Summary
De ziekte van Parkinson en bewegingsstoornissen in het algemeen, gevoelig en betrouwbaar gedrag assays zijn essentieel voor het testen van nieuwe potentiële geneesmiddelen. We beschrijven hier een beheersbare batterij sensorimotorische tests voor muizen die gevoelig zijn voor verschillende mate van schade aan het nigrostriatale systeem en nuttig voor preklinische studies.
Abstract
Gevoelige en betrouwbare ontwikkelingsuitkomst maatregelen zijn essentieel voor de evaluatie van mogelijke therapeutische behandelingen in preklinische studies voor vele neurodegeneratieve ziekten. Bij de ziekte van Parkinson, sensorimotorische test gevoelig wisselend nigrostriatale dysfunctie fundamenteel belang zijn voor het testen van de effectiviteit van potentiële geneesmiddelen. Betrouwbaar en heel elegant sensomotorische maatregelen bestaan voor ratten, maar veel van deze tests meten sensomotorische asymmetrie in de rat en zijn niet helemaal geschikt voor de nieuwere genetische muismodellen van PD. We hebben samen een batterij van sensomotorische testen geïnspireerd op de gevoelige testen in ratten en aangepast voor muizen gezet. De test batterij die in dit onderzoek gekozen voor) de gevoeligheid in een grote verscheidenheid van muismodellen van PD, b) het gemak van uitvoering in een studie, en c) de lage kosten. Deze tests zijn nuttig gebleken bij het karakteriseren van nieuwe genetische muismodellen van PD en in testen potpreferentiële disease modifying therapieën.
Introduction
De ziekte van Parkinson (PD) is een slopende neurodegeneratieve aandoening voornamelijk gekenmerkt door het progressief verlies van dopaminerge neuronen in de substantia nigra en de ontwikkeling van Lewy body insluitsels in het centrale en perifere systemen. Patiënten lijden aan sensomotorische stoornissen, inclusief bradykinesie, tremor, stijfheid, en houdingsinstabiliteit die tijd verergeren. Hoewel zeldzaam, familiale vormen van de ziekte ontdekt in de afgelopen 15 jaar hebben geleid tot de identificatie van belangrijke nieuwe doelen voor potentiële disease modifying geneeswijze. Mutaties in genen die coderen voor alfa-synucleine, parkin, DJ-1, LRRK2 en ATP13A2 oa markeren de ontwikkeling van een nieuwe "generatie" diermodellen van PD, genetische muismodellen.
Uitstekende non-drug-geïnduceerde gedragsmatige maatregelen bestaan voor het uitgebreid bestudeerd unilaterale 6-hydroxydopamine (6-OHDA) rat-model van PD. Deze omvatten tests voor lidmaat-gebruik asymmetrie, beweginginitiatie, somatosensorische verwaarlozing, het bereiken van vaardigheden, en meer recentelijk ultrasone geluiden 1-6. Deze tests zijn gevoelig voor verschillende graden van nigrostriatale dopamine neuron verlies en zijn uitgebreid gebruikt om de doeltreffendheid van verschillende typen potentiële therapeutische 7-11 evalueren. Echter, met de genetische muismodellen er geen duidelijke consensus over de beste sensorische proeven te gebruiken of het aantal te gebruiken. Dit is problematisch wanneer het karakteriseren van een nieuw genetisch model muis, in preklinische studies, en wanneer het proberen om vergelijkingen tussen modellen te maken. In het afgelopen decennium we gewerkt een batterij sensorimotorische tests voor muizen vergelijkbaar met wat is met succes gebruikt bij ratten samenstellen. De in dit artikel beschreven tests zijn gebruikt om te helpen karakteriseren talrijke genetische muismodellen van PD en worden momenteel gebruikt in preklinische studies testen van nieuwe potentiële therapeutische 12.
