Summary
I Parkinsons sjukdom och rörelsestörningar i allmänhet känsliga och pålitliga beteendemässiga analyser är väsentliga för att testa nya potentiella läkemedel. Här beskriver vi en hanterbar batteri av sensomotoriska tester för möss som är känsliga för olika grader av skador på nigrostriatala systemet och användbart för prekliniska studier.
Abstract
Känsliga och pålitliga beteendemässiga effektmått är viktig för utvärderingen av potentiella terapeutiska behandlingar i prekliniska studier för många neurodegenerativa sjukdomar. Vid Parkinsons sjukdom, testar sensorimotor känslig för varierande grad av nigrostriatal dysfunktion är grundläggande för att testa effekten av potentiella läkemedel. Pålitlig och ganska elegant sensomotoriska åtgärder finns för råttor, men många av dessa tester mäter sensorimotor asymmetri i råtta och är inte helt lämplig för de nyare genetiska musmodeller av PD. Vi har satt ihop ett batteri av sensomotoriska tester inspirerade av de känsliga test på råttor och anpassad för möss. Testbatteriet markeras i denna studie väljs för a) dess känslighet i en mängd olika musmodeller av PD, b) dess låga kostnad sin lätthet att genomföra i en studie, och c). Dessa tester har visat sig användbara vid karakterisering nya genetiska musmodeller av PD liksom i att testa krukaential sjukdomsmodifierande terapier.
Introduction
Parkinsons sjukdom (PD) är en försvagande neurodegenerativ störning främst kännetecknas av progressiv förlust av dopaminerga neuroner i substantia nigra och utvecklingen av Lewykropp inneslutningar i centrala och perifera system. Patienterna lider av sensomotoriska funktionsnedsättningar, inklusive bradykinesi, tremor, rigiditet och postural instabilitet som förvärras över tid. Även sällsynta, familjära former av sjukdomen upptäckts under de senaste 15 åren har lett till identifiering av viktiga nya mål för potentiella sjukdomsmodifierande terapi. Mutationer i gener som kodar för alfa-synuklein, Parkin, DJ-1, LRRK2, och ATP13A2 bland annat markera utvecklingen av en ny "generation" av djurmodeller av PD, genetiska musmodeller.
Utmärkta non-droginducerade beteendemässiga åtgärder finns för studerats unilaterala 6-hydroxidopamin (6-OHDA) råtta modell av PD. Dessa inkluderar tester för lem-användning asymmetri, rörlighetinitiering, somatosensoriska försummelse, når förmågor, och mer nyligen ultraljud läten 1-6. Dessa tester är känsliga för olika grader av nigrostriatal dopamin neuron förlust och har använts i stor utsträckning för att utvärdera effekten av olika typer av potentiella läkemedel 7-11. Men med de genetiska musmodeller det inte finns en klar enighet om de bästa sensomotoriska testerna att använda eller hur många att använda. Detta är problematiskt när karakterisera en ny genetisk musmodell, i prekliniska studier, och när man försöker att göra jämförelser mellan modeller. Under det senaste decenniet har vi arbetat för att sätta ihop ett batteri av sensomotoriska tester för möss som liknar det som har använts framgångsrikt i råttor. De tester som beskrivs i den här artikeln har använts för att hjälpa karakterisera många genetiska musmodeller av PD och används för närvarande i prekliniska studier som testar nya potentiella läkemedel 12.
De vanligaste testerna använderd bedöma motoriken hos möss är aktiviteten i det öppna fältet och rotarodtestet samordning 13. Även om båda av dessa tester är automatiserade, relativt lätt att använda och ger information om sensomotoriska funktion, saknar de ofta den känslighet som krävs för att upptäcka subtila förändringar i nigrostriatal dopaminsystemet. Till exempel, visa Parkin brist möss med subtila förändringar i dopamin fungerar inte nedskrivningar på rotarod men gör displayen motoriska försämringar på ett utmanande balk prov 14. Dessutom möss behandlade med måttliga doser av neurotoxin 1-metyl-4-fenyl-1 ,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) inte visar nedskrivningar på rotarod men har betydande förändringar i gång-och nedskrivningar på ett inverterat grid testet 15. Därför kan studier som använder endast rotarod för fenotypisk bedömning missar mer subtila försämringar. En optimal strategi, enligt vår mening, till beteende karakterisering är ett som inkluderar en battery av test som är känsliga för olika aspekter av sensorisk och motorisk funktion, och subtila förändringar i basala ganglierna funktion 13-15. Här beskriver vi hur man kan mäta och analysera sensomotoriska funktion i möss med användning av en utmanande balk traversering testet, ett test av spontan aktivitet i cylindern, och ett svar på sensoriska stimuli test.
