Denne artikkelen beskriver bruken av kronisk bosatt inntrenger sosialt stress som en ethologically relevant paradigme til modell postpartum depresjon og angst hos ammende gnagere.
Eksponering for kronisk stress er en pålitelig prediktor for depressive lidelser og sosialt stress er en vanlig ethologically relevant stressor hos både dyr og mennesker. Imidlertid ble mange dyremodeller av depresjon utviklet hos menn og gjelder ikke eller effektiv i studier av postpartum kvinner. Nyere studier har rapportert signifikante effekter av kronisk sosialt stress under amming, en ethologically relevant og effektiv stressor, på mors oppførsel, vekst, og atferdsmessige nevroendokrinologi. Dette manuskriptet vil beskrive dette kronisk sosialt stress paradigmet bruker gjentatt eksponering av en ammende dam til en roman mannlig inntrenger, og vurderingen av de atferdsmessige, fysiologiske, og nevroendokrine effekter av denne modellen. Kronisk sosialt stress (CSS) er et verdifullt modell for å studere effekten av stress på atferd og fysiologi av dammen samt hennes avkom og fremtidige generasjoner. Eksponeringen av valpene til CSS kan også brukes som en tidligliv stress som har langsiktige effekter på atferd, fysiologi og nevroendokrinologi.
Årsakene til stemningslidelser, inkludert postpartum depresjon, innebærer ofte eksponering for kronisk stress 1,2. Selv om depresjon hos mødre har negative effekter på både foreldre 3 og psykologiske utviklingen av avkommet 4, det store flertallet av studier på depresjon og angst fokus på mannlige dyr og mennesker. Selv om det er noen dyremodeller av endret maternal atferd ved hjelp av kronisk stress, de fleste har betydelige fysiologiske komponenter som kanskje ikke angår kroniske psykososiale stressfaktorer ofte oppleves av mennesker eller fokusere mest på perinatalperioden. Kronisk tilbakeholdenhet stress under svangerskapet hos rotter øker mors omsorg og angst og reduserer mors aggresjon i noen studier fem, men reduserer mors omsorg i andre seks. Restraint stress er en potent fysisk stressor 7, og noen rapporter er i strid med svekket mors omsorg observert i menneskelig mothennes med postpartum depresjon fire. Prenatal ultramild stresset påvirker ikke valp omsorg, men ikke redusere mors aggresjon åtte. Ultramild stressnivå paradigmer bruke en rekke randomiserte stressfaktorer (for eksempel 30 graders bur tilt, reversert lys syklus, innesperring, overnatting belysning, og skitnet bur) over flere dager, og effekten av enkeltkomponenter er ofte uklart. Det er sannsynlig at noen stressfaktorer som brukes i ultramild stressnivå paradigmer, slik som reversert lys syklus og overnatting belysning direkte påvirke mors omsorg uavhengig av eventuelle stress effekter, som mors omsorg i rotter har en døgnrytme. Eksponering for vått sengetøy er en betydelig termisk stress til valpene, og kan resultere i dødelighet blant avkommet i mindre enn 24 timer hos unge kull (personlige observasjoner).
Nyere studier hos gnagere har vært fokus på bruk av ethologically relevante stressfaktorer, som kronisk sosialt stress (CSS), i studien av effektene av stress på offspring atferd og stemningslidelser 9-13. I et forsøk på å utvikle en etologiske modell for postpartum depresjon, redusere den fysiologiske komponenten i stressor brukt, og generere konsistente atferdsmessige og fysiologiske resultater, har vår lab fokusert på bruk av sosialt stress. Mens kronisk sosialt nederlag er effektivt brukt som modell for sosialt stress-indusert depresjon i hanngnagere 14, dette er ikke en økologisk relevant behavioral modell for mange mødre gnagere hvis mannlige inntrengere blir brukt, som en enkelt sosial nederlag en mors gnager vanligvis resultater i kannibalisme av kullet av den mannlige inntrengeren. Men utløser akutt eksponering for en roman mannlig inntrenger, uten sosiale nederlag av dammen, robuste atferdsmessige og endokrin stressrespons hos ammende kvinner 15-18. Det er også dokumentert at kronisk stress under amming, inkludert eksponering for en mannlig inntrenger, direkte hemmer melkeproduksjonen 19,20, noe som kan påvirke vekst av unger.Disse resultatene i mors rotter støttes av studier i jomfru hunner, der kronisk sosial ustabilitet (varierende isolasjon og oppsamling) øker hypothalamus-hypofyse-binyre aksen aktivitet 11,21, endrer kroppstemperatur regulering, reduserer sukrose og matinntak, og har blitt foreslått som en dyremodell for depresjon kvinnelig 11.. Selv grooming, et mål på angst 22,23 er også følsom for sosialt stress manipulasjoner 24,25.
