Summary
В заболеваний и расстройств движения Паркинсона, в целом, чувствительных и надежных поведенческих анализов необходимы для тестирования новых потенциал терапии. Здесь мы описываем управляемую батарею тестов сенсомоторными для мышей, чувствительных к различной степени травмы нигростриарного системы и полезной для доклинических исследований.
Abstract
Чувствительным и надежным поведенческие критерии оценки имеют важное значение для оценки потенциального терапевтического лечения в доклинических испытаний для многих нейродегенеративных заболеваний. При болезни Паркинсона, сенсомоторных проверяет чувствительных к различной степени нигростриатной дисфункции являются фундаментальными для тестирования эффективности потенциал терапии. Надежный и довольно изящный сенсомоторными меры применяются для крыс, однако многие из этих тестов мера сенсомоторной асимметрии в крысу и не совсем подходит для новых генетических моделей мышей БП. Мы собрали ряд тестов сенсомоторными вдохновлен чувствительные тесты на крысах и адаптированы для мышей. Тест батарей выделены этом исследовании выбрана для а) его чувствительность в самых разнообразных моделей мыши PD, б) простоты реализации в исследовании, и в) его низкого расхода. Эти тесты оказались полезными в характеризующего новые генетические модели мыши болезни Паркинсона, а также в испытании горшокдифференциальных иммуномодулирующим терапии.
Introduction
Болезнь Паркинсона (БП) является изнурительных нейродегенеративных расстройств первую очередь характеризуется прогрессирующей потерей дофаминергических нейронов в черной субстанции и развитие Леви включения тела в центральной и периферической систем. Пациенты страдают от сенсомоторных нарушений, в том числе брадикинезией, тремор, ригидность и постуральная неустойчивость, ухудшаются с течением времени. Хотя и редко, семейные формы заболевания обнаружены в течение последних 15 лет привели к выявлению важных целей для потенциального романа иммуномодулирующим терапии. Мутации в генах, кодирующих альфа-синуклеина, Паркин, DJ-1, LRRK2 и ATP13A2 среди прочего отметить разработку нового "поколения" животной модели PD, генетические модели мыши.
Отлично, не медикаментозный поведенческие меры применяются для хорошо изученных односторонних 6-гидроксидопамина (6-OHDA) крысы модели БП. Они включают в себя тесты для конечностей использование асимметрии, движениеинициирование, соматосенсорной пренебрежения, достигнув способности, а в последнее время ультразвуковые вокализации 1-6. Эти тесты чувствительны к различной степени нигростриатной потери нейронов допамина и широко используются для оценки эффективности различных видов терапии потенциал 7-11. Тем не менее, с генетической модели мыши нет четкого консенсуса относительно наилучшего тесты сенсомоторных использовать или сколько в использовании. Это проблематично, характеризуя новые генетические модели мыши, в доклинических исследованиях, а также при попытке сделать сравнение между моделями. За последние десять лет мы работали, чтобы соединить батарею тестов сенсомоторными для мышей подобный тому, что был успешно использован у крыс. Испытания, описанные в этой статье, были использованы, чтобы помочь характеризуют многочисленные генетические мышиные модели PD и в настоящее время используются в доклинических исследованиях тестирования новых потенциальных терапии 12.
Наиболее распространенные тесты используютD для оценки двигательной функции у мышей активность в открытом поле и Rotarod испытание координации 13. Хотя оба эти тесты автоматизированы, относительно просты в использовании и предоставляют информацию о сенсомоторной функции, им часто не хватает чувствительности, необходимого для обнаружения тонких изменений в нигростриарного системы допамина. Например, Паркин дефицитных мышей с тонкими изменениями в функции дофамина не отображают нарушения на Rotarod но сделать дисплей моторных нарушений на сложных тестовом пучке 14. Кроме того, мыши, получавшие умеренные дозы нейротоксина 1-метил-4-фенил-1 ,2,3,6-тетрагидропиридина (МРТР) не показывают нарушений на Rotarod но имеют значительные изменения в походки и нарушения на инвертированный сетки тесте 15. Таким образом, исследования, которые используют только для Rotarod фенотипических оценки может пропустить более тонкие нарушения. Оптимальный подход, на наш взгляд, к поведенческим характеристика является тот, который включает в себя баttery тестов, которые чувствительны к различным аспектам сенсорные и моторные функции, и тонкие изменения в базальных ганглиях 13-15 функцию. Здесь мы опишем, как измерять и анализировать сенсомоторной функции у мышей использованием сложных пучков обхода теста, теста спонтанной активности в цилиндре, и в ответ на сенсорные стимулы теста.
