.
Los patrones diarios de actividad de rodaje de la rueda puede ser interrumpido en varias maneras. Figura 4 ilustra un patrón de actividad antiarrítmica de rodaje de la rueda, producido por la lesión electrolítica de la SCN. Este tipo de experimento proporcionó algunas de las primeras evidencias de que el NSQ contiene el "maestro" reloj circadiano 7,8. El periodograma de la derecha confirma este patrón arrítmico de actividad, mostrando potencia equivalente bajo para todos los periodos en el rango circadiano (20-30 h). El CIRCADian patrón de uso de rodaje de la rueda también pueden ser perturbadas por las ratas de vivienda en luz constante. Figura 5 muestra un actogram de una rata expuesta secuencialmente a varias de las condiciones de iluminación ya descritos. En primer lugar, la rata se encuentra en oscuridad constante y exhibieron un ritmo rueda de actividad funcionamiento de aproximadamente 24,33 hr. En segundo lugar, la luz ambiental y se mantuvo en la rata se encuentra en un entorno de luz constante. Luz constante se sabe que perturban el reloj SCN basada y producir patrones arrítmicos de la actividad de rodaje de la rueda, de forma similar a una lesión de SCN. Esta interrupción por la luz, sin embargo, se produce gradualmente en el transcurso de 2-3 semanas. Por lo tanto, cuando el registro de rodaje de la rueda se analiza después de las primeras 3 semanas en luz constante, el periodograma no produce un pico. Por último, en la tercera fase de la rata se puso de nuevo en una hora 12: 12 h ciclo LD y los ritmos de las ruedas corriendo actividad recuperarse casi de inmediato.
La cantidad de corriente, y la hora del día OCcurs, también pueden ser manipulados por factores ambientales. Por ejemplo, si los roedores se mantienen en ayunas y recibieron una comida temporalmente restringido cada día, este horario de alimentación restringida inducirá un combate diario de alimentos anticipatoria actividad. Se denomina "anticipación" ya que se produce antes de la llegada de la comida diaria, y es especialmente evidente cuando la comida se da en el medio del día, un momento en que los roedores nocturnos son relativamente inactivos. Por ejemplo, si un experimento proporciona una única comida 2 horas cada día, el alimento puede ser añadido a la jaula en ZT 4 (4 horas después de luces encendidas) y se eliminó en ZT 6 (2 horas más tarde). Además, el suelo de malla de alambre en las jaulas es también ventajoso para este tipo de experimento, ya que hace que sea imposible para las ratas para ocultar los alimentos y almacenar para su posterior, asegurando así que la rata es realmente consumen todos los alimentos dentro de la hora de la comida prescrita. Finalmente, una de las principales ventajas de un registro de la actividad exacta de rodaje de la rueda es que permite la correlacións que debe hacerse entre la actividad de rodaje de la rueda y oscilaciones diarias en la expresión de la expresión de genes reloj circadiano en el cerebro y cuerpo. - Errores comunes:
- Muchas plataformas de software se ajusta automáticamente al horario de verano cambie. Al llevar a cabo un experimento en el momento de los cambios de horario anuales, asegurarse de que esta opción está desactivada en el software de grabación, así como el software operativo del sistema informático. Esta salvaguardia debe ayudar a evitar discrepancias entre el registro y el ciclo de luz externa.
- Para poder comprobar las discrepancias en los datos o cambios inesperados en el comportamiento, mantener un archivo de texto con la hora exacta y la fecha de apertura de cada caja, de comederos y bebederos, los cambios de ropa de cama, las manipulaciones experimentales, así como cualquier otra alteración que pudiera producirse. El comienzo preciso y fin de la grabación de datos debe también tenerse en cuenta en este archivo.
- Es importante comprobar regularmente que las luces se enciende y apaga unat los tiempos previstos. Muchos problemas pueden ocurrir, incluyendo cortes de energía y quemado bombillas. Algunas plataformas de las ruedas de rodaje están equipados con sensores de luz, pero otros no verifican las condiciones de iluminación.
Figura 1. La configuración de hardware VitalView comienza con una rueda de roedor en funcionamiento, que está diseñado para activar un interruptor de micro-con cada revolución. Esta información se desplaza entonces hacia los módulos QA4 y se retransmite al puerto de datos DP24 y finalmente es registrada por el ordenador VitalView equipada. El ordenador sumas continuas ruedas revoluciones de cada canal cada 10 minutos, estos datos se pueden ver después como actogram o periodograma. Dependiendo de cómo las luces se colocan, se pueden controlar de forma remota, ya sea por la misma VitalViewOrdenador equipado o por temporizadores pared comprados en cualquier tienda de electrónica.
Figura 2 actograms representativos y periodograms para ratas Wistar macho alojadas en una hr 12:. 12 hr de ciclo LD (A) y en la oscuridad constante (B). Haga doble traza actograms (columna izquierda) ilustra las condiciones de luz en la parte superior, 48 h de actividad de rodaje de ruedas a lo largo del eje X, y los días trama secuencial de arriba a abajo. Periodograms (columna de la derecha) realizar un análisis espectral de los datos de la rueda de funcionamiento ilustrados en las actograms. Figura 1A ilustra el comportamiento de una rata que se alojaron bajo un ciclo de 24 horas LD. En estas condiciones, la rata se activa al mismo tiempo cada día, que muestra un pico exactamente 24 hr en el periodograma. Figura 1B ilustra el comportamiento de una rata que se encuentra en constante oscuridad. En thes condiciones e la rata estaba activo un poco más tarde cada día, de ahí el giro a la derecha en la actogram y 24,33 horas pico en el periodograma.
