Summary
Lungene er perfused av både systemisk bronkial arterien og lunge arterier. I de fleste lunge patologier, er det mindre systemiske vaskulaturen som viser robust neovaskularisering. Opphør av pulmonal blodstrøm fremmer rask bronkial angiogenese. Vi tilbyr kirurgiske detaljer indusere venstre lungearterien iskemi som fremmer bronkial neovascularization.
Abstract
Den voksne lunge perfused av både systemiske bronkial arterien og hele venøs retur strømmer gjennom lungene arteriene. I de fleste lunge patologier, er det mindre systemiske vaskulaturen som svarer på et behov for forbedret lunge perfusjon og viser robust neovaskularisering. Pulmonal vaskulær iskemi indusert av lungearterien obstruksjon har vist seg å resultere i rask systemisk arteriell angiogenese i mennesket, samt i flere dyremodeller. Selv om histologisk vurdering av tidsforløpet av bronkial arterie spredning i rotter ble nøye beskrevet av Weibel 1, mekanismene som er ansvarlig for denne organiserte vekst av nye skip er ikke klart. Vi gir kirurgiske detaljer inducing venstre lungearterien iskemi hos rotte som fører til bronkial neovaskularisering. Kvantifisering av omfanget av angiogenese presenterer ytterligere utfordring på grunn av tilstedeværelsen av de to vaskulære senger i lungene. Metoderå bestemme funksjonell angiogenese basert på merkede mikrosfære injeksjoner er gitt.
Introduction
Systemisk angiogenese i lungene er godt anerkjent. I sykdomstilstander som 2 astma, interstitiell lungefibrose 3, kreft 4 og kronisk lunge tromboembolisme 5, den systemiske blodkar i og rundt lungene proliferates og invaderer lunge parenchyma. Men dyremodeller for å studere denne differensial aktivering av systemisk enn pulmonal sirkulasjon er få. Kanskje den mest reproduserbare modellen av systemisk neovaskularisering i lunge av den voksne pattedyr er det som oppstår etter inducing kronisk lungearterien iskemi. Responsen til venstre lungearterien obstruksjon hos mennesker 5-7, hunder 8, er griser 9, 10 sauer, marsvin 11, 1 rotter, 12, 13, og mus 14 den raske spredning av bronchial arterie samt interkostalrom arterier. De mekanismene som er ansvarlig for systemisk neovascularisjon av lungene etter lunge iskemi er i stor grad ukjent og har ikke blitt mye studert. Tidsforløpet av bronkial angiogenese i rotte etter venstre lungearterien obstruksjon er nøye beskrevet i den histologiske arbeid Weibel 1. Utvide dette arbeidet i rotte, har vårt laboratorium fokusert på både vekstfaktorer viktige i denne prosessen samt fysiologiske utfallet av denne neovaskulatur i lungene. Resultatene viser CXC kjemokin Cinc-3 er forhøyet tidlig etter ischemi og behandle rotter med en nøytraliserende antistoff til CXCR2, demper reseptoren for Cinc-3, angiogenese 13. Det nyetablerte bronkial blodkar 14 dager etter utbruddet av pulmonal iskemi ble vist å være unormal med betydelig økt protein permeabilitet 15. Venstre lungefunksjon var ikke normal viser redusert diffusing kapasitet og en nedgang i lungevolum 15. Selv om neovaskulatur kan ha contributed til bevaring av lungevev ved kronisk lunge iskemi, synes det ikke å være normalt og kan bidra til en vedvarende nedgang i lungefunksjonen.
Kanskje en av de mest nysgjerrige aspekter av denne modellen vedrører den romlige fordelingen av proliferating blodkar. Tross utgivelsen av vekstfaktorer innenfor lunge parenchyma grunnet iskemi, stammer den neovaskulatur i relativt store oppstrøms bronchial arterier. Den normale bronkial arterie oppstår som en liten gren fra hovedpulsåren og invaderer luftveiene treet på carina. Dermed mekanismen som vekstfaktorer induserer den innledende fasen av arteriogenesis er ikke klart. Vi foreslår at rotta, med en vaskulær anatomi lik mennesker, gir en unik mulighet til å studere mekanismene som er ansvarlig for systemisk angiogenese under lunge iskemi. Selv komplett obstruksjon av venstre lungearterien er en sjelden forekomst i mennesker,økt bronkial vaskularisering synes å være tilsvarende indusert i pasienter uansett stedet og størrelsen av lungearterien obstruksjon 16. Således, gir vi en detaljert beskrivelse av kirurgisk tilnærming å ligere den venstre lungearterien hos rotter og et middel for å kvantifisere størrelsen av angiogenese.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Alle protokoller utført på rotter har blitt godkjent av Johns Hopkins University Animal Care og bruk komité og i samsvar med NIH retningslinjer. Når det er mulig, bør dyret være kirurgisk preparert i et område som er atskilt fra kirurgiske området å minimalisere kontaminering av operasjonsstedet.