Protocol
Optimalt möss bör testas under sin aktiva (mörker) cykel. Mössen i vårt laboratorium bibehålls på en omvänd ljus / mörker-cykel som ger oss möjlighet att enkelt testa mössen under sin aktiva period (och vår). Testning startas inte förrän minst en timme in i den mörka cykeln. Det är dock inte alltid möjligt för en utredare att bibehålla en separat mus rum med en omvänd ljus cykel. I så fall kan alla tre testen utföras under den ljusa cykeln men kom ihåg att tid att färdas på balken, kan antalet steg och föder upp i cylindern, och kontakter och tider borttagning vara längre när de testas under denna tid.
Alla tre provningar som beskrivs nedan kan utföras av en försöksledaren, men för dem som inte är så erfarna att hantera och arbeta med möss eller har liten eller ingen erfarenhet av att mäta beteendet hos möss sedan ytterligare försöksledaren kan behövas. I detta fall den andra försöksledaren kan hjälpa till medden utmanande strålen testet genom att placera möss på balken medan den andra försöksledaren registrerar rättegången eller i limborttagning testet den andra försöksledaren kan köra timern medan de övriga platserna klistermärket på nosen och placerar musen i buren.
Ett. Utmanande Beam Genomgångshastighet Procedur
- Invertera 3 rena mus burar på en bordsskiva eller på en mus bur föränderlig station. Linje burarna upp jämnt så att de kan stödja längden på balken (1 meter).
- Montera de fyra delarna av strålen från den bredaste till smalaste sektion och plats på toppen av de inverterade mus burar.
- Placera homecage av mössen som du planerar att testa på sin sida och i slutet av balken så att den smalaste änden av balken leder rätt in i homecage.
- Plocka upp den första musen genom svansroten och stödja sina bakben med handflatan. Placera musen i den breda änden av balken och släppa svansen och ta bort din Hand..
- Låt musen lukta och röra på sig för att bli bättre orienterad till apparaten-om musen vänder försiktigt omdirigera den till önskad riktning.
- Lyft upp homecage (även om den har cagemates i det) att hålla den i samma läge på sin sida och föra det nära till testet musen. Eftersom testet musen börjar att försöka ange homecage flytta tillbaka så att musen inte ange men gör ett steg framåt. Fortsätt att göra detta hela vägen ner balken. I slutet gör musen att ange homecage. Gör samma sak för varje mus i buren. Detta är den första "assisted" rättegång.
- Balken bör rengöras noggrant mellan burar med ett desinfektionsmedel som tillhandahålls av djurvård eller veterinärmedicinsk personal. Inom en bur är det viktigt att rensa bort all urin eller avföring pellets utanför balken innan nästa musen körs eftersom detta kommer att distrahera nästa musen.
- När väl alla mössen i buren har gått igenom en assisterad försök sedanplocka upp den första musen igen och placera den i den breda änden av balken. Om det behövs, med handen försiktigt orientera musen i önskad riktning och snuddar dess baksida för att uppmuntra den att röra sig längs balken i dess homecage. Om musen slutar att sniffa eller gå utanför balken korrigera musen med handen eller plocka upp den och placera den på samma sida, där det gick. Ha handen i närheten för att styra musen till slutet av balken. Du vill försöka minimera musen stannar och utforskar samtidigt på balken. Ju mer detta sker under utbilda mindre musen tenderar att göra det under testningen.