De meest voorkomende tests gebruikend om functie in muizen te bepalen zijn activiteit in het open veld en de rotarod test van coördinatie 13. Hoewel beide van deze tests zijn geautomatiseerd, relatief eenvoudig te gebruiken en informatie over sensomotorische functie ontbreekt vaak de gevoeligheid die nodig is om subtiele wijzigingen te detecteren in het nigrostriatale dopamine systeem. Bijvoorbeeld, Parkin deficiënte muizen met subtiele veranderingen in dopamine functie niet waardeverminderingen op de rotarod geven, maar doe weergave motorische stoornissen op een uitdagende balk proef 14. Bovendien, muizen behandeld met matige doses van het neurotoxine 1-methyl-4-fenyl-1 ,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) geen beperkingen op de rotarod tonen maar significante veranderingen in gang en stoornissen op een omgekeerde raster-test 15. Daarom kunnen onderzoeken dat alleen de rotarod gebruiken voor fenotypische beoordeling missen subtieler waardeverminderingen. Een optimale aanpak, naar onze mening, om gedrags karakterisering is er een die een ba omvattterij van tests die gevoelig zijn voor verschillende aspecten van sensorische en motorische functie, en subtiele veranderingen in de basale ganglia functie 13-15. Hier beschrijven we hoe u sensomotorische functie in muizen met behulp van een uitdagende bundel traversal-test, een test van spontane activiteit in de cilinder, en een reactie op zintuiglijke prikkels testen meten en te analyseren.
Protocol
Optimaal muizen tijdens hun actieve (donker) cyclus moeten worden getest. De muizen in ons laboratorium worden onderhouden op een omgekeerde licht / donker cyclus die ons in staat stelt om de muizen te gemakkelijk testen tijdens hun actieve periode (en de onze). Testen is niet gestart tot ten minste een uur in het donker cyclus. Het is echter niet altijd mogelijk om een onderzoeker een aparte muis kamer met een omgekeerde lichtcyclus handhaven. In dat geval kunnen alle drie de tests tijdens het licht-cyclus worden uitgevoerd, maar houd in gedachten dat de tijd te doorkruisen op de balk, aantal stappen en opsteekt in de cilinder, en het contact en de verwijdering langer zijn wanneer het wordt getest in deze tijd.
De drie tests hieronder beschreven kunnen worden uitgevoerd door een experimentator, maar voor degenen die niet zo ervaren behandeling en het werken met muizen of weinig tot geen ervaring meten gedrag bij muizen is een aanvullende experimentator nodig zijn. In dit geval kan de tweede experimentator te helpen metde uitdagende bundel test door het plaatsen van muizen op de balk, terwijl de andere experimentator registreert de proef of in de lijm verwijderen proef de tweede experimentator kan de timer lopen, terwijl de andere plaatsen van de sticker op de snuit en de plaatsen van de muis in de kooi.
1. Uitdagende Beam Traversal Procedure
- Omkeren 3 schone muis kooien op een tafel of in een muis kooi veranderende station. Lijn de kooien gelijkmatig uitgelijnd zodat zij de lengte van de balk (1 meter) kunnen ondersteunen.
- Monteer de vier secties van de bundel van de ruimste tot smalste gedeelte en plaats op de top van de omgekeerde muis kooien.
- Plaats de homecage van de muizen die u wilt testen zijn kant en aan het einde van de balk, zodat het smalste uiteinde van de bundel leidt tot in de homecage.
- Pak de eerste muis door de basis van zijn staart en ondersteunen haar achterpoten met de palm van je hand. Plaats de muis op het brede uiteinde van de balk en laat zijn staart en verwijder uw hand.
- Laat de muis snuffelen en bewegen om beter gericht op het apparaat-als de muis draait zich om voorzichtig om te buigen in de gewenste richting. Geworden
- Til de homecage (zelfs als het lotgenoten in het) houden van het in dezelfde positie op zijn kant en breng het dicht bij de test muis. Als de test muis begint te proberen en voer de homecage beweeg het heen zodat de muis niet betreden, maar maakt een stap vooruit. Blijf dit helemaal doen onderaan de balk. Aan het einde kan de muis om de homecage voeren. Doe dezelfde procedure voor elke muis in de kooi. Dit is de eerste "assisted" trial.