1. Anestesi / analgesi
- Sted rotte (Sprague Dawley hannrotter, 125-150 g, Harlan, Indianapolis, IN) i en induksjon kammer fylt med 3% isofluran.
- Plasser bedøvet rotte på kirurgi bord festet til nese kjegle og ventilator med 3% isofluran bedøvelse. Bruk steril teknikk for alle prosedyrer. Drapere rotte for å sikre sterile drift feltet.
2. Intubasjon
- Immobilize vedheng i liggende stilling ved hjelp kirurgisk tape.
- Fjern rotte fra nese kjegle, utvide tungen med polstret tang.
- Bruk 14 gauge intracath med avstumpet metall stilet som guide. Skyv bak tilngue, i luftrøret.
- Fjern metall stilet forlate hvit plast intracath i luftrøret. Påse rotta puster og luft strømmer gjennom røret.
- Erstatt nese kjegle med direkte adapter til kateteret, koble rotte til ventilator (90 åndedrag / min, 8 ml / kg tidevolum, Gnagere Ventilator Model 683, Harvard Apparatus, Holliston, Massachusetts).
- Påfør Puralube (Butler Schein, Dublin, OH) veterinær salve på øynene.
3. Torakotomi
- Sted rotte høyre side ned, immobilize vedheng med kirurgisk tape.
- Shave venstre brystkasse området.
- Fjern overflødig pels med små vakuum.
- Gjør sterile feltet ved å tørke ned med alkohol etterfulgt av povidon-jod swabstick (Dynarex Corporation, Orangebur, NY). Gjenta denne prosessen to ganger (for totalt tre scrubs).
- Gjør tverrgående snitt med sterile dissecting saks eller steril skalpell i sentrum av feltet.
- Sløv dissekere gjennom lAyers av vev og fett ned til ribbeina (siste lag er tynn membran som dekker ribbeina).
- Telle ribbeina for å avgjøre 3. interkostalrom.
- Bruke sterile 45 ° Graefe tang, gjør sløv snitt mellom 3. og 4. ribbein.
- Sett rib separatorer, trekk forsiktig skape åpen tomrommet med full visualisering av lunge, sted tape på sting for å holde åpent.
4. Venstre lungearterien hemorroider
- Med 90 ° Graefe tang, gå til venstre lunge tilbake med høyre hånd.
- Bruke Dumont mønster nr 5 rette tang, grip venstre lungearterien og luftveier med venstre hånd. Venstre lungearterien vil legge på toppen av luftveiene. Påse at pinsett er direkte vinkelrett til tabellen. I tillegg er det mest effektive for å plukke opp den venstre lungearterien / venstre mainstem bronkier på det mest distale posisjon (nærmest parenchyma). Skyv ventilerende venstre lunge side med denne venstre manøver.
- Bruk Dumontmønster # 5 45 ° buede tang til å skille venstre lungearterien fra venstre mainstem bronchus på deres naturlige grenser. Denne separasjon linjen vises tynn og hvitt mellom de to individuelle strukturer.
- Skill direkte under arterien uten å gå gjennom beholderen; jevnt skyv tenger tipsene holdt sammen langs separasjon.
- Fortsett til tips av tang har synlig skilt på venstre lungearterien og venstre mainstem bronchus. Bare et lite punkt av spissen må være fullt gjennom. Hvis blod kan visualiseres på spissen av pinsettangens, så er det ikke fullt gjennom og ligering bør ikke forsøkes. Gang gjennom rommet, vil den venstre lungearterien lå på kurven av tang. Hold i denne posisjonen.
- Forsiktig slipper rett sløv tang grep (venstre hånd) og ta del av en pre-cut sutur (~ 2-3 inches; polypropylen sutur størrelse 6-0, Myco Medical, Cary, NC).
- Åpne buede tang cradling venstre lungearterien og grab sutur. Trekk forsiktig sutur gjennom rommet mellom venstre lungearterien og venstre mainstem bronkier i en oppadgående bevegelse i forhold til kurven av pinsett.
- Tie ned tilstoppes venstre lunge med en firkantet knute, nøye klipp resten av sutur.