Kronisk sosialt stress (CSS) under amming kan forstyrre mors oppførsel og dempe veksten av demningen og avkom. Den daglige presentasjon av en roman mannlig inntrenger under amming reduserer mors omsorg, øker mors aggresjon mot en ny mannlig inntrenger og selvtillit grooming, og hemmer vekst både dammen og hennes avkom 10. Disse effektene indikerer at CSS er en ethologically relevant og effektiv modell for stemningslidelser som involverersvekkelser i mors omsorg, anhedonia, forhøyet angst og svekket avkom vekst, slik som postpartum depresjon. Både mors omsorg og avkom data indikerer at CSS kan ha varige effekter på fremtidige generasjoner, og forskning på effektene av kronisk stress morsoppførsel støtter hypotesen om at effektene av kronisk stress morsoppførsel er hormonelt mediert (Murgatroyd og Nephew 2012 ). Videre støtter nyere data fra den voksne kvinnelige avkom av stressede demninger hypotesen om at CSS som en form for tidlig liv stress fører til endringer i sentrale oxytocin (OXT) og prolaktin (PRL) som er forbundet med ineffektiv sykepleie oppførsel 12. CSS-modellen utfyller andre effektive modeller for stress forårsaket forstyrrelser i mors oppførsel, som for eksempel å begrense hekkende materialet 26,27 og mors separasjon 28,29. Unike aspekter av CSS-modellen er at det er ethologically relevant i både gnagere og mennesker,har en relativt liten fysiologisk komponent, og kan kombineres med lignende stressfaktorer ved andre livsstadier (sosial nederlag, kronisk sosial ustabilitet).
Hovedmålene i utviklingen av CSS paradigmet skulle bruke en ethologically og klinisk relevant stressor, indusere anhedonia (målt ved mors omsorg og sakkarin preferanse), øke atferdsmessige tiltak av angst, og svekke pup fysiologiske, atferdsmessige og eller endokrin utvikling. Hensikten med verktøyet er å teststrøm og nye behandlinger og fremgangsmåter for postpartum depresjon og angst.
Data innhentet fra CSS paradigmet er mest sannsynlig å være konsekvent og repeterbare i et stabilt atferdsforskning miljø. Det argumenteres for at boliger og dyrehold av forsøksdyr er en komponent som må være mer nøye i alle typer studier, spesielt atferdsmessige studier. Bolig og dyrehold praksis som kan introdusere confounds inkluderer: starter med gravide dammer som sendes fra leverandør, flytting demninger mellom rommene daglig for atferdsmessige testing, variasjon i den tiden av dagen i atferdsmessige testing, overdreven eksponering av dammer til nye severdigheter, lyder eller lukter , ikke bruker hjemme bur for atferdsmessige testing, mangel på eller inkonsekvent hekkende materiale, og dårlig rutine dyr omsorg (f.eks eksponering for vått og skittent sengetøy). I tillegg kan den inkludere andre atferdsmessige tester ved amming (f.eks tvunget svømme test eller forhøyet plus maze) innføre confounds. Men bruk av en ny miljø bur eller annetakutt stressor kan være nyttig for å avdekke atferdsmessige forskjellene ikke synlige med hjem bur testing på grunn av mulige interaksjoner mellom kronisk stress, akutt stress og atferd.