- De bundel moet grondig worden gereinigd tussen kooien met een ontsmettingsmiddel die door het dier zorg of diergeneeskundig personeel. Binnen een kooi is het belangrijk om schoon te maken uit een urine-of fecale pellets uit de bundel vóór de volgende muis wordt uitgevoerd omdat dit zal de komende muis af te leiden.
- Zodra alle muizen in de kooi zijn gegaan via een assisted proces danhalen de eerste muis opnieuw en plaats het op het brede uiteinde van de balk. Indien nodig, met uw hand voorzichtig oriënteren de muis in de gewenste richting en het lichtjes aanraken haar achterwerk te stimuleren te bewegen langs de lengte van de balk in zijn homecage. Als de muis niet meer te snuiven of een wandeling buiten de bundel corrigeren de muis met uw hand of pak het op en leg het op het zelfde gedeelte waar het liep weg. Je hand in de buurt om de muis te begeleiden tot het einde van de balk. U wilt proberen en het minimaliseren van de muis te stoppen en het verkennen, terwijl op de balk. Hoe meer dit gebeurt tijdens het trainen van de aftrek van de muis heeft de neiging om het te doen tijdens het testen.
- Het proces eindigt wanneer de muis plaatst een van zijn voorpoten in de homecage. De volgende muis kan dan ontvangt haar 2 e proef. Muizen krijgen een totaal van 5 proeven met de eerste trainingsdag, afwisselend muizen zodat elke muis een interval tussen van ~ 30 seconden of meer. Typisch door de laatste proeven muizen zal de lengte van de traversebalk, op hun eigen, zonder de noodzaak voor het corrigeren.
- 24 uur later dag 2 van de training kan beginnen. Op dag 2 ontvangen muizen van 5 proeven op dezelfde straal opstelling zoals in 1 dag. De muizen mag geen hulp nodig, maar moet mogelijk worden gecorrigeerd of aangeraakt op de achterkant het stoppen of het verkennen te voorkomen.
- 24 uur later de eigenlijke test dag kan beginnen. Voor de testdag, wordt de straal opgezet in een soortgelijke wijze als de vorige 2 trainingsdagen. Echter, nu een rooster dat overeenkomt met elke bundelbreedte is boven op elke bundel gedeelte. Een videocamera wordt gebruikt om alle beam traversal beproevingen opnemen en kan worden uitgevoerd door een of meerdere onderzoekers.
- Label een kaart met de essentiële experiment informatie (datum, muis #, het proces #, etc.). Plaats deze kaart in de voorkant van de camera en record voor 2-3 seconden, zodat duidelijk is welke muis wordt getest en wat proef het op.
- De muis wordt bovenop het roosteroppervlak van de grootste doorsnede van de ligger geplaatst en geregistreerd eens het beweegt langs de balk. De opname moet dicht genoeg zodat de gehele lengte van de muis lichaam zichtbaar op de camera. Als het te ver dan glijdt zijn moeilijk te zien en als het te dicht dan de ledematen bewegingen kunnen worden gemist. De camera dient zo geplaatst dat het rooster in het midden van de kijker.
- Op de Test dag alle muizen ontvangen 5 proeven op de grid-opgedoken beam.
2. Analyse van Beam Video
- Video's kunnen direct worden bekeken vanuit de camera of is aangesloten op een televisie of computer voor een groter scherm bekijken. Videobanden moeten worden gescoord door een experimentator blind voor genotype en behandeling staat binnen het experiment.
- Fouten voor elk onderzoek worden gescoord als de video wordt afgespeeld in slow motion. Slips of fouten worden geteld wanneer de muis wordt geconfronteerd en vooruit. Een slip via of buiten het net wordt beschouwd als een fout wanneer de ledematen glijdt verder dan 0,5 cm onder het rooster oppervlak (halverwege). Elke slipsmaakte na een muis stopt of oriënteert haar hoofd opzij worden niet als fouten. Als de muis is niet vooruit en een ledemaat of ledematen glijdt telkens door het rooster wordt niet beschouwd als een fout. Op het smalle gedeelte van de balk de onderkant van de achterpoten kan bovenop het rooster en de tenen opknoping de kant, wordt dit niet als een fout beschouwd.
