Summary
Prática persistente melhora a precisão dos movimentos coordenados. Aqui apresentamos uma tarefa de chegar single-pellet, que foi concebido para avaliar a habilidade de aprendizado e memória do membro anterior em camundongos.
Abstract
Alcance para e recuperar objetos requerem movimentos motores precisos e coordenados no membro anterior. Quando os ratos são repetidamente treinado para captar e obter recompensas do alimento posicionados em um local específico, seu desempenho motor (definida como precisão e velocidade) melhora progressivamente ao longo do tempo, e planaltos após o treinamento persistente. Uma vez que tal habilidade de chegar é dominado, o seu posterior de manutenção não requer prática constante. Aqui apresentamos uma tarefa de chegar single-pellet para estudar a aquisição e manutenção de movimentos forelimb qualificados em camundongos. Neste vídeo, primeiro descrever o comportamento dos ratos que são comumente encontradas nesta aprendizagem e memória paradigma e, em seguida, discutir como categorizar estes comportamentos e quantificar os resultados observados. Combinado com a genética do rato, este paradigma pode ser utilizado como uma plataforma de comportamento para explorar as bases anatômicas, propriedades fisiológicas e mecanismos moleculares de aprendizagem e memória.
Introduction
Compreender os mecanismos de aprendizagem e memória subjacente é um dos maiores desafios da neurociência. No sistema motor, a aquisição de novas habilidades motoras com a prática é muitas vezes referida como a aprendizagem motora, enquanto que a retenção de habilidades motoras aprendidas anteriormente é considerada como memória motor 1. Aprender uma nova habilidade motora é geralmente refletida na melhoria do desempenho motor desejado ao longo do tempo, até um ponto em que a habilidade motora ou é aperfeiçoado ou satisfatoriamente consistente. Para a maioria dos casos, a memória motora adquirida pode persistir durante um longo período de tempo, mesmo na ausência de prática. Em humanos, estudos de neuroimagem usando tomografia por emissão de pósitrons (PET) e ressonância magnética funcional (fMRI) mostraram que o córtex primário do motor (M1) mudanças de actividade durante a fase de aquisição da habilidade motora aprendendo 2-4, ea interferência temporária de actividade por M1 baixa freqüência de estimulação magnética transcraniana leva a signicativamente interrompido retenção de melhoria de comportamento motor 5. Da mesma forma, a formação específica do membro anterior em ratos induz a plasticidade anatômica e funcional na M1, exemplificado pelo aumento tanto da atividade c-fos e relação sinapse / neurônio no contralateral M1 ao membro anterior treinado durante a fase tardia da habilidade motora de aprendizagem 6. Além disso, um paradigma de formação semelhante também reforça a camada de 2/3 ligações horizontais no M1 contralateral correspondentes ao membro anterior treinados, resultando na redução da potenciação de longo prazo (LTP) e reforçada a depressão de longo prazo (LTD), depois os ratos adquirem as tarefas 7. Tal modificação sináptica, no entanto, não é observada nas regiões corticais M1 correspondentes ao membro anterior não treinado ou 8 membros posteriores. Alternativamente, quando o M1 está danificado através acidente vascular cerebral, existem deficiências dramáticas em membros anteriores específicos motor-habilidades 9. Enquanto a maioria dos estudos de comportamento do motor foram realizados em seres humanos, macacos, e ratos 2-8,10-17, os ratos tornam-se um sistema modelo atraente por causa de sua genética poderosos e de baixo custo.
Aqui apresentamos um membro anterior de aprendizagem específica motor-habilidade paradigma: a atingir tarefa única pelota. Neste paradigma, os ratos são treinados para estender suas patas dianteiras através de uma fenda estreita para apreender e recuperar pelotas do alimento (sementes de milheto) posicionados em um local fixo, um comportamento análogo ao aprendizado de arco e flecha, arremesso de dardo, e bolas de basquete tiro no humano. Esta tarefa atingindo tenha sido modificado a partir de estudos com ratos anteriores que mostraram resultados semelhantes entre ratos e camundongos 18. Usando dois fótons transcraniana de imagem, o nosso trabalho anterior seguiu a dinâmica das espinhas dendríticas (estruturas pós-sinápticos para sinapses excitatórias maioria) ao longo do tempo durante o treinamento. Descobrimos que uma sessão de treinamento único levou a rápida emergência de novas espinhas dendríticas em neurônios piramidais no córtex motor contralateral ao membro anterior treinado. Sformação ubsequent da mesma tarefa atingindo preferencialmente estabilizado estes espinhos induzido-learning, que persistiu por muito tempo após o treinamento terminou 19. Além disso, as espinhas que surgiram durante repetições de chegar a tarefa tendem a se aglomerar junto dendrites, enquanto espinhos, formada durante a execução do conjunto de chegar a tarefa e outra tarefa motora específica do membro anterior (ou seja, a tarefa de movimentação de massas) não agrupar 20.
