Summary
永続的な練習は協調運動の精度を向上させます。ここでは、マウスでの前肢のスキルの学習と記憶を評価するために設計されたシングルのペレットに達したタスクを、ご紹介します。
Abstract
手を伸ばすとオブジェクトの取得は、前肢での正確かつ協調運動の動きを必要とする。マウスを繰り返し把握し、持続的な訓練の後、食品の特定の位置に配置報酬、（精度と速度と定義される）、その運動性能が時間の経過とともに徐々に改善され、高原を取得するために訓練されています。このような到達スキルが習得されると、その更なるメンテナンスは、一定の練習を必要としません。ここでは、マウスでの熟練した前肢の動きの獲得と維持を研究するための単一のペレットに達したタスクを紹介します。このビデオでは、まず、一般的に、この学習および記憶パラダイムで遭遇しているマウスの行動を説明し、その後、これらの行動を分類し、観察された結果を定量化する方法について説明します。マウス遺伝学と組み合わせて、このパラダイムは、解剖学的基礎、生理学的特性、ならびに学習および記憶の分子メカニズムを探索する行動のプラットフォームとして利用することができる。
Introduction
メカニズム基本的な学習と記憶を理解することは、神経科学の最大の課題の一つです。以前に学習した運動能力の保持をモータメモリ1とみなされているのに対し、運動系では、練習を有する新規運動技能の獲得は、多くの場合、運動学習と呼ばれる。新しい運動技能を学ぶことは、通常は運動スキルが完成または十分に一貫しているいずれかの時点まで、時間をかけて所望のモータ性能の向上に反映されている。ほとんどの場合、取得したモータ·メモリでも実践の非存在下で、長期間持続することができる。ヒトでは、陽電子放出断層撮影（PET）および機能的磁気共鳴画像法（fMRI）を用いて、神経画像研究は2-4の学習運動技能の獲得段階の間に一次運動野（M1）活性の変化、およびM1活性の一時的な干渉によることが示されている低周波経頭蓋磁気刺激はsigniにつながるficantlyモーター行動の改善5の保持を破壊した。ラットで同様に、前肢別研修の両方のc-fosの活性の上昇と6の学習運動技能の後期の間に訓練された前肢に反対M1にシナプス/ニューロン比で例示M1に機能的および解剖学的可塑性を誘導する。さらに、同じような訓練パラダイムもラットがタスク7を獲得した後に減少し、長期増強（LTP）と強化され、長期抑圧（LTD）で、その結果、訓練された前肢に対応する対側M1のレイヤ2/3横のつながりを強化する。そのようなシナプスの修飾は、しかしながら、訓練されていない前肢または後肢8に対応するM1皮質領域では観察されない。 M1は、脳卒中によって損傷した場合あるいは、前肢特定の運動技能9の劇的な欠陥があります。モータ行動研究のほとんどは、ヒト、サルに行われてきたがS、およびラット2-8,10-17、マウスは、その強力な遺伝学と低コストで魅力的なモデルシステムになる。
単一のペレット到達タスク：ここでは、前肢特定モータースキル学習パラダイムを提示する。このパラダイムでは、マウスを固定位置、アーチェリー、ダーツ投げ、およびヒトにおける撮影バスケットボールの学習に類似した挙動に位置食物ペレット（キビ種子）を把握し、取得するために、狭いスリットを通して、前肢を拡張するために訓練されています。この到達タスクでは、マウスおよびラット18との間の同様の結果を示した以前のラット研究から変更されている。 2光子経頭蓋イメージングを用いて、我々の以前の研究は、このトレーニング中に時間をかけて樹状突起棘のダイナミクス（過半数の興奮性シナプスのためのシナプス後構造）を踏襲している。我々は、単一のトレーニングセッションは、訓練された前肢の反対運動皮質の錐体神経細胞に新たな樹状突起棘の急速な出現につながったことがわかった。 S同じ到達タスクのubsequent訓練は優先的にトレーニングが19を終了後も長く持続し、これらの学習によって誘発される棘を安定化。さらに、タスクに達するの繰り返しの間に現れた棘が到達したタスクと他の前肢固有の運動課題（ すなわちパスタ処理タスク）のタンデム実行中に形成された棘が20をクラスタ化しなかった、樹状突起に沿ってクラスタ化する傾向があった。
現在のビデオでは、我々は最初の絶食から成型まで、モータの訓練のために、この行動パラダイムの設定ステップバイステップを説明します。また、この行動パラダイムを実行する過程で、マウスの共通の行動を説明し、どのようにこれらの行動を分類し、分析する。最後に、我々はこのような学習パラダイムを実践するために必要な予防措置およびデータ分析の際に発生する可能性のある問題について説明します。
