Summary
A psoríase é uma doença da pele inflamatória crónica imunomediada. O regime Goeckerman, formulado para o tratamento de psoríase, consiste em exposição a radiação ultravioleta B (UVB), luz e aplicação de alcatrão de hulha bruto (CCT). O protocolo seguinte é para a administração de terapia Goeckerman para o tratamento de psoríase moderada a grave.
Abstract
A psoríase é uma doença de pele crônica, imunomediada inflamatória que afecta cerca de 2-3% da população. O regime Goeckerman consiste de exposição à radiação ultravioleta B (UVB) luz e aplicação de alcatrão de carvão bruto (CCT). Terapia Goeckerman é extremamente eficaz e relativamente seguro para o tratamento da psoríase e para a melhoria da qualidade da vida de um paciente. No artigo a seguir, apresentamos nosso protocolo para a terapia Goeckerman que é utilizado especificamente na Universidade da Califórnia, em San Francisco. Detalhes deste protocolo a preparação de materiais, administração de fototerapia e aplicação tópica de alcatrão. Este protocolo descreve também a forma de avaliar o paciente diariamente, para monitorizar os efeitos adversos (incluindo prurido e queimadura), e ajustar o tratamento baseado na resposta do paciente. No entanto, é uma das terapias mais antigas disponíveis para a psoríase, há uma ausência de quaisquer vídeos publicados demonstrando o processo em detail. O vídeo é benéfica para os profissionais de saúde que querem administrar a terapia, para os estagiários que querem aprender mais sobre o processo, e para os pacientes em perspectiva que querem se submeter a tratamento para sua doença cutânea.
Introduction
A psoríase é uma doença crónica da pele, imunomediada inflamatória que afecta aproximadamente 2-3% da população. 1 Um terço dos pacientes experimentam a psoríase generalizada que provoca efeitos físicos e psicológicos debilitantes. O regime Goeckerman, publicado em 1925 para o tratamento de psoríase generalizada, consiste em exposição a radiação ultravioleta B (UVB), luz e aplicação de alcatrão de hulha bruto (CCT). Dois Embora novos agentes internos, tais como os biológicos têm melhorado o tratamento da psoríase, terapia Goeckerman permanece como uma opção extremamente eficaz, proporcionando um longo período de remissão. 3,4 Em um estudo publicado realizado na UCSF, 100% dos pacientes em terapia Goeckerman alcançado PASI75 (75% de melhora da avaliação do Índice de Gravidade da Psoríase [PASI] da linha de base) por 3 meses. 5 Em comparação (embora não cabeça a cabeça), os pacientes sobre os produtos biológicos mais potentes alcançada apenas 67-68% PASI75 em 3 seg.ths. 6 O regime Goeckerman tem um início rápido e tem sido utilizado com sucesso no tratamento de pacientes com psoríase resistentes ou refractários para fototerapia interna medicamentos. 7 O regime Goeckerman também tem um perfil de toxicidade extremamente seguro com essencialmente nenhum efeito lateral internos, que são os riscos mais graves associados a outros tratamentos de psoríase. Além disso, a terapia tem sido mostrado ter um efeito significativo e positivo sobre a qualidade de vida de pacientes com psoríase generalizada 8.
Goeckerman regime antigamente era administrada 24 horas por dia em uma unidade de internação até que o paciente foi liberado de sua psoríase. No entanto, devido a mudanças nos reembolsos e Managed Care, os pacientes passaram a ser tratados em instalações de creche para um mínimo de 4-8 horas / dia e 5 dias / semana até que a doença desaparece. Terapia Goeckerman foi inicialmente formulado para o tratamento de psoríase, mas uma versão modificadaRecentemente, tem sido utilizado para o tratamento de outras doenças da pele, tais como eczema com sucesso. O protocolo a seguir é utilizado na UCSF especificamente para a psoríase, mas pequenas mudanças nos procedimentos podem ser adaptados para o eczema, prurido generalizado, prurigo nodular, pitiríase liquenóide crônica, eritrodermia e outras doenças de pele relacionadas. 9
No entanto, é uma das terapias mais antigas disponíveis para a psoríase, há uma ausência de quaisquer vídeos publicados que demonstram o processo. Um vídeo pode ter um apelo mais amplo, uma vez que pode ser usado como um recurso para se referir a profissionais de saúde (médicos de cuidados primários e dermatologistas) para entender o processo e se sentir confortável recomendando a terapia. Um vídeo demonstrando o processo Goeckerman também será instrumental para educar os residentes e estudantes de medicina que não estão expostas ao regime uma vez que existem apenas algumas instituições esquerda que continuará a fornecer este tipo de iterapia ntensive. Um vídeo também será benéfico para os pacientes potenciais que estão interessados em receber terapia Goeckerman.