- Rättegången avslutas när musen placerar en av sina framben i homecage. Nästa musen kan sedan få sin 2: a försöket. Möss får totalt 5 försök på den första utbildningsdag, alternerande mellan möss så att varje mus har en intertrial intervall på ~ 30 sek eller mer. Typiskt av de sista få prövningar möss kommer att genomkorsa längden påbalk, på egen hand, utan behov av att korrigera.
- 24 timmar senare dag 2 av utbildningen kan börja. På dag 2 mössen erhåller ytterligare 5 försök på samma stråle set-up som i dag 1. Mössen bör inte behöver någon hjälp, men kan behöva korrigeras eller rört på baksidan för att förhindra att stoppa eller utforska.
- 24 h senare det verkliga provet dagen kan börja. För testet dag är balken inrättas i ett liknande sätt som de föregående två utbildningsdagar. Men nu en mesh grid som motsvarar varje strålbredd är placerad på toppen av varje balksektion. En videokamera användes för att registrera alla balk passeringslicenser prövningar och kan utföras av en eller flera praktiker.
- Märk ett kort med den väsentliga experimentet (datum, mus #, rättegång #, etc.). Placera detta kort framför kameran och spela in i 2-3 sekunder så att det framgår vilken mus testas och vad rättegången den är på.
- Musen placeras på toppen av gallret yta på den bredaste delen av strålen och registreras ens den rör sig längs balken. Inspelningen ska vara nära nog så att hela längden av musens kropp är synlig på kameran. Om det är för långt då glider är svåra att se, och om det är för nära då benrörelser kan missas. Kameran bör placeras så att gallret är i mitten hos tittaren.
- På testdagen alla möss får fem försök på nätet-dykt strålen.
2. Analys av Beam Video
- Video kan ses direkt från kameran eller ansluten till en TV eller dator för en större skärm vy. Videoband ska bedömas av en försöksledaren blinda till genotyp och behandling skick inom försöket.
- Fel för varje försök görs när videon spelas upp i slow motion. Glider eller fel räknas när musen står inför och framåt. En slinka igenom eller utanför nätet anses ett fel när lemmen glider förbi 0,5 cm under gallret yta (halvvägs). Eventuella glidergörs efter en mus stoppar eller orienterar sitt huvud åt sidan anses inte fel. Om musen inte rör sig framåt och en lem eller lemmar upprepade slinker igenom nätet det inte anses som ett misstag. På den smala delen av balken basen av bakbenen kan vara på toppen av gallret och tårna hänger utanför sidan, anses detta inte ett fel.
- Stegen räknas också i slow motion. Den bakdelen vänd mot kameran används för att spåra antalet steg. Räkning börjar när musen gör sin första steget framåt och slutar när musen placerar benet i den homecage.
- Dags att korsa görs med ett stoppur och sker i realtid. Timern startas när musen börjar röra sig framåt och slutar när den första framtassarna placeras i homecage.
Tre. Spontan aktivitet i Cylinder Procedure
- Invertera 3 rena mus burar på en bordsskiva eller på en mus bur föränderlig station. Ordna två burar bredvid each andra ~ 18 cm från varandra så att framsidan av burarna står inför försöksledaren. Resterande buren placeras bakom de andra två burar och kommer att tjäna som stöd spegeln.
- Placera glasbit på toppen av de två burar och placera den så att glaset stöds av den yttre kanten av de första två burar.
- Placera cylindern på toppen av glaset och spegeln i en vinkel under glaset, stödd på 3 rd buren på baksidan. Vinkeln kan variera allt från 30 ° - 45 ° men viktigare vyn från spegeln måste omfatta hela cylinderns diameter.
- Ställ videokameran upp framför spegeln och justera både spegeln och videokamera tills du kan se hela diametern på botten av cylindern.
- Ställ in timern för 3 min och märka ett kort med de viktiga experiment detaljer (datum, mus #, etc.). Videorecord etiketten för 2-3 sek.
- Placera musen i cylindern och tryck på inspelningsknappen och timern. RecORD musen i tre minuter. Det är viktigt att testa området är lugnt så höga ljud och samtal kan distrahera mus och potentiellt orsaka frysning beteende.