- Stappen worden ook meegeteld in slow motion. Het achterbeen voor de camera wordt gebruikt om het aantal stappen te volgen. Tellen begint wanneer de muis maakt zijn eerste stap voorwaarts en eindigt wanneer de muis plaatst haar voorpoot in de homecage.
- Tijd te doorkruisen wordt gescoord met behulp van een stopwatch en gebeurt in real time. De timer wordt gestart wanneer de muis begint om vooruit te komen en eindigt wanneer de eerste voorpoot is geplaatst in de homecage.
3. Spontane activiteit in de cilinder Procedure
- Omkeren 3 schone muis kooien op een tafel of in een muis kooi veranderende station. Schik twee kooien naast each andere ~ 18 cm van elkaar, zodat de voorzijde van de kooien worden geconfronteerd met de experimentator. De overige kooi achter de andere twee kooien geplaatst en zal dienen om de spiegel te ondersteunen.
- Plaats het stuk glas bovenop de kooi 2 en plaats het zodanig het glas wordt ondersteund door de buitenrand van de eerste 2 kooien.
- Plaats de cilinder boven het glas en de spiegel onder een hoek onder het glas, leunend op de 3e kooi terug. De hoek kan overal variëren van 30 ° - 45 °, maar nog belangrijker is het uitzicht vanaf de spiegel moet de volledige diameter van de cilinder omvatten.
- Stel de videocamera aan de voorkant van de spiegel en stel zowel de spiegel en videocamera totdat u de volledige diameter van de bodem van de cilinder kan bekijken.
- Stel de timer voor 3 minuten en label een kaart met de belangrijkste experiment gegevens (datum, muis #, etc.). Videorecord het label voor 2-3 sec.
- Plaats de muis in de cilinder en druk op record, en de timer. Record de muis gedurende drie minuten. Het is belangrijk dat de test omgeving is rustig als harde geluiden en gesprekken kan de muis af te leiden en mogelijk leiden tot bevriezing gedrag.
- Tijdens de 3 min met een handborstel tegen het aantal rears de muis maakt terwijl de cilinder tellen. Een achterste wordt gedefinieerd als een verticale beweging met beide voorpoten van de vloer, zodat de muis staat alleen op zijn achterpoten. Aan het einde van 3 min. verwijder de muis en plaats het terug in zijn homecage.
- Reinig de cilinder en glas met een ontsmettingsmiddel die door het dier zorg of diergeneeskundig personeel. Laat de reinigingsoplossing te drogen voordat de volgende muis in de cilinder.
4. Analyse van Spontane activiteit
- Video's kunnen direct worden bekeken vanuit de camera of is aangesloten op een televisie of computer voor een groter scherm bekijken. De videobanden moet worden gescoord door een experimentator blind voor genotype en behandeling toestand binnen het experiment.
- Voorpoot stappen worden geteld als de video wordt afgespeeld in slow motion. Een voorpoot stap wordt geteld als een dier verplaatst beide voorpoten achter elkaar op de bodem van de cilinder in een opeenvolgende beweging. Een voorpoot beweging wordt niet geteld als de tijd tussen de beweging van een voorpoot en de andere voorpoot langer dan 5 sec. Achterbeen stappen worden geteld op dezelfde wijze als voorpoot trappen.
- Tijd besteed verzorging wordt gemeten met een stopwatch en het afspelen van de video in real time. Grooming aanvallen op de snuit, vibrissae, en het lichaam worden gemeten.
5. Lijm verwijderen
- Plaats de muis in zijn homecage in de testkamer of in een muis kooi veranderende station.