Protocol
Оптимально мышей должны быть проверены во время их активной (темный) цикла. Мышей в нашей лаборатории ведутся на обратном цикле свет / темнота, которая позволяет нам удобно проверить мышей во время их активного периода (и наш). Тестирование не запускается, пока по крайней мере, один час в темное цикла. Тем не менее, это не всегда возможно для исследователя поддерживать отдельное помещение мышь с обратным циклом свет. В этом случае, все три испытания могут проводиться в течение светового цикла, но имейте в виду, что время, чтобы пройти на балке, количество шагов и выращивает в цилиндре, и контакт и удаление раз может быть больше, при испытании в течение этого времени.
Все три испытания, описанные ниже, можно выполнить одним экспериментатором, но для тех, кто не такие опытные обработки и работы с мышами или практически не имеют опыта измерения поведения у мышей затем дополнительно экспериментатора могут быть необходимы. В этом случае второй экспериментатор может помочь снелегким испытанием луч мышей путем размещения на балку, а другой экспериментатор записывает судебного разбирательства или в тесте удаления клея второй экспериментатор может запустить таймер в то время как в других местах наклейку на морду и мест мыши в клетке.
1. Оспаривание Луч Процедура обхода
- Инверсия 3 чистых клетках мыши на столе или в клетку мыши меняющейся станции. Линия клеток до равномерно, так что они могут поддерживать длине балки (1 метр).
- Соберите четыре секции балки из самых широких в узком сечении и место на вершине перевернутой клетки мыши.
- Поместите homecage из мышей, которые планируется проверить на своей стороне, и в конце пучка так, что узкий конец балки ведет прямо в homecage.
- Возьмите первую мышь, основания хвоста и поддержать ее задние конечности с ладони. Наведите в широком конце пучка и отпустить хвост и удалить ваш ХанD.
- Пусть мыши нюхают и передвигаться, чтобы стать лучше ориентироваться в устройстве-если мышь оборачивается мягко перенаправить его в нужном направлении.
- Поднимите homecage (даже если она имеет cagemates в нем) держать его в том же положении на боку и приблизить ее к испытанию мыши. В тесте на мышах начинает пробовать и введите homecage переместить его обратно так, что мышь не входит, но делает шаг вперед. Продолжайте делать это все время вниз луч. В конце позволяют мыши, чтобы войти в homecage. Выполните ту же процедуру для каждой мыши в клетке. Это первая "помощь" судебное разбирательство.
- Пучок должен быть тщательно очищен между клетками с дезинфицирующим предоставляемых ухода за животными или ветеринарного персонала. В клетке важно, чтобы счистить любой мочи или фекальных шариков от луча до следующего мышь запускается, потому что это будет отвлекать следующий мыши.
- После того как все мыши в клетке прошли через одно испытание помощью затемПодобрать первую мышь снова и поместите его в широком конце пучка. Если необходимо, с вашей рукой осторожно ориентироваться мышь в нужном направлении и слегка коснуться его задней стенке, чтобы поощрять его двигаться по длине балки в свою homecage. Если мышь останавливается, чтобы понюхать или ходить с бревна исправить мыши рукой или забрать его и поместить его на том же разделе, где он ушел. Ваши руки вблизи в руководстве мыши к концу балки. Вы хотите, чтобы попытаться свести к минимуму остановки мыши и изучения в то время как на пучок. Чем больше это делается во время тренировки, тем меньше мышей как правило, делают это во время тестирования.
- Процесс заканчивается, когда мыши один из своих передних конечностей в homecage. Следующим мышь может затем получить своем 2-м испытании. Мыши получают в общей сложности 5 испытаний в первый день обучения, чередуя мышей так, что каждая мышь имеет Интервал между ~ 30 сек или больше. Обычно на последних нескольких мышей испытаний будет проходить длинупучком, сами по себе, без необходимости для коррекции.