Periodo de la Figura 3. También se pueden extrapolar a mano. Primero dibuja una línea de mejor ajuste sobre la base de la aparición diaria de actividad (línea roja). Siguiente calcular la pendiente en h / día, recuerde que si el ritmo es <24 h, la pendiente será un valor negativo, y por último añadir 24 horas. Este procedimiento proporcionará una estimación del período circadiano para ese animal. En este caso, 4 días hr/10 sugiere que el animal se está convirtiendo en activo de aproximadamente 0,4 horas más tarde cada día (pendiente 0,4 hr / día). Por lo tanto, el período circadiano es de aproximadamente 24,4 horas (o aproximadamente 24 horas y min 24). Cualquier manipulación que se programa de acuerdo a la TC requiere el período de funcionamiento libre de hacer una predicción exacta del TC.
Lesiones Figura 4. Electrolíticos del SCN se producen patrones arrítmicos de la actividad de rodaje de ruedas. En este caso, la rata se encuentra en constante oscuridad y, debido a que el "maestro" reloj circadiano se ha lesionado, la rata no muestran un ritmo circadiano endógeno de la actividad de rodaje de ruedas. El periodograma de la derecha confirma que no hay ningún ritmo significativo en el rango circadiano.
Las condiciones de la figura 5. Iluminación tienen fuertes efectos en los patrones de funcionamiento de la actividad de la rueda. En este disco, la rata se encuentra inicialmente en constante oscuridad (DD), como se indica por la parte sombreada del registro. En virtud de este conditi, el reloj circadiano conduce un ritmo circadiano en la actividad de rodaje de ruedas con un período de 24,33 horas, que se muestra por el periodograma (parte superior derecha). A continuación, la rata se encuentra bajo luz constante (LL), como se indica en la parte blanca de la actogram. Bajo esta condición, el reloj circadiano endógeno se altera gradualmente durante 2-3 semanas, y como se muestra por el periodograma (centro derecha) de la rata se vuelve arrítmico. Por último, la normal de 12 horas: 12 horas ciclo LD fue reinstalado y el ritmo de actividad de rodaje rueda fue restaurado con un ritmo preciso hr 24 como se muestra por el periodograma (parte inferior derecha).
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Discussion
Seguimiento de los ritmos de actividad diaria con ruedas para correr es el método más utilizado y fiable para evaluar la salida del reloj circadiano maestro en roedores nocturnos. Rueda de marcha la actividad, sin embargo, es sólo uno de los muchos aspectos del comportamiento y la fisiología que pueden ser monitoreados continuamente. Aunque la gran mayoría de la actividad de rodaje de la rueda se produce durante la noche, más del 30% de la vigilia total se produce durante el día 25,26. Otras variables se pueden utilizar para evaluar los ritmos circadianos de actividad, entre ellos generales, compartimiento de alimentos enfoques, beber, dormir, y la temperatura corporal. Así, dependiendo de la naturaleza del estudio, los investigadores pueden grabar simultáneamente varios ritmos.
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Disclosures
No hay conflictos de interés declarado.
Acknowledgments
Los autores desean agradecer a los premios de sueldos, subsidios equipos y fondos de operación del Fonds de la Recherche en Santé Québec (FRSQ), los Institutos Canadienses de Investigación en Salud (CIHR), las Ciencias Naturales e Ingeniería de Investigación de Canadá (NSERC), y la Concordia University Research Chairs Program (CRUC), así como la retroalimentación reflexiva sobre este manuscrito de la Dra. Jane Stewart.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Vitalview Card & Software | Mini Mitter | #855-0030-00 | (Bend, OR, USA) |
| DP24 Dataport | Mini Mitter | #840-0024-00 | (Bend, OR, USA) |
| QA4-Module | Mini Mitter | #130-0050-00 | (Bend, OR, USA) |
| Magnetic Switch | Mini Mitter | #130-0015-00 | (Bend, OR, USA) |
| C-50 Cable assembly | Mini Mitter | #060-0045-10 | (Bend, OR, USA) |
| Rat running wheel assembly | Mini Mitter | #640-0700-00 | (Bend, OR, USA) |
| Cage and tray support | Mini Mitter | #640-0400-00 | (Bend, OR, USA) |
| Useable cut away cage | Mini Mitter | #664-2154-00 | (Bend, OR, USA) |
| Grid floor for cage | Mini Mitter | #676-2154-00 | (Bend, OR, USA) |
| Waste tray | Mini Mitter | #684-2154-00 | (Bend, OR, USA) |
| Lamp housing | Microlites Scientific | #R-101 | (Toronto, ON, Canada) |
| 4W Fluorescent lamps | Microlites Scientific | #F4T5/CW | (Toronto, ON, Canada) |
| Isolation chambers | Custom built | 28"H x 20"W x 28"D ½" Black Melamine. |
References
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