Den tiden beskrives protokollen er effektive med Sprague Dawley rotter, men modifikasjoner av protokollen kan være nødvendig for andre stammer og arter. For eksempel må valpene være beskyttet med en barriere av svært aggressive Long Evans menn for å hindre skade. Kritiske praksis for sosialt stress administrasjon omfatter bruk av mindre eller samme størrelse hanner og ha den første samspill av en mannlig inntrenger med en svært aggressiv dag to dam for å sikre nederlag og konsekvent underdanig atferd hos hanner. Hvis menn ikke angripe et kull, bør de fjernes fra studien, som det er sannsynlig at de vil angripe etterfølgende kull. En mulighet for å redusere sannsynligheten for altfor aggressive hanner er å ha dem overvunnet ved en større hann før starten av mUdy. For de atferdsmessige scoring, er det registrering og analyse av både hyppighet og varighet av de fleste atferd er nødvendig for å gi et fullstendig bilde av atferd, og bruk av kortere opptak intervaller eller stikkprøver kan resultere i samlingen av utilstrekkelige data til å grundig teste hypoteser. Grundig og konsekvent opplæring av Målscorere kan oppnås med bruk tidligere scoret atferdsmessige videoer.
Den viktigste anvendelsen av CSS-modellen er testing av eksisterende og nye medikamentelle behandlinger for postpartum depresjon og angst. En ekstra bruk av denne modellen er å undersøke effektene av felles rutiner og prosedyrer på mors omsorg, for eksempel keisersnitt fødsler, indusert arbeidskraft, og ulike amming tidsplaner. Videre undersøkelser av potensielle effektene av stress på amming vil være verdifullt med tanke på mangelen av studier på dette emnet. Mens melkeprøver fra dammene ville være nyttig, er behovet for anestesi og eksogen OXTi samlingen av disse prøvene introduserer flere atferdsmessige og fysiologiske confounds, så studier på effekten av stress på amming kan ikke bli bidrar til simultan atferdsanalyse. Potensialet for transgenerational studier med CSS-modellen er stor, og disse undersøkelsene kan også omfatte ulike stress behandlinger av den voksne avkom å undersøke potensielle interaksjoner mellom tidlig liv stress og senere stresset eksponering.
Betydningen av CSS-modellen og tilhørende atferdsmessige testsenter på etologiske og translasjonell relevans. Det antas at den manglende effektiviteten av nåværende behandlinger av depresjon og angst er på grunn av en mangel på etologiske overlappingen mellom animalsk og studier på mennesker. Dyremodeller av depresjon og angst er ofte avhengige av robuste fysiske belastninger eller svært utvalgte stammer som kan forklare funn som dagens antidepressive behandlinger er mest effektive med alvorlig depresjon. Ph ysical belastninger som forsiktighet og eksponering for en rekke randomiserte stressfaktorer ikke simulere vanlige menneskelige erfaringer. Begrunnelsen for den randomiserte eksponering brukes på kroniske milde stresset paradigmer er å hindre akklimatisering. Dette er en betydelig bekymring, men den ideelle situasjonen kan være å bruke en protokoll som dyrene ikke akklimatisere seg til som mer ligner etiologien av depresjon og angst hos mennesker, for eksempel sosial stress. I tillegg til å fremme bruken av flere etologiske belastninger, er en annen fordel med den modell CSS bruk av et relevant mål på anhedonia, morsoppførsel. Dette er en robust belønning mediert atferd som direkte formidler de negative effektene av depresjon hos mødre på avkom. Den kombinerte inkorporering av etologiske stressfaktorer og tiltak av anhedonia i depresjon og angst forskning vil være spesielt gunstig i identifisering av trygge og effektive forebyggende tiltak og behandlinger.
"> Sosialt stress har vært brukt med hell hos menn og førstegangsfødende kvinner i flere år, og utvidelsen av dette verket til mors kvinner er sannsynlig å produsere et vell av nye data for postpartum depresjon samt tidlig liv stress forbundet lidelser i både menn og hunner. Det antas at økt bruk av etologiske dyremodeller i depresjon og angst forskning vil føre til mer effektive behandlinger på grunn av innsamling av atferdsmessige data som er ethologically og translationally relevant, mindre variabel, og mer repeterbare.The authors have nothing to disclose.
Vi vil gjerne takke Chantal Lau for råd om å vurdere inntak av melk, Klaus Miczek for råd om bruk av sosialt stress, og Sheryl Goodman for tilbakemelding på den kliniske relevansen av kronisk sosialt stress. Utviklingen av denne protokollen ble støttet av NICHD K99/R00 HDO59943 til BCN.
Material Name | Company | Catalogue Number | Comments |
ODlog video analysis | Macropod software | Version 2.7.2 | Available for PC or Mac |
Video recorder | Sony | HDR-CX130 |