- Lukk ribbeina med butte tang til å holde rib og sutur to ganger med polypropylen (blå monofilament) størrelse 4-0 festet til et 19 mm, 3/8 sirkel bakover kutte nål (Myco Medical, Cary, NC) i en hemostat, være forsiktig med å sutur huden (bare ribbeina).
- Fullføre en løs firkantet knute, blåse lungene, sted på positive ende-ekspiratorisk trykk (PEEP, 2-5 CMH 2 O), hyperinflate lunge da sikker knute tett, og gjør en annen full knute før snipping resten av sutur. Fjern fra PEEP og visualisere for 30 sek for å sikre at lungen ikke kollapse. Påfør 5 dråper Bupivicaine (APP Pharmaceuticals, Schaumbur, IL).
- Tett hud ved å plassere vev lim på såret og skyv huden sammen ved hjelp tilbake end av bomull applikator. Gi Bupivicaine (2,0 mg / kg subkutan) på stedet av innsnitt senere hver 8 timers i 24 timer eller inntil dyret gjenopptar normal aktivitet. Som subkutis i dette området er meget tynt, er det ikke lett å sy på egen hånd. Når vevet lim påføres og huden er presset sammen den lukkes også subkutis.
- Slå av isofluran gass, men fortsetter å ventilere rotte i 1-2 min på rommet luft før frivillige bevegelse avkastning. Koble trakealtuben fra respiratoren og at rotta puster spontant før du fjerner den.
- Tørk av Puralube fra øynene med bomullspinne og overvåke bevegelse og gjenvinning. Injiser buprenorfin-hydroklorid (0,05 mg / kg intraperitoneal, Butler Schein, Dublin OH). Fortsett produksjonstid av smertestillende hver 12. time i 48 timer etter operasjonen.
5. Venstre Carotisar kanylering
For å vurdere omfanget av bronkial perfusion av den ischemiske venstre lunge ved ønskede tidspunkt etter venstre lungearterien ligation, injiserer merket mikrokuler gjennom venstre karotidarterie i aortabuen. Forbered rotter som ovenfor 1-2.
- Skjær midtlinjen langs halsen, sløv dissekere å avsløre luftrøret og venstre carotisar (microsphere injeksjonsstedet).
- Sett kateter fylt med heparinisert saltløsning, butt spiss av PE20 slange (Becton Dickinson, Sparks MD) i skip som er koblet til 25 g p, 4-veis stoppekran 1 ml sprøyte.
- Sted flaske mikrosfærer (15 mikrometer crimson polystyren fluorescerende mikrosfærer, 1 x 10 6 kuler / ml, Invitrogen, Eugene, Oregon) i vann sonikator i 30 sek.
- Fjern flaske, vortex og trekke opp 0,5 ml (500 000 mikrosfærer) i en 1 ml Hamilton glassprøyte (Hamilton Company, Reno, Nevada) gjennom en 20 g nål.
- Fest Hamilton sprøyten til 4-veis stoppekran og sette mikrosfærer med sprøytepumpe (rate: 500 ul / min, Genie Plus, Kent Scientific, Torringtpå, CT).
- Fjern Hamilton sprøyte og skyll apparat med 1 ml heparized saltløsning ved 500 pl / min.
- Utføre full brystet torakotomi og exsanguinate rotta ved å skille mindreverdig vena cava.
- Fjern venstre lunge og andre vev av interesse.
- Å trekke mikrosfærer fra vev, ta hele venstre lunge av rotte etter blodtapping og plassere den i 2M KOH (4-6 ml). Plasser i en 55 ° C vannbad og la over natten for vev fordøyelsen. Legg Tween 80 (0,25%) for å vaske perlene, vortex (10 sek) og sentrifuge (2000 rpm, 20 ° C i 10 min). Supernatanten fjernes, tilsett 2-etoksyetylacetat (1 ml), vortex og la stå i 1 time. Vortex suspensjonen og sentrifuger (2000 rpm, (20 ° C i 10 min) Fjern 2-etoksyetylacetat vandige laget som inneholder fluorescens, sted i en kyvette og måle ved hjelp av en Hitachi F-2500 fluorescens spektrofotometer (eksitasjon 612/emission 618. , Digilab, Holliston, MA).