- Verwijder de feeder bin uit de kooi en vervang de kooi deksel. Laat de muizen / muis te wennen aan de testkamer en de kooi zonder de feeder voor 1 uur.
- Voor het testen van het gebruik van een schone kooi om lotgenoten te plaatsen, zodat de test muis is de enige in de homecage.Verwijder ~ 3/4 van het beddengoed en plaats deze in de schone kooi met de lotgenoten.
- In de homecage nekvel test muis om het houden en met een paar kleine tangen plaats een etiket op de snuit van de muis. Druk voorzichtig op het etiket op de snuit met de pincet en laat de muisknop los. Plaats de deksel op de kooi en start een stopwatch. Als de muis een poging om het label te verwijderen met zijn voorpoten registreert de tijd. Als de muis contact maakt, maar het etiket niet verwijdert dan blijven de timer gaan tot het niet verwijderen en opnemen die tijd ook (contact en verwijdering van de tijd).
- Als de muis niet contacteren of verwijder de sticker binnen 60 seconden dan is de proef wordt beëindigd en de sticker wordt handmatig verwijderd door de experimentator.
- Plaats de test muis in de kooi schoon en verwijder de volgende muis en plaats deze in de homecage en beginnen met testen. Alle muizen ontvangen 3 proeven. Het is belangrijk om te wisselen tussen muizen dan doen alle drie trials ineen muis tegelijk. Onderzoeken waarbij de label af valt of is niet veilig op de snuit worden niet meegeteld.
Representative Results
Discussion
In de huidige studie laten we zien hoe om te presteren en te analyseren drie nuttige tests van de sensomotorische functie bij muizen. Deze omvatten de uitdagende bundel, spontane activiteit in de cilinder, en de respons op zintuiglijke prikkels (lijm verwijderen). Deze tests werden gekozen om de volgende redenen 1) wij en anderen hebben gevonden dat ze zijn zeer gevoelig voor verschillende gradaties van nigrostriatale dopaminerge dysfunctie bij genetische muismodellen 14,16-18, 2) slechts een korte hoeveelheid training vereist is voor de bundel en behandeling van de reactie op sensorische stimuli tests en eenmaal ingewerkt de testen kunnen worden uitgevoerd in een testsessie, en 3) de prijs van de apparatuur die nodig is om de test uit te voeren is heel laag in vergelijking met aanschaf van geautomatiseerde apparatuur zoals de rotarod en openen veld kamers.
De uitdagende balk test is niet alleen handig bij het opsporen motorische prestaties en tekorten coördinatie in genetische muismodellen van PD, maar is ook handig in blootleggen impairments in 1-methyl-4-fenyl-1 ,2,3,6-tetrahydropyridine-behandelde en 6-hydroxydopamine-behandelde muizen en norepinefrine deficiënte muizen 19, 23-25. Daarnaast vinden we de uitdagende bundel minder worden beïnvloed door het lichaamsgewicht in vergelijking met andere testen van de motorische prestaties en coördinatie (rotarod en pole-test). Dit is vooral voordelig bij het werken met de leeftijd mannelijke muizen die kan wegen tot 50 + gram. Vergelijkbaar met de lichtbundel, worden wijzigingen in de spontane activiteit betrouwbaar waargenomen in Parkin knockout, PQ311X, Thy1-asyn, Pitx3-afakie en LRRK2 muizen 14, 16-18, 26. De lijm verwijderen test is ook gevoelig voor genetische manipulatie, waaronder Parkin knockout, Parkin Q311X, Thy1-asyn, en DJ-1 knock-out mutaties bij muizen 14,16, 17, 22. In de unilaterale 6-hydroxydopamine-behandelde muizen de lijm verwijderen test wordt uitgevoerd op een manier vergelijkbaar met hoe het typisch wordt gedaan met ratten 1,2. De sticker is geplaatst op elke voorpoot gebruikeen pincet en de tijd om het label te verwijderen wordt opgenomen. We vonden dat de 6-hyrdoxydopamine behandelde muizen het etiket van de niet-aangedane ledemaat voorafgaand zal verwijderen om het verwijderen van het label op de aangedane ledemaat 19.