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Protocol
1. Avaliação e Preparação
- Realizar uma história completa e física antes de iniciar a terapia. Na história e informações importantes física do documento, como medicamentos atuais / passado, a resposta às terapias psoríase passado, qualquer história de reações adversas à luz ambiente ou fototerapia, a gravidade do prurido e qualidade do sono.
- Configurar uma sala clínica com todo o material necessário para aplicação dérmica de medicamentos e oclusão [Ver Materiais Seção e na Figura 1]. Além disso, coloque outros materiais na sala, como luvas, plástico, meias e esfrega / vestidos de pijama.
- Avaliar o paciente para eritema difuso e intenso antes de iniciar a terapia.
- Se o paciente apresenta eritema generalizado ou intenso, realizar um procedimento de "cool down" (veja abaixo) até que o eritema é significativamente reduzida. Se nenhum eritema generalizado ou intensa é visto, vá para o "fototerapia + tar" passo.
2. Cool Down (se necessário)
- Aplicar corticosteróides tópicos para as áreas afetadas. Aplicar triancinolona 0,1% pomada para o tronco e extremidades, desonida 0,05% creme / pomada para o rosto / axilas / virilha, e fluocinolone óleo 0,01% ou triancinolona 0,1% loção para o couro cabeludo. Reserve clobetasol 0,05% pomada para áreas com inflamação mais intensa.
- Ocluir os medicamentos tópicos com filme plástico para o tronco e extremidades, luvas impermeáveis para as tampas de mão e chuveiro dentro de meias para os pés, e uma touca de banho para o couro cabeludo.
- Resfriar o paciente até o eritema é significativamente reduzida (intervalo 3-14 dias).
3. Fototerapia + Tar
- Após o paciente termina a fase de arrefecimento, a fototerapia administrar por dia de manhã, antes da aplicação de alcatrão de hulha bruto [Figura 2]. Opções incluem fototerapia UVB de banda estreita (mais comumente usado em psoriasis) ou banda larga UVB (mais comumente usado em eczema). Determinar a dose inicial fototerapia por Fitzpatrick tipo de pele [ver Tabela 1 e na Tabela 2].
- Lentamente titular as doses subseqüentes de fototerapia para cima como tolerada. Dosagem regime e horário precisa ser individualizada com base na resposta do paciente à fototerapia.
- Depois de fototerapia, aplicar 2% do alcatrão de carvão bruto (CCT), em Aquaphor topicamente para as áreas afetadas do corpo [Figura 3]. Se o paciente tem envolvimento do couro cabeludo, aplicar 20% carbonis detergens líquido (LCD), na nutraderm ao couro cabeludo.
- Inicialmente, use 2% CCT (força mais baixa). Nos dias de tratamento subsequentes, aumentar a resistência do alcatrão, conforme tolerado pelo paciente a partir de 2% a 5% e depois a 10% para se obter melhores resultados.
- Para as áreas mais espessas da psoríase, usar compostos de alcatrão com ácido salicílico (2% / 5% / 10% de ácido salicílico) para ajudar a reduzir o dimensionamento e endurecimento das placas. Inicialmente usar preparações de2% de ácido salicílico com 10% de CCT e dosear a percentagem de ácido salicílico para cima, conforme tolerado pelo doente nos dias subsequentes. O ácido salicílico pode ser contra-indicado em pacientes com úlcera gástrica ou diabetes.
- Obstrua alcatrão tópico da mesma maneira como descrito no passo 2.2 para o processo de arrefecimento.
- Mantenha medicamentos tópicos sobre a pele por pelo menos 4 horas. Após um mínimo de 4 horas, retire os materiais de oclusão e lavar o tar no chuveiro com óleo mineral e sabão [Figura 4].
- Dar ao paciente 20% LCD em Aquaphor e 20% em LCD nutraderm para aplicar no corpo e couro cabeludo, respectivamente, em casa.