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Vascular cast: Resultater fra virkningene av venstre lungearterien iskemi hos rotte er avbildet i figur 1.. Som vises er en metakrylat cast av bronchial blodkar og omfattende vaskulariteten venstre luftveiene treet 28 dager etter LPAL. For å oppnå dette kastet, ble den systemiske vaskulaturen injisert med en metakrylat blanding (rød), retrograd inn nedstigende aorta og luftrøret ble kanylert og injisert med en hvit silikonbasert materiale. Dette vaskulær cast gir en bemerkelsesverdig visualisering av bronkial angiogenese i lungen. Spesielt bemerkelsesverdig er de store, kroket oppstrøms bronchial fartøyer av venstre lunge. Selv om det ikke er vist i dette bildet, er den rette bronchus hovedsak blottet for store skip med unntak av normal, ensom, rett bronkial arterie.
Histologi: Endringer i luftveiene vascularization visualisert i venstre lunge histologiske seksjoner er vist i figur 2. Bronchial fartøy observert 3 dager og 14 dager etter at LPAL vises. Figur 2A viser en luftveier inndeling fra venstre lunge 3 dager etter LPAL. Note fremtredende bronchial fartøyer som ligger innenfor luftveiene veggen. Det innfelte er fra en del av seriell 2A farget for PCNA (prolifererende cell nuclear antigen). Legg merke til de PCNA positive endotelceller lining bronkial fartøyet. Figur 2B viser en venstre lunge delen fra en rotte 14 dager etter LPAL. Legg merke til den økte størrelsen på bronkial fartøy på dette tidspunkt og den visne lungearterien.
Funksjonell angiogenese: å vurdere omfanget av systemisk perfusjon av den venstre lunge gjennom bronkial arteriene ble fluorescerende mikrokuler tilført i okkluderte venstre halsarterie slik at alle mikrokuler blandet i aortabuen som en del av blodsirkulasjon. Fluorescens fra denne størrelsen på mikrokule (15 uM) var tilnærmet ubemerket i venstre lunge av naiverotter. Men det var en betydelig, betydelig og konsistent nivå målt i venstre lunge fra rotter studert 14 dager etter LPAL.
Figur 1. Red methacrylate cast av kroket neovaskulatur forbundet med venstre bronkie (hvit) 28 dager etter venstre lungearterien ligation (LPAL).
Figur 2A. Airway delen fra venstre rottelunger 3 dager etter venstre lungearterien (PA) ligering viser bronchial fartøyer tilstøtende til et større lungearterien. Nedfelling viser en seriell seksjon farget med PCNA å identifisere formerende endotelceller av bronchial arterie (BA). Avstand indikerer 200 mikrometer.
<img src = "/ files/ftp_upload/50217/50217fig2B.jpg" alt = "Figur 2B" />
Figur 2B. Venstre lunge snitt fra rotte 14 dager etter LPAL. Obs den betydelige økning i størrelsen av bronchial arterier. Avstand indikerer 500 mikrometer.
Figur 3 Analyse av fluorescerende mikrokuler fast i den venstre lungen naive rotter (n = 2 rotter) og 14 dager etter venstre lungearterien ligering. (LPAL, N = 3 rotter).
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Left lungearterien ligering i alle arter testet fører til robust systemisk neovaskularisering av den ischemiske lunge. Vi har presentert detaljene i kirurgisk tilnærming i en rotte-modell. Våre resultater produsert av vaskulær støping, histopatologi, og in vivo merking viser at bronkial arterier sprer og perfuse lunge parenchyma. Således kan mekanismene bronkial angiogenese bli studert i en dyremodell som paralleller menneskelige tilstand av kronisk pulmonal tromboembolisme. Videre gir dette klinisk relevant lille dyremodell en mulighet til å studere form og funksjon av neovascularization der menneskelig eksperimentering er ikke holdbar.
Kirurgiske prosedyrer oppført gi tilstrekkelig detalj slik at et dyr tekniker med kirurgisk erfaring bør være i stand til å raskt mestre disse teknikkene. Selv om våre observasjoner har vært hovedsakelig i Sprague Dawley malerotter (75-100 g), andre stammer er like passende for studien. Vi har ikke systematisk undersøkt en alder-avhengighet av omfanget av bronkial angiogenese. Vi har også gitt detaljer for kanylering av venstre carotis arterie. Vi har brukt ved måling av fluorescerende mikrokuler infundert retrograd inn i venstre halsarterie som blander i aorta og senere lodge i venstre lunge som en markør for systemisk perfusjon av den ischemiske lunge og følgelig, funksjonelle angiogenese. Vi erkjenner at denne målingen kan være variabel som følge av endringer i hjertets minuttvolum under tidspunktet for infusjonen. Indikerte imidlertid samtidig måling av systemisk blodtrykk kontinuerlig i rotter før og under denne måleprosedyre ingen endringer i kardiovaskulær status. Videre, som vises i figur 3 viser en liten akseptabelt område av variasjon innenfor en gruppe av rotter. Interessant, viste naive dyr en minimally detekterbare nivå av fluorescens som tyder på en meget lav bronkial perfusjon i normale rotter. Bruke mikrokuler av en mindre størrelse kan tillate for deteksjon av et annet nivå av basal perfusjon.