Deze test batterij is eenvoudig te implementeren in veroudering studies met chronische behandelingen, maar het is ook gemakkelijk te gebruiken in farmacologische studies. Zodra dieren zijn opgeleid en klaar voor het testen van een proefstation voor elke test kan worden opgezet. De dieren worden vervolgens uitgevoerd in dezelfde volgorde op elke test. Het geneesmiddel van interesse worden toegediend en wanneer de gewenste geneesmiddel piekconcentratie bereikt elke muis kan de balk worden getest en vervolgens verplaatst naar de cilinder voor drie minuten en vervolgens de lijm verwijderen proef. We vonden deze strategie goed te werken bij het testen van verschillende dopamine-agonisten bij muizen 18, 21. Zowel de balk en lijm verwijderen tests zijn vatbaar voor herhaalde testen, wordt echter spontane activiteit in de cilinder aangetast worden bij herhaalde testing wat resulteert in verminderde activiteit in de tijd 16. Afhankelijk van hoe robuust het tekort is in de muis kunt u nog steeds in staat zijn om de verschillen met herhaalde testen in de cilinder 16 te detecteren. In het algemeen wordt gewenning en verminderde activiteit waargenomen zodra de 2e blootstelling aan de cilinder echter, vinden we dat we voldoende activiteit niveaus kunnen krijgen wanneer we lopen de spontane activiteit-test onmiddellijk na beam traversal in farmacologische studies 18,21. Het aantal spontane activiteit testsessies om in een studie zal afhankelijk muizenstam (sommige zijn zeker actiever dan anderen) en behandelingsduur. In onze farmacologische studies in muizen op een gemengde C57BL / 6 X DBA achtergrond we gemeten activiteit tussen 2-4 keer en de testsessies werden gescheiden door een week 21.
De balk en cilinder tests post-testen analyse van videorecorded gedrag vereisen. Voor dit aspect van de analyseis bijzonder belangrijk beoordelaars die blind de experimentele omstandigheden. Wanneer we trainen nieuwe beoordelaars in het laboratorium hebben we de persoon score gedrag van eerder geanalyseerd door een deskundige beoordelaar van het lab videobanden. De criteria worden uitgelegd en getoond aan de nieuwe rater en de persoon begint de eerder geanalyseerde tapes scoren op zichzelf. De scores worden dan vergeleken met de expert 'ratings. De persoon is niet toegestaan om te beoordelen nieuwe gegevens tot ze binnen de nauwkeurigheid van de deskundige 95-98%. Alle gegevens zijn vervolgens willekeurig spot-gecontroleerd op juistheid door een deskundige beoordelaar.
De serie testen beschreven in deze studie is ontworpen om sensorimotorische functie in muizen te evalueren. Echter, wanneer het karakteriseren van een nieuw muismodel van de ziekte is het altijd belangrijk om een basis onderzoek van het dier te doen ook. Lichaamsgewicht en temperatuur moet gedurende testen geëvalueerd en alle abnormale gedrag opgemerkt, zoals het verwijderen van vibrissae of clasping van de achterpoten wanneer opgepikt door de staart. Basic neurologische evaluaties worden elders in detail beschreven 27-29.
Disclosures
We hebben geen belangenconflicten.