- Under 3 min använda en hand räknare för att räkna antalet uppresningar musen gör medan i cylindern. En bakre definieras som en vertikal rörelse med båda frambenen från golvet så att musen står bara på sina bakben. I slutet av 3 min bort musen och sätt tillbaka den i sin homecage.
- Rengör cylindern och glas med ett desinfektionsmedel som tillhandahålls av djurvård eller veterinärmedicinsk personal. Låt rengöringsmedlet torka innan du placerar nästa mus i cylindern.
4. Analys av spontan aktivitet
- Video kan ses direkt från kameran eller ansluten till en TV eller dator för en större skärm vy. De videoband ska bedömas av en försöksledaren blinda till genotyp och behandling skick inom försöket.
- Forelimb steg räknas som videon spelas upp i slow motion. En forelimb steg räknas när ett djur förflyttar både frambenen sekventiellt över golvet av cylindern i en rad rörelser. En forelimb rörelse räknas inte om tiden mellan rörelse ena framben och den andra frambenet är längre än 5 sekunder. Bakdelen steg räknas på samma sätt som forelimb steg.
- Tiden spenderas grooming mäts med ett stoppur och spela upp video i realtid. Grooming anfall på nosen, vibrissae, och kroppen mäts.
Fem. Limborttagning
- Placera musen i sin homecage i test rummet eller i en mus bur föränderlig station.
- Avlägsna mataren bin från buren och ersätt buren locket. Låt möss / mus vänja den testning rummet och buren utan mataren under 1 timme.
- För att testa använda en ren bur att placera cagemates så testet musen är den enda i homecage.Ta ~ 3/4 av strö och placera den i ren bur med cagemates.
- I homecage nackskinnet testet musen för att hålla tillbaka det och användning av ett par små pincett plats en självhäftande etikett på nosen av musen. Tryck försiktigt etiketten på nosen med forcep och släpp musknappen. Placera locket på buren och starta ett stoppur. När musen gör ett försök att ta bort etiketten med sina framtassar registrera den tid. Om musen får kontakt men inte ta bort etiketten sedan hålla timern går tills det tar bort den och registrera den tid som väl (kontakt och borttagning tid).
- Om musen inte kontakta eller ta bort klisterlappen inom 60 sek sedan rättegången är avslutad och att dekalen tas bort manuellt av försöksledaren.
- Placera testmus i ren bur och ta nästa musen och placera den i homecage och börja testa. Alla möss får 3 försök. Det är viktigt att alternera mellan möss snarare än att göra alla tre försöken ien mus på en gång. Prövningar där etiketten faller bort eller är inte säkra på nosen räknas inte.
Representative Results
Discussion
I den aktuella studien visar vi hur du utför och analyserar tre användbara tester av sensomotoriska funktion i möss. Dessa inkluderar den utmanande strålen, spontan aktivitet i cylindern, och svar på sensoriska stimuli (limborttagning). Dessa tester valdes av följande skäl 1) Vi och andra har funnit dem vara mycket känsliga för olika grader av nigrostriatala dopaminerga dysfunktion i genetiska musmodeller 14,16-18, 2) endast en kort utbildning krävs för balken och hantering för svaret på sensoriska stimuli tester och en gång utbildade analyserna kan utföras i ett test session, och 3) priset på den utrustning som behövs för att utföra testerna är ganska låg jämfört med att köpa mer automatiserad utrustning såsom rotarod och öppna fält kammare.