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Protocol
この原稿に記載された実験は、カリフォルニア大学サンタクルーズ校施設内動物管理使用委員会によって定められたガイドラインおよび規則に従って行った。
1。セットアップ（、材料のリストを参照）
- 食物ペレットとしてキビ種子を使用してください。
- 3垂直のスリット（「造形」エッジで一つのスリットを含むカスタムメイドの明確なプレキシガラスのトレーニング室（プレキシグラス0.5cmの厚さが、外側から測定され、15センチメートル深い20センチ、8.5センチ幅）を使用し、反対 '訓練'端に2スリット）。縦のスリットは、0.5センチ幅13センチ、箱の前壁に配置することでなければなりません：センターで、左側に、右側（ 図1A）で。
- 整形したセッション中に使用されるシードを保持するために、傾斜トレイを使用してください。トレイは、3枚のガラススライド（ 図1B）からカスタムメイドすることができる。
- PREPA食品プラットフォームの再（8.5センチ、長い4.4センチメートル幅0.9センチ）。この食品のプラットフォームは、トレーニングセッションの間、訓練室の前側（トレーナーに面する）に配置される。ポジショニングの種、左の1スロット、右側に他のスロットのための食品のプラットフォーム上で2ディボットのスロットがあります。ディボットは長辺〜0.3センチメートル、幅、エッジ（ 図1C）から2.4センチメートルです。左右のディボットスロットは、マウスの訓練室の左右のスリットに対応し、支配的な前肢の訓練のために使用される。これらディボットスロットを持っていることの目的は、種ごとに達する試みのために、同じ場所で一貫して配置されていることを確認することです。
- セッションが手にピンセット、体重計、ストップウォッチを持って中に。
2。フード剥奪（2日間）
- 絶食前のベースライン体重を得るために、各マウスを秤量する。
- 体重を開始するために2日間マウスに食物制限する損失。一般的な出発点として、マウス（ 例えば 、15 250gのマウスを、我々は通常、食物を1.5gで開始）日あたり1gの体重当たり0.1gの食物を与えられている。ベースライン体重、体重減少、性別、および年齢のマウスの速度に基づいて、食物の量を調整する。体重は、成形段階中にもう少し減少し続けることができるが、このような体重減少（ すなわち、〜の元のベースラインの重量の90％）訓練（ 図2Aおよび2B）を通して維持されるべきである。マウスの体重を維持するのに必要な飼料の量は、典型的には、制限で使用される量と同じである。
3。シェーピング（3-7日）
- グループ生息地の順化（1日目）：同時に研修室に2匹のマウスを入れてください。彼らの消費のためにチャンバー内の約20の種/マウスを置きます。マウスは20分間室内に滞在した後、自宅に戻ってそれらを置くことを可能ケージ。
- 個々の生息地の順化（2日目）：ステップ3.1と同様に、セットアップが、個別のトレーニング室にマウスを置く。グループおよび個々の生息地の順応の目的は、研修室やキビ種子の両方に精通したマウスを得ることです。
- 前肢の優位性（後の3日目と）の決定：場所下向きトレーニング室の単一のスリット側（ 図1D）。種子の食品トレーを埋める。食べ物は、マウスへの種子がアクセスできるできるようにトレーニング室の前壁にアップトレイを押します。個別にケージにマウスを置きます。これらは食品トレー上にある種子中に十分に興味を持っている場合は、内部のシードを得るためにスリットを耕すだろう。そして、彼らは、種子をピックアップし、それらを消費します。以下の基準の両方が満たされたときに「整形は「完成したと考えられている：1）マウスが20分以内に20に達する試みを行い、2）70％以上に達するには、pは1前肢でerformed。
注意事項：
- マウスがチャンバー内に種を取得するために、その舌を使用している場合は、少しスリットから背面トレイを移動させる。到達距離の増加は、種子を獲得するために、その舌を使用するには、マウスを思いとどまらため、その前肢が到達が容易になります。
- マウスは一週間以内にシェーピングを完了できない場合は、実験からドロップします。
4。トレーニング（8日以上）
- 下向き（ 図1E）に面するトレーニング室の二重スリット側に配置します。
- 個別にケージにマウスを置きます。 （ つまり、右利きのマウス、マウスの右サイドのスリットを使用してください）優先足に対応するディボット食品プラットフォーム上で、個々の種を置く。
- マウス到達動作を観察し、次のカテゴリに応じてスコア：
- 成功：マウスは、好ましい足に達する把握し、R種子をetrieves、その口の中に供給する。