- Pacientes com eczema tendem a ter a pele sensível. Use 2% CCT, inicialmente, para pacientes com eczema. Tenha cuidado quando da titulação até 5% CCT, como pacientes com eczema tendem a ter a pele sensível. Não use 10% CCT (ou qualquer percentual de CCT superior a 5%) e não utilizar quaisquer preparações com ácido salicílico.
4.Avaliação diária
- Cada dia, realizar uma avaliação e avaliar a pele do paciente e da resposta ao tratamento. Avaliar especificamente para sensações de queimação, que podem indicar a incapacidade do paciente de tolerar a terapia de luz, ou coceira, o que pode indicar irritação do alcatrão e / ou filme plástico.
- Se um paciente apresentou sinais de queima (sensação de queimadura, eritema significativo aumento, ou raramente aumentou coceira como um prenúncio de queimadura iminente se dosimetria é ainda maior), a dose de fototerapia diminuição ou não dar fototerapia naquele dia, pois pode ter sido causado por uma reacção fototóxica com a dose de luz UV anterior.
- Não é raro que os pacientes têm diferentes respostas anatômicas regionais ea tolerabilidade da fototerapia. Para o tratamento óptimo, ajustar a quantidade da dose de fototerapia expostos a diferentes regiões do corpo, de acordo com a resposta do paciente. Por exemplo, se um paciente apresenta leve burning do tronco, então primeiro tratar o corpo todo com a dose de fototerapia abaixada, que cobrem o tronco, e dar luz adicional para as extremidades.
5. Planejamento de descarga e Manutenção
- Continuar o tratamento até que a doença Goeckerman é limpa eo paciente está pronta para ser descarregada.
- Coloque pacientes em um programa de manutenção, que podem incluir a fototerapia ambulatorial e medicamentos tópicos
- Administrar fototerapia ambulatorial três vezes por semana (pelo menos o primeiro mês). Eventualmente, a freqüência é gradualmente reduzida até duas vezes por semana e, em seguida, uma vez por semana)
- Consultas medicações tópicas incluem: creme de triamcinolona / pomada para o corpo duas vezes diariamente, Clobetasol a lesões recalcitrantes (se necessário) duas vezes ao dia, com 20% de LCD em Aquaphor para o corpo e de 20% em nutraderm LCD para o couro cabeludo.
- Dentro de um mês de descarga, agende uma visita de acompanhamento médico com o paciente para monitorar estado de doença.
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Representative Results
Num estudo realizado no nosso centro da Universidade da Califórnia, San Francisco, PASI75 resposta (uma melhoria de 75% no índice de Gravidade de Avaliação Psoríase) foi obtido em 100% dos pacientes que receberam Goeckerman (n = 25) durante um período de tempo de 3 meses . 5 24/25 pacientes necessitaram apenas 2 meses para atingir PASI75, enquanto o paciente obteve uma resposta restante PASI75 aos 3 meses. Em outro estudo, Menter et ai. Administrou o regime Goeckerman para 300 pacientes e 100% dos doentes alcançaram 90% ou mais de compensação das suas lesões de psoríase basais. A quantidade média de dias de tratamento para os doentes para conseguir mais do que 90% de compensação no segundo estudo foi de apenas 18 dias. Quatro PAS75 resposta aos 3 meses de terapia é considerada padrão para avaliar a eficácia de uma modalidade de tratamento para a psoríase. Embora biológicos são o novo desenvolvimento no tratamento de psoríase, a sua eficácia relatada é 67-68% dos pacientes que conseguem PASI75 em 3 months. 6 Além disso, os biológicos estão associados com os potenciais riscos graves internos, tais como o cancro interno, infecções graves (tuberculose, a coccidioidomicose, a histoplasmose, etc) e risco cardiovascular. terapia Goeckerman 10 evita qualquer destas graves riscos internos, enquanto continua a ser extremamente eficaz. A utilização tópica de alcatrão e fototerapia tem um efeito sinérgico. O sinergismo é um resultado de alcatrão, sendo um sensibilizador de foto, e é suportada por estudos documentando uma maior eficácia da terapia de combinação em comparação com fototerapia apenas 11.