Den utmanande strålen Testet är inte bara användbar på att upptäcka motorprestanda och underskott samordning i genetiska musmodeller av PD men är också användbar in avtäcka försämringar i 1-metyl-4-fenyl-1 ,2,3,6-tetrahydropyridin-behandlade och 6-hydroxidopamin-behandlade möss och norepinefrin bristfälliga möss 19, 23-25. Dessutom finner vi det utmanande strålen vara mindre påverkade av kroppsvikt jämfört med andra tester av motorisk prestation och samordning (rotarod och pol test). Detta är särskilt fördelaktigt när man arbetar med åldrade hanmöss som kan väga upp till 50 + gram. Liknar balken, är förändringar i spontan aktivitet tillförlitligt observerats i Parkin knockout, PQ311X, Thy1-asyn, Pitx3-afaki och LRRK2 möss 14, 16-18, 26. Den adhesiva avlägsnande Testet är också känsligt för genetisk manipulation inklusive parkin knockout, parkin Q311X, Thy1-asyn, och DJ-1 mutationer knockout hos möss 14,16, 17, 22. I den unilaterala 6-hydroxidopamin-behandlad mus limmet borttagning utförs på ett sätt som liknar hur det görs vanligtvis med råttor 1,2. Den självhäftande etikett placeras på varje framtassarna hjälpen forcep och tiden för att ta bort etiketten registreras. Vi fann att 6-hyrdoxydopamine-behandlade möss kommer att ta bort etiketten från opåverkade lemmen innan du tar bort etiketten på den drabbade extremiteten 19.
Detta test batteri är lätt att implementera i åldrande studier med kroniska behandlingar men det är också lätt att använda i farmakologiska studier. När djuren är utbildade och redo för att testa en teststation för varje analys kan sättas upp. Djuren sedan köra i samma ordning på varje test. Drogen av intresse kan administreras och när det önskade läkemedlet toppkoncentrationen uppnås varje mus kan testas på balken och flyttade sedan till cylindern i tre minuter och sedan till limborttagning testet. Vi hittade denna strategi att fungera bra när man testar olika dopaminagonister hos möss 18, 21. Både balk och lim tester borttagning är mottagliga för upprepade tester är dock spontan aktivitet i cylindern påverkas av upprepad testing med minskad aktivitet över tiden 16. Beroende på hur robust underskottet är i musen kan du fortfarande ha möjlighet att upptäcka skillnader med upprepad testning i cylindern 16. I allmänhet är tillvänjning och minskad aktivitet observerades så snart 2nd exponering till cylindern men vi tycker att vi kan få tillräckligt med aktivitet när vi kör den spontana aktiviteten testet omedelbart efter beam traversering i farmakologiska studier 18,21. Antalet spontana sessioner aktivitet testar att ingå i en studie kommer att vara beroende av mus-stam (vissa är definitivt mer aktiva än andra) och behandlingstid. I våra farmakologiska studier i möss på en blandad C57BL / 6 X DBA bakgrund vi mätte aktiviteten mellan 2-4 gånger och sessioner testning var åtskilda av en vecka 21.
Balken och cylinder test kräver post-test analys av videorecorded beteenden. För denna aspekt av analysen detär särskilt viktigt att ha bedömare som är blinda för de experimentella förhållandena. När vi tränar nya bedömare i laboratoriet har vi beteendet personen poäng på videoband som tidigare analyserats av en expert rater från labbet. Kriterierna förklaras och visat att den nya rater och sedan personen börjar göra mål tidigare analyserade band på egen hand. Poängen jämförs sedan med expertens betyg. Den personen är inte tillåtet att värdera nya data tills de är inom 95-98% noggrannhet experten. Alla uppgifter är sedan slumpmässigt stickprov kontrolleras för noggrannhet av en sakkunnig bedömare.
Att dessa tester beskrivs i denna studie är utformad för att bedöma sensomotoriska funktion i möss. Men när kännetecknar en modell ny mus av sjukdom är det alltid viktigt att göra en grundläggande undersökning av djuret också. Kroppsvikt och temperatur skall övervakas under hela provning och några onormala beteenden bör noteras, liksom avlägsnandet av vibrissae eller clasping av bakben när de plockas upp i svansen. Grundläggande neurologiska bedömningar beskrivs på annat håll i detalj 27-29.
Disclosures
Vi har inga intressekonflikter.