Våre resultater viser en velutviklet blodkar av 28 dager etter LPAL. Den methacrylate cast av bronchial fartøyer knyttet til venstre bronkie gir en fantastisk utsikt over den omfattende og kronglete neovaskulatur som former i respons til lunge iskemi. Kanskje mindre dramatisk, men i samsvar med den vaskulære cast er bildene oppnådd fra histologiske seksjoner av den venstre lungen 14 dager etter LPAL (figur 2B). Rotter ble exsanguinated før vev høste for den delen som vises. Imidlertid, er veksten av bronchial fartøyene særlig tydelig når sammenligne størrelsen av bronkial fartøy til histologiske seksjoner av venstre lunge innhentet 3 dager etter LPAL (figur 2A). Bronkial endothelium viser klare tegn tilspredning som vurderes ved hjelp av PCNA farging. Således prosessen av angiogenese begynner tidlig etter utbruddet pulmonal iskemi.
Våre metoder for å bestemme omfanget av neovaskulatur har variert fra tidlig histologisk vurdering av proliferating bronkial endotel til Mikrosfæreblandingen måling av fullt fungerende, perfusing bronchial fartøyer og vaskulær støping. Vår hensikt er å tilveiebringe et perspektiv av prosessen av bronkial angiogenese over tid. Formerende fartøy telling krever presisjon av evaluator, tilstrekkelig utvalg, og en antagelse at fartøy forbundet med luftveiene er det primære locus tidlig angiogenese. Vurdering av mikrosfærer i lungene krever en fullt utviklet angiogenic blodkar, altså en sen fenomen. I tillegg antar metoden tilstrekkelig blanding av kuler under infusjon, ingen endringer i blodsirkulasjon under inngrepet, og at endringer i antall fast spheres gjenspeiler endringer i antall perfusing fartøy og ikke endringer i vasoreactivity. Vi erkjenner fortsatt utfordringen å definere prosessen med systemisk angiogenese i et organ som normalt har to distinkte vaskulære senger og lunge nettverk synes å være patent under iskemi. Endothelial etiketter i rotte har ikke vist en unik angiogenic fenotype som skiller de to vasculatures histochemically. In vivo avbildning er hemmet av både ventilasjons-og hjertestans bevegelse. Vi fortsetter å søke etter flere metoder for å kvantifisere omfanget av neovascularization med større presisjon. Utfordringen er fortsatt å finne en liten, men voksende systemisk vaskulær seng blant andre ikke-perfusing lungenes kapillære nettverk.
De mekanismene som er ansvarlig for iskemi-induserte angiogenese er ikke fullt ut forstått. Tidligere arbeid impliserer de CXC-chemokines som spiller en rolle på noen scene i hele prosessen 13. Because venstre lunge i denne modellen er iskemisk, men fullt ventilert, hypoksi-induserbare faktorene er usannsynlig å spille en rolle i den systemiske neovascularization som foregår. Det bør understrekes at denne situasjonen er i motsetning til andre organer hvor iskemi er ledsaget av hypoksi i vev. Dermed vekstfaktorer ansvarlig for komplett bronkial fartøy vekst i lungene må fullstendig definert. Selv om veksten av nye skip synes å være avgjørende for bevaring av iskemisk vev, har angiogene bronchial skip blitt vist seg å være utvidet, pro-inflammatorisk, og 15 hyperpermeable, 17. De kroniske konsekvensene av disse unormale fartøyene inkluderer vedvarende luftveiene innsnevring på grunn av vasodilatasjon og luftveier ødem 18.
Flere spørsmål knyttet til denne modellen hører til området av vekstfaktor utgivelsen og svare fartøyene. Til tross for lunge iskemi, er det systemiske bronchial fartøyer som ansvard til den ischemiske stimulus og ikke andre pulmonale skip innenfor lunge. Det er ikke klart hvordan iskemisk stimulans formidles til oppstrøms bronchial fartøyer. Til tross for en rekke vekstfaktorer sannsynlig utgitt av iskemisk parenkymale vevet, hvordan fartøy opprinnelse fra aorta induseres å sprer unikt til venstre lunge er ikke klart. Future eksperimentering er nødvendig for å løse disse spørsmålene.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Ingen interessekonflikter erklært.