- 24 час спустя 2 дня обучения может начаться. На 2-й день мыши получают еще 5 испытаний на той же совокупности пучков, что и в 1-й день. Мыши не требуется какой-либо помощи, но, возможно, придется быть исправлены или коснулся задней для предотвращения остановки или исследовать.
- 24 часа в сутки позже фактического дневный тест может начаться. При испытании в день, луч устанавливается таким же образом с предыдущим 2 дней обучения. Тем не менее, в настоящее время сетки сетки, которые соответствуют каждой ширине луча находится на верхней части каждого сечения пучка. Видеокамера используется для записи все пучком обхода испытаний и может быть выполнен одним или несколькими экспериментаторами.
- Этикетка карточку с необходимой информацией эксперимента (дата, мышь #, # суде и т.д.). Разместите эту карту перед камерой и записывать в течение 2-3 сек, так что вполне понятно, каким мыши проходит испытания и что суд он включен.
- Мышь помещают на верхнюю часть поверхности сетки на самом широком сечении пучка и записаныс движется вдоль луча. Запись должна быть достаточно близко, так что по всей длине тела мыши видна на камере. Если она слишком далеко, то скользит трудно увидеть, и если он находится слишком близко, то движения конечностей могут быть пропущены. Камера должна быть расположена таким образом, что сетка находится в середине зрителя.
- В день испытания всех мышей получать 5 исследований на сетке покрытия луча.
2. Анализ видео Луч
- Видео можно просматривать непосредственно с карты памяти или подключении к телевизору или компьютеру, чтобы увеличить экран. Видеоролики должны быть забит экспериментатор слепы к генотипу и лечения состояние в течение эксперимента.
- Ошибки для каждого испытания оцениваются как видео воспроизводится в замедленном темпе. Промахи и ошибки подсчитываются, когда мышь сторону и двигаться вперед. Проскользнуть или вне сетки считается ошибкой, когда конечности скользит за 0,5 см ниже поверхности сетки (наполовину вниз). Любой скользитсделаны после остановки мыши или ориентирует свою голову в сторону, не считаются ошибками. Если мышь не движется вперед и конечности или конечностей неоднократно проскальзывает через сетку, то это не считается ошибкой. На узкой сечение пучка основанию задних конечностей может быть на верхней части сетки и пальцы висит от стороны, это не считается ошибкой.
- Шаги также учитываются в замедленном темпе. Задние конечности, лицом к камере используется для отслеживания количества шагов. Отсчет начинается, когда мышь делает свой первый шаг, и заканчивается, когда мыши размещает свои передние конечности в homecage.
- Время для прохода забил помощью секундомера и осуществляется в режиме реального времени. Таймер запускается, когда мышь начинает двигаться вперед и заканчивается, когда первый переднюю лапу помещается в homecage.
3. Спонтанная активность в цилиндре процедуры
- Инверсия 3 чистых клетках мыши на столе или в клетку мыши меняющейся станции. Организовать две клетки, расположенному возле электронногоACH другие ~ 18 см друг от друга таким образом, что перед клетки сталкиваются с экспериментатором. Оставшиеся клетки помещается от двух других клетках и будет служить для поддержки зеркала.
- Поместите кусок стекла на верхней части 2 клетки и установить его так, что стекло при поддержке внешнего края первых 2 клетках.
- Поместите цилиндр на верхнюю часть стекла и зеркала под углом под стеклом, опираясь на 3-й клетке в спине. Угол может варьироваться от 30 ° - 45 °, но что еще более важно вид из зеркала должно включать в себя полный диаметр цилиндра.
- Установите видеокамеру в перед зеркалом и регулировать как зеркала и видеокамеры, пока вы можете просмотреть весь диаметр нижнего цилиндра.
- Установите таймер на 3 мин и пометить карту с важной детали эксперимента (дата, мышь # и т.д.). Видеозапись этикеткой на 2-3 сек.