Acknowledgments
Detta arbete finansieras av NIH / NINDS NS07722-01 och Gardner Family Center för Parkinsons sjukdom och rörelsestörningar.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Challenging beam apparatus | Starks Plastics | Segment 1= 3.5 cm Segment 2= 2.5 cm Segment 3= 1.5 cm Segment 4= 0.5 cm |
Contact information: 11276 Sebring Dr. Forest Park ,OH 45240 USA Ph +1 (513) 541-4591 Fax +1 (513) 541-6773 |
| Cylinder | Starks Plastics | 15.5 cm diameter 12.7 cm height |
Contact information: 11276 Sebring Dr. Forest Park ,OH 45240 USA Ph +1 (513) 541-4591 Fax +1 (513) 541-6773 |
| Mesh Grid Wiring | Ace Hardware | 1 cm2 | |
| Mouse Cages | Ancare | 19 x 29 x 12.7 cm | |
| Glass | Ace Hardware | 19 cm2 | |
| Mirror | Ace Hardware | 18 x 13 cm | |
| Camcorder | Sony HDR-HC9 | ||
| MiniDV Tapes | Sony DVC premium | 90 min long play | |
| Labels | AveryColor Coding Labels | 6.35 mm diameter (1/4" Round) |
References
- Schallert, T., Upchurch, M., et al. Tactile extinction: distinguishing between sensorimotor and motor asymmetries in rats with unilateral nigrostriatal damage. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 16 (3), 455-462 (1982).
- Schallert, T., Upchurch, M., Wilcox, R. E., Vaughn, D. M. Posture-independent sensorimotor analysis of inter-hemispheric receptor asymmetries in neostriatum. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 18 (5), 753-759 (1983).
- Schallert, T., Norton, D., Jones, T. A. A clinically relevant unilateral rat model of parkinsonian akinesia. Journal of Neural Transplantation and Plasticity. 3 (4), 332-333 (1992).
- Schallert, T., Tillerson, J. L. Intervention strategies for degeneration of DA neurons in parkinsonism: Optimizing behavioral assessment of outcome. Central Nervous System Diseases. Emerich, D. F., Dean, R. L. III, Sandberg, P. R. , Humana Press. Totowa, New Jersey, USA. 131-151 (2000).
- Whishaw, I. Q., O'Connor, W. T., Dunnett, S. B. The contributions of motor cortex, nigrostriatal dopamine and caudate-putamen to skilled forelimb use in the rat. Brain. 109 (5), 805-843 (1986).
- Johnson, A. M., Doll, E. J., Grant, L. M., Ringel, L., Shier, J. N., Ciucci, M. R. Targeted training of ultrasonic vocalizations in aged and Parkinsonian rats. J. Vis. Exp. (54), e2835 (2011).
- Connor, B., Kozlowski, D. A., Schallert, T., Tillerson, J. L., Davidson, B. L., Bohn, M. C. Differential effects of glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) in the striatum and substantia nigra of the aged Parkinsonian rat. Gene Therapy. 6 (12), 1936-1951 (1999).
- Kozlowski, D. A., Connor, B., Tillerson, J. L., Schallert, T., Bohn, M. C. Delivery of a GDNF gene into the substantia nigra after a progressive 6-OHDA lesion maintains functional nigrostriatal connections. Experimental Neurology. 166 (1), 1-15 (2000).
- Yang, M., Stull, N. D., Berk, M. A., Snyder, E. Y., Iacovitti, L. Neural stem cells spontaneously express dopaminergic traits after transplantation into the intact or 6-hydroxydopamine-lesioned rat. Experimental Neurology. 177 (1), 50-60 (2002).
- Luo, J., Kaplitt, M. G., et al. Subthalamic GAD gene therapy in a Parkinson's disease rat model. Science. 298 (5592), 425-429 (2002).
- Yasuhara, T., Matsukawa, N., et al. Transplantation of human neural stem cells exerts neuroprotection in a rat model of Parkinson's disease. Journal of Neuroscience. 26 (48), 12497-12511 (2006).
- Fleming, S. M., Mulligan, C. K., et al. A pilot trial of the microtubule-interacting peptide (NAP) in mice overexpressing alpha-synuclein shows improvement in motor function and reduction of alpha-synuclein inclusions. Journal of Molecular and Cellular Neuroscience. 46 (3), 597-606 (2011).
- Sedelis, M., Schwarting, R. K. W., Huston, J. P. Behavioral phenotyping of the MPTP mouse model of Parkinson's disease. Behavioural Brain Research. 125 (1-2), 109-125 (2001).