No presente vídeo, descrevemos passo-a-passo a configuração deste paradigma comportamental, da privação de alimento inicial para moldar, e a formação do motor. Nós também descrevem os comportamentos comuns de ratos durante o processo de execução deste paradigma comportamental, e como estes comportamentos são categorizados e analisados. Finalmente, discutimos as medidas de precaução necessárias para a prática de tal paradigma de aprendizagem e os problemas que podem ser encontrados durante a análise dos dados.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Experimentos descritos neste manuscrito foram realizados de acordo com as diretrizes e regulamentos estabelecidos pela Universidade da Califórnia, Santa Cruz Institutional Animal Care e do Comitê Use.
1. Setup (Veja também Lista de Materiais)
- Use sementes de milheto como pelotas de alimentos.
- Use uma clara câmara de Plexiglas formação feito por encomenda (20 cm de altura, a 15 cm de profundidade, e 8,5 cm de largura, medida a partir do lado de fora, com a espessura de 0,5 centímetros a plexiglas) que contém três ranhuras verticais (uma fenda em 'moldar' borda, e duas fendas na borda oposta "formação"). As fendas verticais devem ser de 0,5 cm de largura e 13 cm de altura e ser localizado na parede da frente da caixa: no centro, do lado esquerdo, e no lado direito (Figura 1A).
- Use uma bandeja inclinada para manter as sementes utilizadas durante as sessões de moldar. A bandeja pode ser feito por encomenda a partir de três lâminas de vidro (Figura 1B).
- Prepare uma plataforma de alimentos (8,5 cm de comprimento, 4,4 centímetros de largura, e 0,9 cm de altura). Esta plataforma de alimentos é colocado no lado da frente (de frente para o formador) da câmara de formação durante os treinos. Há dois slots torrão na plataforma comida para sementes de posicionamento, um slot à esquerda, eo outro slot na lateral direita. Os torrões são 0,3 centímetros a partir da borda longa e 2,4 cm da borda de largura (Figura 1C). Os slots torrão esquerdo e correspondem à fenda esquerda e direita na câmara de formação do mouse e são usados para o treinamento de membros superiores dominantes. A finalidade de ter estas ranhuras torrão é para garantir que a semente é colocada de forma consistente, no mesmo local de cada tentativa de alcançar.
- Durante as sessões de ter em mãos um par de fórceps, balança e cronômetro.
2. Privação de Alimentos (2 Dias)
- Pesar cada mouse para obter um peso corporal de base antes da privação de alimento.
- Food-restringir ratos por 2 dias para iniciar o peso corporalperda. Como ponto de partida geral, os ratos recebem 0,1 g de peso corporal de alimentos por 1 g por dia (por exemplo, um rato pesando 15 g, que geralmente começam com 1,5 g de alimentos). Para ajustar a quantidade de alimentos com base no peso do corpo de linha de base, a taxa de perda de peso, o sexo, a idade e de ratinhos. Embora o peso corporal, pode continuar a diminuir um pouco mais durante a fase de moldagem, tal redução do peso corporal (ou seja, a 90% do peso de linha de base original) deve ser mantida durante toda a formação (Figuras 2A e 2B). A quantidade de alimento necessária para manter o peso do corpo do rato é geralmente a mesma que a quantidade utilizada na restrição.
3. Shaping (3-7 dias)
- Aclimatação habitat Group (Dia 1): Coloque dois ratos na câmara de treinamento ao mesmo tempo. Coloque cerca de 20 sementes / mouse dentro da câmara para o seu consumo. Permita que os ratos para ficar na câmara por 20 min e, em seguida, colocá-los de volta para a sua casagaiola.
- Climatização individual habitat (Dia 2): A mesma configuração como no passo 3.1, mas colocar os ratos na câmara de treinamento individualmente. O objetivo do grupo e aclimatação habitat indivíduo é obter os ratos familiarizado tanto com a câmara de formação e as sementes de milheto.