- Наведите в цилиндре и нажмите запись и таймер. ЗаписьOrd мыши в течение трех минут. Важно, что тестирование Район тихий, как громкие звуки и разговор может отвлечь мыши и потенциально привести к замораживанию поведения.
- В 3 мин использовать ручной счетчик для подсчета количества подъема на задние лапы мыши делают в то время как в цилиндре. Задней определяется как вертикальное движение с обеих передних конечностей от пола таким образом, что мышь стоит только на ее задних конечностей. В конце 3 мин удалить мыши и поместить его обратно в свою homecage.
- Очистите цилиндр и стекло с дезинфицирующим предоставляемых ухода за животными или ветеринарного персонала. Разрешить очищающий раствор высохнуть перед установкой следующего мыши в цилиндре.
4. Анализ спонтанной активности
- Видео можно просматривать непосредственно с карты памяти или подключении к телевизору или компьютеру, чтобы увеличить экран. Видеокассеты следует забил экспериментатор слепы к генотипу и лечения состояние в течение эксперимента.
- Передних конечностей шаги считаются как видео воспроизводится в замедленном темпе. Шаг передних конечностей отсчитывается, когда животное перемещает обе передние конечности последовательно по полу цилиндра в один последовательный движения. Движение передних конечностей не учитывается, если время между движением одной передней конечности и другие лапы больше, чем 5 секунд. Задних конечностей шаги рассчитывали таким же образом, как передних конечностей шагов.
- Время, потраченное на уход измеряется с помощью секундомера и воспроизведение видео в режиме реального времени. Стрижка боев на морде, вибриссы, и тело измеряются.
5. Устранения клейкой
- Место мыши в своей homecage в тестировании комнате или в клетке мыши меняющейся станции.
- Извлеките подающий лоток BIN из клетки и замените крышку клетки. Разрешить мыши / мышь для привыкания к комнате тестирования и клетки без подачи течение 1 часа.
- Для тестирования используйте чистую клетку, чтобы поместить cagemates так что тест мыши является единственным в homecage.Удалить ~ 3/4 из постельных принадлежностей и поместите его в чистую клетку с cagemates.
- В homecage шкирку тесте на мышах, чтобы сдержать его и с помощью пары щипцов небольшое место одного наклейку на морду мыши. Аккуратно нажмите на этикетке на рыло с щипцами и отпустите кнопку мыши. Поместите крышку на клетку и начать секундомер. Когда мышь делает попытку удалить ярлык с его передними лапами записывать время. Если мышь вступает в контакт, но не удаляет метку затем сохранить таймер собирается пока этого удалить его и записать это время, а также (и удаление контактов времени).
- Если мышь не контактирует или удалить наклейку в течение 60 секунд, то суд закончился и наклейка удалены вручную экспериментатором.
- Положите тест-мышь в чистую клетку и удалите следующий мыши и поместите его в homecage и начать тестирование. Все мыши получали 3 испытания. Важно, чтобы выбрать между мышами, а не делать всех трех испытаний вмыши в одно время. Испытания где метка падает или не является безопасным на рыло, не учитываются.
Representative Results
Discussion
В настоящем исследовании мы показываем, как выполнять и анализировать три полезных тестов сенсомоторной функции у мышей. К ним относятся сложные луч, спонтанной активности в цилиндре, и ответ на сенсорные стимулы (удаления клея). Эти тесты были выбраны по следующим причинам 1) мы и другие обнаружили, что они очень чувствительны к различной степени нигростриатальных дисфункции дофаминергической в генетической модели мыши 14,16-18, 2) только короткий промежуток подготовки необходим для луча и регулировать для ответа на сенсорные стимулы и тесты После обучения анализы могут быть выполнены в одной тестовой сессии, и 3) цены на оборудование, необходимое для проведения испытаний, является довольно низким по сравнению с покупкой более автоматизированным оборудованием, таким как Rotarod и открытой поля камер.