Acknowledgments
Dit werk wordt gefinancierd door NIH / NINDS NS07722-01 en de Familie van Gardner Centrum voor Ziekte van Parkinson en Movement Disorders.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Challenging beam apparatus | Starks Plastics | Segment 1= 3.5 cm Segment 2= 2.5 cm Segment 3= 1.5 cm Segment 4= 0.5 cm |
Contact information: 11276 Sebring Dr. Forest Park ,OH 45240 USA Ph +1 (513) 541-4591 Fax +1 (513) 541-6773 |
| Cylinder | Starks Plastics | 15.5 cm diameter 12.7 cm height |
Contact information: 11276 Sebring Dr. Forest Park ,OH 45240 USA Ph +1 (513) 541-4591 Fax +1 (513) 541-6773 |
| Mesh Grid Wiring | Ace Hardware | 1 cm2 | |
| Mouse Cages | Ancare | 19 x 29 x 12.7 cm | |
| Glass | Ace Hardware | 19 cm2 | |
| Mirror | Ace Hardware | 18 x 13 cm | |
| Camcorder | Sony HDR-HC9 | ||
| MiniDV Tapes | Sony DVC premium | 90 min long play | |
| Labels | AveryColor Coding Labels | 6.35 mm diameter (1/4" Round) |
References
- Schallert, T., Upchurch, M., et al. Tactile extinction: distinguishing between sensorimotor and motor asymmetries in rats with unilateral nigrostriatal damage. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 16 (3), 455-462 (1982).
- Schallert, T., Upchurch, M., Wilcox, R. E., Vaughn, D. M. Posture-independent sensorimotor analysis of inter-hemispheric receptor asymmetries in neostriatum. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 18 (5), 753-759 (1983).
- Schallert, T., Norton, D., Jones, T. A. A clinically relevant unilateral rat model of parkinsonian akinesia. Journal of Neural Transplantation and Plasticity. 3 (4), 332-333 (1992).
- Schallert, T., Tillerson, J. L. Intervention strategies for degeneration of DA neurons in parkinsonism: Optimizing behavioral assessment of outcome. Central Nervous System Diseases. Emerich, D. F., Dean, R. L. III, Sandberg, P. R. , Humana Press. Totowa, New Jersey, USA. 131-151 (2000).
- Whishaw, I. Q., O'Connor, W. T., Dunnett, S. B. The contributions of motor cortex, nigrostriatal dopamine and caudate-putamen to skilled forelimb use in the rat. Brain. 109 (5), 805-843 (1986).
- Johnson, A. M., Doll, E. J., Grant, L. M., Ringel, L., Shier, J. N., Ciucci, M. R. Targeted training of ultrasonic vocalizations in aged and Parkinsonian rats. J. Vis. Exp. (54), e2835 (2011).
- Connor, B., Kozlowski, D. A., Schallert, T., Tillerson, J. L., Davidson, B. L., Bohn, M. C. Differential effects of glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) in the striatum and substantia nigra of the aged Parkinsonian rat. Gene Therapy. 6 (12), 1936-1951 (1999).
- Kozlowski, D. A., Connor, B., Tillerson, J. L., Schallert, T., Bohn, M. C. Delivery of a GDNF gene into the substantia nigra after a progressive 6-OHDA lesion maintains functional nigrostriatal connections. Experimental Neurology. 166 (1), 1-15 (2000).
- Yang, M., Stull, N. D., Berk, M. A., Snyder, E. Y., Iacovitti, L. Neural stem cells spontaneously express dopaminergic traits after transplantation into the intact or 6-hydroxydopamine-lesioned rat. Experimental Neurology. 177 (1), 50-60 (2002).
- Luo, J., Kaplitt, M. G., et al. Subthalamic GAD gene therapy in a Parkinson's disease rat model. Science. 298 (5592), 425-429 (2002).
- Yasuhara, T., Matsukawa, N., et al. Transplantation of human neural stem cells exerts neuroprotection in a rat model of Parkinson's disease. Journal of Neuroscience. 26 (48), 12497-12511 (2006).
- Fleming, S. M., Mulligan, C. K., et al. A pilot trial of the microtubule-interacting peptide (NAP) in mice overexpressing alpha-synuclein shows improvement in motor function and reduction of alpha-synuclein inclusions. Journal of Molecular and Cellular Neuroscience. 46 (3), 597-606 (2011).
- Sedelis, M., Schwarting, R. K. W., Huston, J. P. Behavioral phenotyping of the MPTP mouse model of Parkinson's disease. Behavioural Brain Research. 125 (1-2), 109-125 (2001).