- ドロップ：マウスは、好ましい足に到達した種子を把握し、その口の中にそれを置く前にそれをドロップします。
- 失敗：マウスは、種子に向けた優先足に到達したが、それは、種子をミスや保持板からそれをオフにノックのどちらか。
- 一日あたりの優先四肢または（いずれか早い方）を20分間に30に達する試行マウスを訓練。
- 訓練の後に戻って自分のホームケージにマウスを置き、毎日の食事の量子を提供しています。
注意事項：
- いくつかの場合において、マウスは、食物プラットフォーム上に配置されない種が存在しない場合にも達する。このような流域は、「イン無駄に達する」とみなされ、到達試行の合計数にカウントされません。 「イン無駄に達する "を阻止するため、列車のマウスは、次のシードを配置する前に戻ってトレーニング室のもう一方の端まで歩いて。同様の戦略は、ラットで使用されている同じような行動タスク21用のS。マウスは時折、種子の存在下で、非優先の足で到達。これらの流域は、「対側に達する」とみなされており、いずれに達するの合計数にはカウントされません。
- 概日リズムの変動に起因する行動の変動を制限するために、マウスの通常の起きている時間の間に、一日の同じ時刻にすべての整形およびトレーニングセッションを実行します。
- 原因別のトレーナーに行動の変化を避けるために、同じ人が実験を通して同じマウスを訓練ことを確認してください。
- マウスの注目は、この行動試験のために重要である。環境摂動を最小限にするために別の静かな部屋にマウスを訓練。
- マウスは30以上で訓練することができることは、毎日（ 例えば 、50に達する）に達する。到達試行回数を増やすと、同じトレーニングセッション内の行動の改善を検討することができる。
5。 DAT定量
訓練後のマウスの行動を定量化するための多くの方法があります。二つの最も直接的な分析は以下のとおりです。
- 成功率=百分率として提示され、総到達の試み以上の成功に達すると、。ドロップや故障率は同じようにプロットすることができます。
- 時間で割った成功した試みの成功=数の速度は、毎分のように成功した流域を発表した。ほとんどの場合、成功の速度は、成功率がプラトーに達した場合であっても、増加し続けている。
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Representative Results
学習曲線：
運動技能の習得は、多くの場合、時間をかけて持続的な練習が必要。典型的に平均学習曲線は2段階で構成されています。成功率は徐々に向上し、成功率がプラトー（ 図2C）に到達後の統合フェーズの初期取得段階その間。異なるマウスはプラトーレベルに到達する日数異なる数を取り、個々の学習曲線は、通常、平均一つとして滑らかではない、それは個々のマウスの学習曲線は変化に留意すべきである。到達スキルのマウスの改善を提示するもう一つの方法は、到達スピードの勘定を取るだけでなく、精度によって、全体的な運動能力を反映して、成功の速度である。マウスがそのプラトー成功率（ 図2D）に達した後、一般に、成功の速度が向上し続ける。
個人差に加えて、パフォーマンスのSは、一部のマウスでは、タスク（ 図2E）を学ぶことができない。これらの「nonlearners」は、通常、最初の試みは、種子のために達するためになりますが、未知の理由のために反復的なトレーニングにもかかわらず、パフォーマンスが低下。彼らは一般的に連続して失敗した試行の後の種子に手を伸ばすに興味を失い、6〜8日後に到達し停止します。対照的に、一部のマウスオーバー形状（ 図2E）である。これらのオーバー型のマウスには、通常、非常に高い成功率（> 40％）で始まり、継続的なトレーニングで運動性能の大幅な向上（研修の初日に比べて成功率、すなわち 15％の増加）ことはありません。彼らの学習曲線は比較的横ばい、あるいは継続的なトレーニングを減少させることができる。
モーターメモリ：
我々の以前のデータは、モータ業者動きが反復実施により習得されると、モータのメモリの形、更にpractiとして記憶することができることを示唆しているCESは、そのメンテナンスの19には必要ありません。このモータメモリは、マウスは、成功率のプラトーレベルに達し、拡張休止期間（ 例えば数ヶ月）後に、それらの性能を再テストした後にトレーニングを停止することによって測定することができる。再訓練マウスには、通常、以前の訓練の最後に観察していると同等の成功率で始まり、その後の日で高い成功率を維持している。これとは対照的に、年齢をマッチさせたナイーブマウスには、通常かなり低い成功率で始まり、徐々に練習19（ 図2F）とのパフォーマンスを向上させる。再訓練の開始前に絶食（2日間）が必要であるが、以前に訓練されたマウスを再形成する必要はありません。