Нелегким испытанием луч не только полезна в обнаружении характеристики двигателя и координации дефицитов в генетических моделях мыши PD, но полезен и ян выявления нарушений в 1-метил-4-фенил-1 ,2,3,6-тетрагидропиридин-обработанных и 6-гидроксидопамина-обработанных мышей и мышей с дефицитом норадреналина 19, 23-25. Кроме того, мы находим сложный пучок будет меньше зависит от массы тела по сравнению с другими тестами производительности двигателя и координация (Rotarod и полюс тест). Это особенно полезно при работе с взрослых самцах мышей, которые могут весить до 50 грамм +. Подобно лучу, изменения в спонтанной активности надежно наблюдается в Паркин нокаутом, PQ311X, Thy1-ASYN, Pitx3-афакии и LRRK2 мышей 14, 16-18, 26. ИСПЫТАНИЕ удаления также чувствительна к генетической манипуляции, включая Паркин нокаутом, Паркин Q311X, Thy1-ASYN и DJ-1 нокаутом мутаций у мышей 14,16, 17, 22. В односторонних 6-гидроксидопамина обработанных мышей клей тест удаление выполняется аналогично тому, как это обычно делается с крысами 1,2. Клей этикетка наклеена на каждой передней лапе использованиемщипцов и время, чтобы удалить метку записана. Мы обнаружили, что 6-hyrdoxydopamine-обработанных мышей будет удалить ярлык с непораженной конечности до удаления этикетки на пораженной конечности 19.
Этот тест батареи можно легко реализовать в исследованиях с использованием старения лечения хронических заболеваний, но это также легко использовать в фармакологических исследованиях. Как только животные обучены и готовы для тестирования испытательной станции для каждого анализа можно настроить. Затем животных работать в том же порядке по каждому тесту. Препарат интереса можно вводить один раз и желаемой концентрации препарата пик достигается каждой мыши могут быть проверены на балке, а затем перемещается в цилиндре в течение трех минут, а затем на клей тест удаления. Мы нашли эту стратегию, чтобы хорошо работать при тестировании различных агонистов дофамина в 18 мышей, 21. Оба луча и клей испытаний удаление поддаются повторное тестирование, однако спонтанной активности в цилиндре зависит от повторных Testiнг что приводит к снижению активности на протяжении времени 16. В зависимости от того, насколько надежной является дефицит в мыши вы можете все еще быть в состоянии обнаружить различия с повторным тестированием в цилиндре 16. В общем, привыкание и снижение активности наблюдается, как только вторая воздействия цилиндров однако, мы находим, что мы можем получить достаточного уровня активности, когда мы бежим спонтанной проверки активности, сразу после прохождения пучка в фармакологических исследованиях 18,21. Число спонтанных сессий тестирования деятельности включить в исследование будет зависеть от линии мышей (некоторые, безусловно, более активны, чем другие) и продолжительности лечения. В нашем фармакологических исследований на мышах по смешанной C57BL / 6 X DBA фон измеряли активность между 2-4 раза и тестирование сессии были разделены одной недели 21.
Луч и цилиндр тесты требуют пост-тестирование анализ videorecorded поведения. Для этого аспекта анализаОсобенно важно, чтобы рейтинговые агентства, которые являются слепыми к условиям эксперимента. Когда мы обучаем новых рейтинговых агентств в лаборатории у нас есть поведение человека Оценка на видеокассетах ранее проанализированных эксперт оценщик из лаборатории. Критерии будут объяснены и показаны на новый оценщик, а затем человек начинает забивать ранее проанализированных ленты на свои собственные. Счет стал по сравнению с рейтингами эксперт. Человек не имеет права для голосовать новых данных, пока они не находятся в пределах 95-98% точности эксперт. Все данные затем случайно спот-проверяются на точность эксперт оценщик.
Тестов описаны в данном исследовании предназначен для оценки сенсомоторных функций у мышей. Однако, когда характеризующих модель нового мыши заболевания всегда важно сделать основной рассмотрении животного, а также. Масса тела и температуры должны быть проверены в ходе тестирования и любые ненормальное поведение, следует отметить, как и удаление вибрисс или CLasping задних конечностей при поднятии за хвост. Основные неврологические оценки описаны в других местах подробно 27-29.
Disclosures
У нас нет конфликта интересов.