Acknowledgments
Vi erkjenner arbeidet til Dr. Adlah Sukkar, MD bistå med støping av lungen. Dette arbeidet har vært finansiert av NHLBI, HL088005.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| buprenorphine hydrochloride, Puralube | Butler Schein | ||
| bupivicaine | APP Pharmaceuticals | ||
| Povidone-Iodine swabstick | Dynarex Corporation | ||
| polypropylene suture size 6-0, 3/8 circle reverse cutting needle | Myco Medical | ||
| PE20 tubing | Becton Dickinson | ||
| 15 μm crimson polystyrene fluorospheres | Invitrogen | ||
| 1 ml Hamilton glass syringe | Hamilton Company | ||
| Equipment: | |||
| Genie Plus syringe pump | Kent Scientific | ||
| Fluorescence Spectrophotometer | Digilab | ||
| Rodent Ventilator Model 683 | Harvard Apparatus | ||
| Table 1. Table of specific reagents and equipment. | |||
References
- Weibel, E. R. Early stages in the development of collateral circulation to the lung in the rat. Circulation Research. 8, 353-376 (1960).
- Li, X., Wilson, J. W. Increased vascularity of the bronchial mucosa in mild asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156, 229-233 (1997).
- Turner-Warwick, M. Precapillary systemic-pulmonary anastomoses. Thorax. 18, 225-237 (1963).
- Muller, K. M., Meyer-Schwickerath, M. Bronchial arteries in various stages of bronchogenic carcinoma. Pathol. Res. Pract. 163, 34-46 (1978).
- Remy-Jardin, M., Duhamel, A., et al. Systemic Collateral Supply in Patients with Chronic Thromboembolic and Primary Pulmonary Hypertension: Assessment with Multi-Detector Row Helical CT Angiography. Radiology. , 274-281 (2005).
- Karsner, H., Ghoreyeb, A. Studies in infarction: The circulation in experimental pulmonary embolism. J. Exp. Med. 18, 507-522 (1913).
- Endrys, J., Hayat, N., et al. Comparison of bronchopulmonary collaterals and collateral blood flow in patients with chronic thromboembolic and primary pulmonary hypertension. Heart. 78, 171-176 (1997).
- Virchow, V. Uber die Standpunkte in den Wissenschaftlichen Medizin. Virchow Archiv. 1, 1-19 Forthcoming.
- Fadel, E., Mazmanian, G. M., et al. Lung reperfusion injury after chronic or acute unilateral pulmonary artery occlusion. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157, 1294-1230 (1998).
- Charan, N. B., Carvalho, P. Angiogenesis in bronchial circulatory system after unilateral pulmonary artery obstruction. J. Appl. Physiol. 82, 284-291 (1997).
- Shi, W., Hu, F., et al. Altered reactivity of pulmonary vessels in postobstructive pulmonary vasculopathy. J. Appl. Physiol. 88, 17-25 (2000).
- Shi, W., Giaid, A., et al. Increased reactivity to endothelin of pulmonary arteries in long-term post-obstructive pulmonary vasculopathy in rats. Pulm. Pharmacol. Ther. 11, 189-196 (1998).
- Sukkar, A., Jenkins, J., et al. Inhibition of CXCR2 Attenuates Bronchial Angiogenesis in the Ischemic Rat Lung. J. Appl. Physiol. 104, 1470-1475 (2008).
- Mitzner, W., Lee, W., et al. Angiogenesis in the mouse lung. Am. J. Pathol. 157, 93-101 (2000).
- Wagner, E. M., Jenkins, J., et al. Lung and vascular function during chronic severe pulmonary ischemia. J. Appl. Physiol. 110, 538-544 (2011).
- Remy-Jardin, M., Bouaziz, N., et al. Bronchial and nonbronchial systemic arteries at multi-detector row CT angiography: comparison with conventional angiography. Radiology. 233, 741-749 (2004).
- Baluk, P., Tammela, T., et al. Pathogenesis of persistent lymphatic vessel hyperplasia in chronic airway inflammation. J. Clin. Invest. 115, 247-257 (2005).
- Bailey, S. R., Boustany, S., et al. Airway vascular reactivity and vascularisation in human chronic airway disease. Pulm. Pharmacol. Ther. 22, 417-425 (2009).