図1。マウスの訓練の設計室。示された寸法を有するA.訓練室の写真。B.一緒に接着し、成形室の前方にに配置された3つのスライドから作ら整形種子トレイの写真。キビ種子のパイルシードトレイのトラフに配置されている。C.トレーニングのための食品トレーの写真を、訓練室の前方に配置された。一つのキビ種子は、右前肢のトレーニングに対応している（矢印で指さ）ディボットに配置されます。寸法やディボットの位置が写真とD.造形室の漫画の図面に示されている。トレーニング室のシングルスリット側が下向きに配置されます。種子は、中央のスリットの前に配置され、マウスが種を耕すために両方の足を使用することができます。E.トレーニング室の漫画の描画。トレーニング室の二重スリット側が下向きに配置されます。一シードは室Sの前に食品トレー上に置かれている点灯している（この場合は、右前肢）優先四肢に対応する。 （DとE、Xu ら 19から変更された）。 拡大画像を表示するにはここをクリックしてください。
図2。マウスのシングルペレット到達タスクの代表的な結果実験デザインの。A. A一般的なタイムライン。B.体重絶食（F）の間に、単一のマウス用の損失、（S）を成形し、トレーニング（T）の例。C C言語で提示されたマウスの同じグループから成功の平均成功率がトレーニング中に時間をかけて改善した（n = 39）。D.平均スピード。E.成功率オーバー型のマウス用のトレーニングとnonlearningマウスの間に（Xu ら 19から変更された）4日間のトレーニング中にpretrained（N = 14）と、ナイーブ（N = 10）成体マウスの華氏モータ性能。すべてのデータは、平均±SEMとして提示されている。***、P <0.001。 拡大画像を表示するにはここをクリックしてください。
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Discussion
位相整形することの重要性：
マウスが新しい環境21,22で訓練されるのために未知の環境にいるから不安の増大するのではなく、通常は困難である。そのため、整形の目的は訓練室をマウスに慣れることであり、トレーナー（ すなわち 、その不安レベルを下げる）と、タスクの要件（ つまり、食料源として、種を識別するため）。シェーピングのもう一つの目標は、将来の訓練のために個々のマウスの好ましい手足を決定することです。それが誤って成功率の全くないかほとんどない、その後の改良で、その結果、最初の学習段階での成功率を膨らませるだろう、不要な「到達練習」を提供することができるように成形中に、マウスを上に形されていないことが重要です後で訓練（ 図2E）。これらの場合、むしろ単にオーバー成形、ケージにシードを耕し、次に食べてそれを拾うよりマウスはすでに整形フェーズの間に到達技能の開発に着手。オーバーシェーピング制限する唯一の方法は、シェーピングセッション中に鋭い観察である。オーバー型のマウスは、データ分析から除外されるべきである。一方、マウスの下状ではないことも同様に重要である。マウスは、タスクの要求に不慣れであり、および/またはマウスがあまりにも気になる場合、それはトレーニングセッションの間に困難を経験するでしょうし、そうnonlearnerに終わるかどうマウスは、食料源としてキビ種子を認識しない場合（ 図2Eは 、また、以下の「nonlearners」を参照）。
適切なコントロールの実装：
関連する変化が到達固有運動学習によるものであるか否かを決定するために、コントロールの様々な形態を実施することが重要である。複数のコントロールを使用することができる。1）一般的なコントロール群：この群では、マウスは、トレーニングや整形を経験していませんが、食事制限、食品の報酬（種）、取り扱い。 2）シェービング対照群：このグループの経験上記のような造形期間（プロトコルを参照）のマウス、しかし、彼らがその後に訓練されていません。その代わりに、20分間のトレーニングケージに入れ、約20個/マウスで設けられている。整形対照群は、整形期間の経験が興味の脳領域内の任意の可塑性を生じるかどうかを決定するために有用である。 3）活性の対照群：この群では、マウスは、トレーニング期間中を除いて訓練を受けたマウスとまったく同じ状態を経験、シードが常に到達範囲外に置かれたり、トレーナーによって保持されている。そのため、前肢の筋肉の活性は訓練を受けたマウスに似ていますが、活動対照群のマウスは、訓練を受けたマウスとは異なり、到達スキルを取得しない。連続到達試行を推進するために、種子は、定期的に到達スリットから研修室において廃棄され、このマウスは、sを拾うだろう消費のためEEDS。アクティビティのコントロールのほとんどは訓練の6-8日後に到達あきらめる。