- Goldberg, M. S., Fleming, S. M., et al. Parkin-deficient mice exhibit nigrostriatal deficits but not loss of dopaminergic neurons. Journal of Biological Chemistry. 278 (44), 43628-43635 (1074).
- Tillerson, J. L., Caudle, W. M., Reveron, M. E., Miller, G. W. Detection of behavioral impairments correlated to neurochemical deficits in mice treated with moderate doses of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. Experimental Neurology. 178 (1), 80-90 (2002).
- Fleming, S. M., Salcedo, J., et al. Early and progressive sensorimotor abnormalities in mice overexpressing wild-type human alpha-synuclein. Journal of Neuroscience. 24 (42), 9434-9440 (2004).
- Lu, X. H., Fleming, S. M., et al. Bacterial artificial chromosome transgenic mice expressing a truncated mutant parkin exhibit age-dependent hypokinetic motor deficits, dopaminergic neuron degeneration, and accumulation of proteinase K-resistant alpha-synuclein. Journal of Neuroscience. 29 (7), 1962-1976 (2009).
- Hwang, D. Y., Fleming, S. M., et al. 3,4-Dihydroxyphenylalanine reverses the motor deficits in Pitx3-deficient aphakia mice: Behavioral characterization of a novel genetic model of Parkinson's disease. Journal of Neuroscience. 25 (8), 2132-2137 (2005).
- Glajch, K. E., Fleming, S. M., Surmeier, D. J., Osten, P. Sensorimotor assessment of the unilateral 6-hydroxydopamine mouse model of Parkinson's disease. Behavioural Brain Research. 230 (2), 309-316 (2012).
- Rockenstein, E., Mallory, M., et al. Differential neuropathological alterations in transgenic mice expressing a-synuclein from the platelet-derived growth factor and Thy-1 promoters. Journal of Neuroscience Research. 68 (5), 568-578 (2002).
- Fleming, S. M., Salcedo, J., et al. Behavioral effects of dopaminergic agonists in transgenic mice overexpressing human wildtype a-synuclein. Neuroscience. 142 (4), 1245-1253 (2006).
- Chen, L., Cagniard, B., et al. Age-dependent motor deficits and dopaminergic dysfunction in DJ-1 null mice. Journal of Biological Chemistry. 280 (22), 21418-21426 (2005).
- Pothakos, K., Kurz, M. J., Lau, Y. S. Restorative effect of endurance exercise on behavioral deficits in the chronic mouse model of Parkinson's disease with severe neurodegeneration. BMC Neuroscience. 10 (6), (2009).
- Patki, G., Che, Y., Lau, Y. S. Mitochondrial dysfunction in the striatum of aged chronic mouse model of Parkinson's disease. Frontiers in Aging Neuroscience. 1 (3), (2009).
- Rommelfanger, K. S., Edwards, G. L., Freeman, K. G., Liles, L. C., Miller, G. W., Weinshenker, D. Norepinephrine loss produces more profound motor deficits than MPTP treatment in mice. Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America. 104 (34), 13804-13809 (2007).
- Li, Y., Liu, W., et al. Mutant LRRK2(R1441G) BAC transgenic mice recapitulate cardinal features of Parkinson's disease. Nature Neuroscience. 12 (7), 826-828 (2009).
- Crawley, J. N. What's Wrong With My Mouse? Behavioral Phenotyping of Transgenic and Knockout Mice. , John Wiley & Sons, Inc. New York, New York, USA. (2000).
- Crawley, J. N., Paylor, R. A proposed test battery and constellations of specific behavioral paradigms to investigate the behavioral phenotypes of transgenic and knockout mice. Hormones and Behavior. 31 (3), 197-211 (1997).
- Fernagut, P. O., Chalon, S., Diguet, E., Guilloteau, D., Tison, F., Jaber, M. Motor behaviour deficits and their histopathological and functional correlates in the nigrostriatal system of dopamine transporter knockout mice. Neuroscience. 116 (4), 1123-1130 (2003).