Acknowledgments
Эта работа финансируется NIH / NINDS NS07722-01 и Центра Гарднер Семья для болезни Паркинсона и двигательных расстройств.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Challenging beam apparatus | Starks Plastics | Segment 1= 3.5 cm Segment 2= 2.5 cm Segment 3= 1.5 cm Segment 4= 0.5 cm |
Contact information: 11276 Sebring Dr. Forest Park ,OH 45240 USA Ph +1 (513) 541-4591 Fax +1 (513) 541-6773 |
| Cylinder | Starks Plastics | 15.5 cm diameter 12.7 cm height |
Contact information: 11276 Sebring Dr. Forest Park ,OH 45240 USA Ph +1 (513) 541-4591 Fax +1 (513) 541-6773 |
| Mesh Grid Wiring | Ace Hardware | 1 cm2 | |
| Mouse Cages | Ancare | 19 x 29 x 12.7 cm | |
| Glass | Ace Hardware | 19 cm2 | |
| Mirror | Ace Hardware | 18 x 13 cm | |
| Camcorder | Sony HDR-HC9 | ||
| MiniDV Tapes | Sony DVC premium | 90 min long play | |
| Labels | AveryColor Coding Labels | 6.35 mm diameter (1/4" Round) |
References
- Schallert, T., Upchurch, M., et al. Tactile extinction: distinguishing between sensorimotor and motor asymmetries in rats with unilateral nigrostriatal damage. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 16 (3), 455-462 (1982).
- Schallert, T., Upchurch, M., Wilcox, R. E., Vaughn, D. M. Posture-independent sensorimotor analysis of inter-hemispheric receptor asymmetries in neostriatum. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 18 (5), 753-759 (1983).
- Schallert, T., Norton, D., Jones, T. A. A clinically relevant unilateral rat model of parkinsonian akinesia. Journal of Neural Transplantation and Plasticity. 3 (4), 332-333 (1992).
- Schallert, T., Tillerson, J. L. Intervention strategies for degeneration of DA neurons in parkinsonism: Optimizing behavioral assessment of outcome. Central Nervous System Diseases. Emerich, D. F., Dean, R. L. III, Sandberg, P. R. , Humana Press. Totowa, New Jersey, USA. 131-151 (2000).
- Whishaw, I. Q., O'Connor, W. T., Dunnett, S. B. The contributions of motor cortex, nigrostriatal dopamine and caudate-putamen to skilled forelimb use in the rat. Brain. 109 (5), 805-843 (1986).
- Johnson, A. M., Doll, E. J., Grant, L. M., Ringel, L., Shier, J. N., Ciucci, M. R. Targeted training of ultrasonic vocalizations in aged and Parkinsonian rats. J. Vis. Exp. (54), e2835 (2011).
- Connor, B., Kozlowski, D. A., Schallert, T., Tillerson, J. L., Davidson, B. L., Bohn, M. C. Differential effects of glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) in the striatum and substantia nigra of the aged Parkinsonian rat. Gene Therapy. 6 (12), 1936-1951 (1999).
- Kozlowski, D. A., Connor, B., Tillerson, J. L., Schallert, T., Bohn, M. C. Delivery of a GDNF gene into the substantia nigra after a progressive 6-OHDA lesion maintains functional nigrostriatal connections. Experimental Neurology. 166 (1), 1-15 (2000).
- Yang, M., Stull, N. D., Berk, M. A., Snyder, E. Y., Iacovitti, L. Neural stem cells spontaneously express dopaminergic traits after transplantation into the intact or 6-hydroxydopamine-lesioned rat. Experimental Neurology. 177 (1), 50-60 (2002).
- Luo, J., Kaplitt, M. G., et al. Subthalamic GAD gene therapy in a Parkinson's disease rat model. Science. 298 (5592), 425-429 (2002).
- Yasuhara, T., Matsukawa, N., et al. Transplantation of human neural stem cells exerts neuroprotection in a rat model of Parkinson's disease. Journal of Neuroscience. 26 (48), 12497-12511 (2006).
- Fleming, S. M., Mulligan, C. K., et al. A pilot trial of the microtubule-interacting peptide (NAP) in mice overexpressing alpha-synuclein shows improvement in motor function and reduction of alpha-synuclein inclusions. Journal of Molecular and Cellular Neuroscience. 46 (3), 597-606 (2011).