Nonlearners：
他の人がいない間、一部のマウスが学ぶ理由は不明である。私たちの経験から推測し、これらのnonlearnersのいくつかは、このように熟練した動きの取得は非優位肢を訓練することによって妨げられている、足の好みの誤った判断に起因する可能性がある。なお、これらのマウスはまだ試験環境に慣れていないタスク要件に関する明確でない、および/または下整形、これらnonlearnersの原因であることも可能である。他の可能な理由は、他のシナリオのいずれかが、それによって学習プロセスを困難に、空腹レベルおよび食糧のために達するために妨げモチベーションの低下につながるであろう、十分ではない体重を失っているかもしれないが、あまりにも迅速かつ/またはあまりにも多くの体重減少重量を失う含み。関係なく、理由の、これらのnonlearnersは取得も到達スキルを習得し、treateかもしれません対照群の追加の型をd、上述した各種制御を補完する。
運動学習と記憶のための回路：
多くの脳領域は、運動学習に関与することが同定されている。一次運動野6,7,19,23に加えて、実質的に黒質および腹側被蓋領域16,24、線条体25、26及び海馬のような多くの他の脳領域は、単一の種において重要な役割を果たすことが示唆されている到達タスクがここで紹介する。そのため、タスクに達し、単一のシードが運動学習に関連する齧歯類の脳の多くの差別的な領域を研究するために有用であり得る。また、他の運動課題、独自の時間空間的な運動実行のパターンだけでなく、関係する脳のマクロ/ミクロ構造とそれぞれの過多があります。例えば、加速ロータロッドは、線条体および海馬の両方で長期モータ記憶を研究するために使用されているランニング輪タスクは背側線条体30の適切な機能に依存しながら、膿27は 、遅延まばたきコンディショニング応答は、主に小脳28,29によって媒介され、暗黙の手続き運動学習を行っています。でも、皮質のシナプス再編成を誘発する運動課題のために（ つまり、カッペリーニ、タスクとシングルペレット到達タスクを処理）、シナプスの異なるセットは、異なるタスク19に関与する可能性があります。このようなデータは、各運動課題は、異なる脳領域、ニューロン集団とシナプスセットを補充することによって、独自の特定の神経回路のコーディングを持っていることが示唆された。適切な実験は、異なる脳構造及びモータ回路を研究するために使用されるべきである。
要約すると、我々は、マウスでは、単一のペレットに達したタスクを実行する方法について詳細なプロトコルを導入しています。この信頼性の高い有効なプロトコルは双方向の研究に興味を持っている将来の研究者のために有用であろう運動学習や記憶の形成に関連したマウスの脳の多くの領域で差別ochemical、構造的、生理学的、および遺伝的変化。
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Disclosures
著者らは、利害の衝突を宣言していません。
Acknowledgments
この作品は、YZの国立精神衛生研究所からの助成金（1R01MH094449-01A1）でサポートされている
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Training chamber in clear acrylic box | For dimensions, see Figure 1A | ||
| Tilted tray for shaping | Custom-made from glass slides, see Figure 1B | ||
| Food platform for training | For dimensions, see Figure 1C | ||
| Millet seeds | Filtered from “Wild Bird Food Dove and Quail Blend Wild Bird Food” (All Living Things) | ||
| Forceps | For placing the seeds | ||
| A weighing scale | For daily body weight measurement | ||
| A stopwatch | For time measurement during shaping/training sessions |
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