- Determinação de dominância membro anterior (dia 3 e posterior): Coloque o lado de fenda única da câmara de formação voltada para baixo (Figura 1D). Encha a bandeja de comida com as sementes. Pressionar a bandeja de alimentos contra a parede frontal da câmara de formação para permitir que as sementes acessíveis para o rato. Coloque os ratos na gaiola individualmente. Se eles são suficientemente interessados nas sementes localizados na bandeja de comida, eles arado através da fenda para conseguir a semente dentro. Eles, então, pegar as sementes e consumi-los. "Configurar" é considerada concluída quando ambas as seguintes critérios forem atendidos: 1) o mouse realiza 20 tentativas atingindo dentro de 20 min, e 2) mais de 70% alcances são performed com um membro anterior.
Notas:
- Se o mouse usa a sua língua para obter as sementes para a câmara, coloque a bandeja de volta da fenda ligeiramente. O aumento no alcance distância desencoraja o mouse para usar sua língua para adquirir a semente e, portanto, facilita a sua pata dianteira alcançar.
- Se o mouse não pode terminar moldar dentro de uma semana, solte-o a partir da experiência.
4. Treinamento (8 + Dias)
- Coloque o lado da dupla fenda da câmara de formação voltada para baixo (Figura 1E).
- Colocar os ratos individualmente na gaiola. Coloque sementes individuais na plataforma alimentos no torrão correspondente à pata preferido (ou seja, para o mouse com a mão direita, use a fenda no lado direito do mouse).
- Observar o comportamento do mouse, atingindo pontuação de acordo com as seguintes categorias:
- Sucesso: O rato chega com a pata preferido, agarra e retrieves a semente, e alimenta-lo em sua boca.
- Drop: O mouse alcança com a pata preferido, agarra a semente, mas cai antes de colocá-lo em sua boca.
- Falha: O rato chega com a pata preferido para a semente, mas ele quer perde a semente ou de bate-lo a partir da placa de retenção.
- Treinar os ratos por 30 tentativas atingindo no membro preferido ou 20 min (o que ocorrer primeiro) por dia.
- Coloque os ratos de volta para sua gaiola após o treinamento e fornecer quantum alimentação diária.
Notas:
- Em alguns casos, os ratos atingir mesmo quando não existe uma semente colocada sobre a plataforma de alimentação. Tais alcances são considerados "chega em-vão" e não são contabilizados para o número total de tentativas atingindo. Para desencorajar "chega em-vão", ratos de trem para andar de volta para a outra extremidade da câmara de treinamento, antes de colocar a próxima semente. Uma estratégia semelhante foi utilizada no ratos para uma tarefa comportamental semelhante 21. Os ratinhos, por vezes, também alcançar com a pata nonpreferred na presença das sementes. Estes alcances são considerados 'chega contralateral' e não contam para o número total de alcances também.
- Para limitar as variações comportamentais devidos às flutuações do ritmo circadiano, realizar todas as sessões de modelagem e formação ao mesmo tempo do dia, durante o horário normal de vigília para camundongos.
- Para evitar a variação comportamental devido a diferentes treinadores, certifique-se da mesma pessoa treina o mesmo camundongos durante todo o experimento.
- Atenção dos ratos é fundamental para este teste comportamental. Treinar os ratos em uma sala separada e tranquilidade para minimizar a perturbação ambiental.
- Os ratos podem ser treinados com mais de 30 atinge diariamente (por exemplo, 50 alcances). Aumentar o número de tentativas atingindo torna possível examinar melhoria comportamental dentro da mesma sessão de treinamento.
5. Datuma quantificação
Há muitas formas de quantificar o comportamento do mouse após o treinamento. Duas análises mais direto são:
- Taxa de sucesso = alcances mais bem-sucedidas tentativas totais atingindo, apresentadas como porcentagens. Taxas de abandono e de insucesso podem ser plotados da mesma maneira.