O regime Goeckerman geralmente passa por 20-30 sessões, resultando na compensação ou mais clearing da psoríase. Embora os resultados individuais podem variar, geralmente após 10 dias de tratamento, observa-se que os pacientes experimentam diminuiu escamação e endurecimento das suas placas. Após vinte tratamentos que normalmente observar completa achatamento das placas com apenas a presença deeritema residual. Após 30 tratamentos, observamos eliminação completa das lesões de psoríase, incluindo eritema residual, com apenas a presença de possíveis alterações da pigmentação pós-inflamatória. Os pacientes também experimentam uma melhora significativa de sua coceira durante a terapia. Se um paciente tem psoríase recalcitrante e não está mostrando melhoria de suas placas, a terapia pode ser estendido conforme a necessidade. Além disso, se o paciente não responder a todos com CCT tópica e fototerapia, o diagnóstico de psoríase deve ser reavaliado e confirmado por uma biópsia de pele (especialmente para descartar micose fungóide e pitiríase rubra pilar).
Terapia Goeckerman tem um dos momentos mais longos de remissão notificados de qualquer tratamento de psoríase. Depois de completar a terapia Goeckerman, o comprimento médio de remissão podem estar em qualquer lugar a partir de 9,5 meses a mais de um ano. 4,12 Assim, os doentes podem esperar para manter uma resposta à terapia por até um ano. HoWever, já que a psoríase é uma doença crônica, ao longo da vida, a doença tende a ocorrer em pacientes, especialmente naqueles que interromper qualquer tipo de terapia incluindo medicamentos tópicos e / ou fototerapia ambulatorial. Os pacientes que têm psoríase grave, recorrente repetir o regime Goeckerman quando necessário, que é geralmente, numa base anual (ou mais). Admissões repetidas muitas vezes requerem menos dias de tratamento para conseguir folga como os pacientes tendem a tornar-se mais rápido em busca de ajuda e pacientes também não desenvolvem resistência fisiológica (taquifilaxia) à terapia
Em anexo estão fotos de um paciente com placas de psoríase grave antes de estar sendo tratados com a terapia Goeckerman [Figura 5a]. Apesar de sua eritema leve ainda está presente, não há queda significativa na escala e endurecimento de suas placas após 4 semanas de tratamento [Figura 5b]. Depois de completar um curso completo de terapia, os pacientes podem esperar uma eliminação completa de their lesões [Figura 6a e 6b].
| Tipo de Pele | Dose inicial | Conseqüente aumento | Perdeu Visita Dosagem | Todos os Tipos de Pele |
| Eu | 130 mJ * | 15 mJ | 1-7 dias | Aumento por tipo de pele |
| II | 220 mJ | 25 mJ | 8-11 dias | Segure dose constante |
| III | 260 mJ | 40 mJ | 12-20 dias | Diminuir em 25% |
| IV | 330 mJ | 45 mJ | 21-27 dias | Diminuir em 50% |
| V | 350 mJ | 60 mJ | 28 ou mais dias | Começar de novo |
| VI | 400 mJ | 65 mJ | |
Tabela 1. Estreita UVB banda dosagem protocolo para a psoríase. Diretrizes para a dosagem inicial, a dosagem aumenta em visitas posteriores, e ajustes de dosagem para as visitas perdidas * mJ = milijoules.
| Tipo de Pele | Comece Faixa Dose | Conseqüente aumento | Perdeu Visita Dosagem | Todos os Tipos de Pele |
| Eu | 10-20 mJ * | 10-20 mJ | 1-7 dias | Aumento por tipo de pele |
| II | 20-30 mJ | 20-30 mJ | 8-11 dias | Segure dose constante |
| III | 30-50 mJ | 30-50 mJ | 12-20 dias | Diminuir em 25% |
| IV | 40-60 mJ | 40-60 mJ | 21-27 dias Diminuir em 50% | |
| V | 40-60 mJ | 40-60 mJ | 28 ou mais dias | Começar de novo |
| VI | 50-100 mJ | 50-100 mJ |
Tabela 2. UVB de banda larga dosagem protocolo para a psoríase. Diretrizes para a dosagem inicial, a dosagem aumenta nas visitas subseqüentes e dosagem ajustes para visitas perdidas * mJ = milijoules.