- Goldberg, M. S., Fleming, S. M., et al. Parkin-deficient mice exhibit nigrostriatal deficits but not loss of dopaminergic neurons. Journal of Biological Chemistry. 278 (44), 43628-43635 (1074).
- Tillerson, J. L., Caudle, W. M., Reveron, M. E., Miller, G. W. Detection of behavioral impairments correlated to neurochemical deficits in mice treated with moderate doses of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. Experimental Neurology. 178 (1), 80-90 (2002).
- Fleming, S. M., Salcedo, J., et al. Early and progressive sensorimotor abnormalities in mice overexpressing wild-type human alpha-synuclein. Journal of Neuroscience. 24 (42), 9434-9440 (2004).
- Lu, X. H., Fleming, S. M., et al. Bacterial artificial chromosome transgenic mice expressing a truncated mutant parkin exhibit age-dependent hypokinetic motor deficits, dopaminergic neuron degeneration, and accumulation of proteinase K-resistant alpha-synuclein. Journal of Neuroscience. 29 (7), 1962-1976 (2009).
- Hwang, D. Y., Fleming, S. M., et al. 3,4-Dihydroxyphenylalanine reverses the motor deficits in Pitx3-deficient aphakia mice: Behavioral characterization of a novel genetic model of Parkinson's disease. Journal of Neuroscience. 25 (8), 2132-2137 (2005).
- Glajch, K. E., Fleming, S. M., Surmeier, D. J., Osten, P. Sensorimotor assessment of the unilateral 6-hydroxydopamine mouse model of Parkinson's disease. Behavioural Brain Research. 230 (2), 309-316 (2012).
- Rockenstein, E., Mallory, M., et al. Differential neuropathological alterations in transgenic mice expressing a-synuclein from the platelet-derived growth factor and Thy-1 promoters. Journal of Neuroscience Research. 68 (5), 568-578 (2002).
- Fleming, S. M., Salcedo, J., et al. Behavioral effects of dopaminergic agonists in transgenic mice overexpressing human wildtype a-synuclein. Neuroscience. 142 (4), 1245-1253 (2006).
- Chen, L., Cagniard, B., et al. Age-dependent motor deficits and dopaminergic dysfunction in DJ-1 null mice. Journal of Biological Chemistry. 280 (22), 21418-21426 (2005).
- Pothakos, K., Kurz, M. J., Lau, Y. S. Restorative effect of endurance exercise on behavioral deficits in the chronic mouse model of Parkinson's disease with severe neurodegeneration. BMC Neuroscience. 10 (6), (2009).
- Patki, G., Che, Y., Lau, Y. S. Mitochondrial dysfunction in the striatum of aged chronic mouse model of Parkinson's disease. Frontiers in Aging Neuroscience. 1 (3), (2009).
- Rommelfanger, K. S., Edwards, G. L., Freeman, K. G., Liles, L. C., Miller, G. W., Weinshenker, D. Norepinephrine loss produces more profound motor deficits than MPTP treatment in mice. Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America. 104 (34), 13804-13809 (2007).
- Li, Y., Liu, W., et al. Mutant LRRK2(R1441G) BAC transgenic mice recapitulate cardinal features of Parkinson's disease. Nature Neuroscience. 12 (7), 826-828 (2009).
- Crawley, J. N. What's Wrong With My Mouse? Behavioral Phenotyping of Transgenic and Knockout Mice. , John Wiley & Sons, Inc. New York, New York, USA. (2000).
- Crawley, J. N., Paylor, R. A proposed test battery and constellations of specific behavioral paradigms to investigate the behavioral phenotypes of transgenic and knockout mice. Hormones and Behavior. 31 (3), 197-211 (1997).
- Fernagut, P. O., Chalon, S., Diguet, E., Guilloteau, D., Tison, F., Jaber, M. Motor behaviour deficits and their histopathological and functional correlates in the nigrostriatal system of dopamine transporter knockout mice. Neuroscience. 116 (4), 1123-1130 (2003).