- Sedelis, M., Schwarting, R. K. W., Huston, J. P. Behavioral phenotyping of the MPTP mouse model of Parkinson's disease. Behavioural Brain Research. 125 (1-2), 109-125 (2001).
- Goldberg, M. S., Fleming, S. M., et al. Parkin-deficient mice exhibit nigrostriatal deficits but not loss of dopaminergic neurons. Journal of Biological Chemistry. 278 (44), 43628-43635 (1074).
- Tillerson, J. L., Caudle, W. M., Reveron, M. E., Miller, G. W. Detection of behavioral impairments correlated to neurochemical deficits in mice treated with moderate doses of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. Experimental Neurology. 178 (1), 80-90 (2002).
- Fleming, S. M., Salcedo, J., et al. Early and progressive sensorimotor abnormalities in mice overexpressing wild-type human alpha-synuclein. Journal of Neuroscience. 24 (42), 9434-9440 (2004).
- Lu, X. H., Fleming, S. M., et al. Bacterial artificial chromosome transgenic mice expressing a truncated mutant parkin exhibit age-dependent hypokinetic motor deficits, dopaminergic neuron degeneration, and accumulation of proteinase K-resistant alpha-synuclein. Journal of Neuroscience. 29 (7), 1962-1976 (2009).
- Hwang, D. Y., Fleming, S. M., et al. 3,4-Dihydroxyphenylalanine reverses the motor deficits in Pitx3-deficient aphakia mice: Behavioral characterization of a novel genetic model of Parkinson's disease. Journal of Neuroscience. 25 (8), 2132-2137 (2005).
- Glajch, K. E., Fleming, S. M., Surmeier, D. J., Osten, P. Sensorimotor assessment of the unilateral 6-hydroxydopamine mouse model of Parkinson's disease. Behavioural Brain Research. 230 (2), 309-316 (2012).
- Rockenstein, E., Mallory, M., et al. Differential neuropathological alterations in transgenic mice expressing a-synuclein from the platelet-derived growth factor and Thy-1 promoters. Journal of Neuroscience Research. 68 (5), 568-578 (2002).
- Fleming, S. M., Salcedo, J., et al. Behavioral effects of dopaminergic agonists in transgenic mice overexpressing human wildtype a-synuclein. Neuroscience. 142 (4), 1245-1253 (2006).
- Chen, L., Cagniard, B., et al. Age-dependent motor deficits and dopaminergic dysfunction in DJ-1 null mice. Journal of Biological Chemistry. 280 (22), 21418-21426 (2005).
- Pothakos, K., Kurz, M. J., Lau, Y. S. Restorative effect of endurance exercise on behavioral deficits in the chronic mouse model of Parkinson's disease with severe neurodegeneration. BMC Neuroscience. 10 (6), (2009).
- Patki, G., Che, Y., Lau, Y. S. Mitochondrial dysfunction in the striatum of aged chronic mouse model of Parkinson's disease. Frontiers in Aging Neuroscience. 1 (3), (2009).
- Rommelfanger, K. S., Edwards, G. L., Freeman, K. G., Liles, L. C., Miller, G. W., Weinshenker, D. Norepinephrine loss produces more profound motor deficits than MPTP treatment in mice. Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America. 104 (34), 13804-13809 (2007).
- Li, Y., Liu, W., et al. Mutant LRRK2(R1441G) BAC transgenic mice recapitulate cardinal features of Parkinson's disease. Nature Neuroscience. 12 (7), 826-828 (2009).
- Crawley, J. N. What's Wrong With My Mouse? Behavioral Phenotyping of Transgenic and Knockout Mice. , John Wiley & Sons, Inc. New York, New York, USA. (2000).
- Crawley, J. N., Paylor, R. A proposed test battery and constellations of specific behavioral paradigms to investigate the behavioral phenotypes of transgenic and knockout mice. Hormones and Behavior. 31 (3), 197-211 (1997).
- Fernagut, P. O., Chalon, S., Diguet, E., Guilloteau, D., Tison, F., Jaber, M. Motor behaviour deficits and their histopathological and functional correlates in the nigrostriatal system of dopamine transporter knockout mice. Neuroscience. 116 (4), 1123-1130 (2003).