Figura 1. Os Suprimentos para Goeckerman terapia. Os medicamentos e materiais necessários para a aplicação tópica de alcatrão e corticóides (sentido horário). Frente Oriente: propionato de clobetasol 0,05%; Frente de Esquerda: Acetoni 0,01% de óleo; esquerda: Pomada hidrofílico; Superior Esquerda: Loção Hidratante; Esquerda Oriente: Frasco de 20% LiquID carbonis detergens em Pomada Aquaphor com a tampa aberta; Voltar Oriente: envoltório de plástico para a oclusão de medicações tópicas; Médio Direita: Frasco de alcatrão de carvão bruto de 2% em branco Pomada Vaselina com a tampa aberta; Pomada; Oriente inferior direito: triancinolona 0,01 % Pomada; Top Right: Óleo mineral para lavar medicações tópicas off; Frontal Direito: 20% loção LCD.
Figura 2. Estação de UVB de banda estreita. Esquerda é a caixa de luz UVB de banda estreita, onde os pacientes entram e receber fototerapia UVB. Direito é a estação de computador conectado para o mapeamento da dose de fototerapia e da resposta do paciente à fototerapia.
Figura 3. Aplicação de Crude alcatrão de carvão. A enfermeira é a aplicação de alcatrão de carvão bruto paratodo o corpo antes da oclusão com filme plástico.
Figura 4. Chuveiro. O chuveiro para lavar as medicações tópicas com óleo mineral e sabão. Chuveiro é equipado com tapetes de segurança para evitar que o piso fique escorregadio. Alças de segurança também estão presentes e importante, especialmente para os idosos.
Figura 5. Response to Goeckerman Therapy após quatro semanas. (A) Antes do tratamento, o paciente com psoríase tipo placa grossa sobre a parte superior das costas. Note o endurecimento, a escala de espessura, e eritema proeminente das placas. (B) Depois de 4 semanas de Goeckerman tratamento, o paciente e com a diminuição da escala de endurecimento como um resultado da terapia. Résidual eritema ainda está presente.
Figura 6. Response to Gockerman Terapia Depois de seis semanas. (A) Antes do tratamento, o paciente com o tipo de psoríase severa da chapa sobre o dorso. (B) Apuramento das lesões de psoríase após completar o tratamento Goeckerman.
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Discussion
O protocolo Goeckerman Regimen descrito acima é utilizada na UCSF e pode ser variada de várias maneiras de acordo com a resposta do paciente à terapia. Uma vez que o paciente é visto e analisado todos os dias, o protocolo pode ser individualizado para cada paciente para assegurar uma eficácia máxima. O tratamento tradicional Goeckerman unicamente consistiu na utilização de CCT e fototerapia com UVB. 2 No entanto, o regime tem sido modificada para incluir o uso de corticosteróides tópicos (e por vezes de outros medicamentos tópicos, tais como calcipotrieno, antralina e tazaroteno). Cinco pré-existente medicamentos para a psoríase pode ser continuado e também pode ser benéfico em combinação com a terapia Goeckerman em ajudar os pacientes a atingir a remissão, com menos dias de tratamento. Se os pacientes não respondem à terapia ideal para Goeckerman, os pacientes podem receber medicamentos adjunto sistêmicas, como a acitretina. O pré-tratamento com acitretina (10-25 mg) antes de iniciar a terapia Goeckermanpode ajudar a diminuir a quantidade de dias necessários para limpar as lesões de psoríase com CCT + fototerapia. Deve notar-se que a acitretina pode fazer um paciente fotossensível e fototerapia a dose deve ser reduzida ao iniciarem acitretina 13.
Os pacientes que chegam com eritema difuso deve ser resfriado antes de qualquer tar tópica ou fototerapia. É imperativo para não dar nenhuma dessas terapias até que o eritema foi significativamente reduzido eo paciente não apresenta sinais de intenso eritema da pele. Além disso, quando um paciente experimenta queima ou desconforto derivado a exposição à radiação UV, é importante para impedir uma maior exposição à radiação UV, até os sintomas do paciente e qualquer inflamação visível tem sido muito reduzida. UVB e / ou alcatrão pode exacerbar a doença e piorar a inflamação, se não for tomado cuidado na avaliação do paciente para se certificar de que a inflamação não é extrema.
O applicati tópicano de alcatrão normalmente começa em 2% CCT. No entanto, se os pacientes não têm quaisquer reacções adversas ao alcatrão, então a preparação tar mais forte (5% e 10%) pode ser aplicado topicamente. CCT combinado com ácido salicílico pode ser usado se as placas recalcitrantes possuem escala significativa e endurecimento, que não está a produzir uma resposta adequada ao alcatrão sozinho. 2% de ácido salicílico é usado inicialmente com 10% de TCR, e depois aumentou (a 5% e 10% com 10% de pac) conforme tolerado. Reacções adversas graves com alcatrão ou ácido salicílico são extremamente raros. Se reações adversas, geralmente limitadas a irritação local, ocorrem, os pacientes estão ligados a uma menor força de alcatrão ou realizada fora do alcatrão. Os corticosteróides tópicos são usados para diminuir a inflamação da pele. Se a irritação da pele está localizada, em seguida, os esteróides tópicos, pode ser aplicado à zona localizada e pac pode ser aplicado sobre o resto das áreas.
O perfil de segurança da terapia Goeckerman é excelente em comparação com a via oral sistterapias emic como a ciclosporina, metotrexato ou biológicos. Como observado anteriormente, a terapia Goeckerman também não apresentam os mesmos riscos internos como os biológicos, tais como o cancro, infecções graves, e aumento do risco cardiovascular 10. Vez que os efeitos secundários da terapêutica Goeckerman são mínimas, especialmente em comparação com outros medicamentos sistémicos, o regime pode ser usado em todos, incluindo os idosos, crianças, pacientes com histórico de câncer, pacientes imunodeprimidos e pacientes com outras co-morbidades. Os efeitos colaterais mais leves, mas mais comum de terapia Goeckerman são reações foliculite e fototoxicidade. Embora possa existir uma preocupação com os efeitos cancerígenos potenciais da aplicação tópica de alcatrão de carvão, estudos clínicos em pacientes que examinam CCT durante um período prolongado de tempo, não têm mostrado um aumento do risco de cancro da pele. Em várias opiniões e estudos de acompanhamento, não houve aumento do risco de câncer associado ao uso de CCT em comparação a tópicaesteróides em pacientes com psoríase ou eczema. 14-16 base na segurança e eficácia da terapia, o regime Goeckerman é uma excelente forma de tratamento para qualquer paciente com DA moderada a grave, psoríase, eczema, prurido e outras graves e / ou condições inflamatórias da pele .
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Disclosures
Dr. Koo é um alto-falante para Abbott, Leo, e Stiefel, a GSK. Dr. Koo realiza pesquisas para a Amgen, Janssen, Novartis, Photomedex, Galderma, e Pfizer. Dr. Koo não tem estoques, emprego, ou associações de tabuleiro com qualquer empresa farmacêutica. Não há conflitos de interesse divulgados por quaisquer outros autores.
Acknowledgments
Gostaríamos de agradecer ao pessoal da Psoríase UCSF e Centro de Tratamento de pele para o seu trabalho, especialmente o nosso Goeckerman Coordenador, Sarah Hulse RN
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2% Crude Coal Tar in White Petrolatum or Cetaphil | Compounded at Pharmacy | ||
| 5% Crude Coal Tar in White Petrolatum or Cetaphil | Compounded at Pharmacy | ||
| 10% Crude Coal Tar in White Petrolatum +/- 2/5/10% Salicyclic Acid | Compounded at Pharmacy | ||
| 10% Crude Coal Tar in Cetaphil | Compounded at Pharmacy | ||
| 20% Liquid Carbonis Detergenis in Nutraderm | Compounded at Pharmacy | ||
| 20% Liquid Carbonis Detergenis in Aquaphor or Cetaphil | Compounded at Pharmacy | ||
| Triamcinolone 0.1% ointment/cream/lotion | Prescription Medication - Generic | ||
| Desonide 0.05% cream/ointment | Prescription Medication - Generic | ||
| Fluocinolone 0.01% oil | Prescription Medication - Generic | ||
| Clobetasol 0.05% ointment/cream | Prescription Medication - Generic | ||
| Hydrophillic Ointment | Over the Counter - Generic | ||
| Mineral Oil | Over the Counter - Generic | ||
| Narrow-Band Phototherapy Unit | National Biologic Corporation | ||
| Broad-Band Phototherapy Unit | National Biologic Corporation |
References
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