- Velocidade de sucesso = número de tentativas bem sucedidas dividido pelo tempo, apresentou alcances tão bem-sucedidas por minuto. Na maioria dos casos, a velocidade de sucesso continua a aumentar, mesmo quando a taxa de sucesso alcança o patamar.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Curva de aprendizado:
O domínio de uma habilidade motora, muitas vezes requer prática persistente ao longo do tempo. Uma curva típica média de aprendizagem é composto por duas fases: uma primeira fase de aquisição durante o qual a taxa de sucesso aumenta progressivamente, e uma fase de consolidação mais tarde, quando a taxa de sucesso alcança o patamar (Figura 2C). Deve-se observar as curvas de aprendizagem de ratos individuais variam, diferentes ratos tomar diferentes números de dias para atingir o nível de planalto, e as curvas de aprendizagem individuais geralmente não são tão suaves como a média. Outra maneira de apresentar melhoria do rato de habilidades alcançando é a velocidade do sucesso, o que reflete o desempenho global do motor, tendo as contas da velocidade atingindo, assim como a precisão. Em geral, a velocidade de sucesso continua melhorando após o ratinho atinge a sua taxa de sucesso plateau (Figura 2D).
Além disso a variação individuals de desempenho, alguns ratos não conseguem aprender a tarefa (Figura 2E). Estes "nonlearners" costumam fazer tentativas iniciais para alcançar as sementes, mas por razões desconhecidas executar mal apesar do treinamento repetitivo. Eles geralmente perdem o interesse em chegar para as sementes após continuamente tentativas fracassadas e parar de chegar depois de 6-8 dias. Por outro lado, alguns ratinhos são sobre-moldada (Figura 2E). Estes ratos mais em forma geralmente começam com uma elevada taxa de sucesso (> 40%), e não fazer uma melhoria significativa (ou seja, aumento de 15% na taxa de sucesso em relação ao primeiro dia de treinamento) no desempenho motor com o treinamento contínuo. Suas curvas de aprendizagem permanecer relativamente plana, ou pode até diminuir com o treinamento contínuo.
Memória Motor:
Os nossos dados anteriores sugeriram que uma vez que um movimento do motor é dominado qualificados através da prática repetitiva, que podem ser armazenados como uma forma de memória do motor e mais práces não são necessários para a sua manutenção 19. Esta memória do motor pode ser medido por parar o treinamento após ratos atingiram nível planalto de taxas de sucesso, e testar novamente o seu desempenho depois de um período de descanso prolongado (por exemplo, alguns meses). Camundongos treinados novamente geralmente começam com taxas de sucesso comparáveis como temos observado no final do treino mais cedo, e manter a alta taxa de sucesso nos dias subseqüentes. Em contraste, os ratos ingênuos pareados por idade geralmente começam com taxas de sucesso significativamente mais baixos e melhorar progressivamente o seu desempenho com a prática 19 (Figura 2F). Enquanto privação de alimento (2 dias) antes do início da reciclagem é necessária, reformulando os ratos previamente treinados não é necessário.
Figura 1. Concepção da formação do mousecâmara. A. Uma fotografia da câmara de treinamento, com as dimensões indicadas. B. Uma fotografia de bandeja da semente a formação, feita a partir de três lâminas coladas e colocado na frente da câmara de formação. Uma pilha de sementes de milheto são colocados no vale da bandeja de sementes. C. Uma fotografia da bandeja de comida para o treinamento, colocado na frente da câmara de treinamento. Uma semente de milho é colocado no torrão (apontado por setas), que corresponde a uma formação membro direito. As dimensões e a localização do torrão são indicados na fotografia. D. Um desenho dos desenhos animados da câmara de moldagem. O único lado de fenda da câmara de formação é colocada virada para baixo. As sementes são colocadas em frente da fenda secundária e ratos podem usar ambas as patas de arado as sementes de E. Um desenho. Animados da câmara de formação. O lado da dupla fenda da câmara de formação é colocada virada para baixo. Uma semente é colocada sobre o tabuleiro de alimentação em frente da câmara de slit correspondente ao membro preferido (neste caso, o membro direito). (D e E, modificada de Xu et al. 19). Clique aqui para ver imagem ampliada.
Figura 2. Os resultados representativos de rato single-pellet alcançar tarefas. A. Um cronograma geral do projeto experimental. B. Um exemplo de perda de peso corporal em um único rato durante a privação de alimento (F), formação (S) e treinamento (T). C As taxas médias de sucesso. melhorar ao longo do tempo durante o treinamento (n = 39). D. velocidade média de sucesso do mesmo grupo de ratos apresentado em C. taxas E. Sucessodurante o treinamento para um mouse over-moldado e um mouse nonlearning. F. desempenho motor de pré-treinado (n = 14) e ingênuo (n = 10) ratos adultos durante o treino quatro dias (modificado de Xu et al. 19). Todos os dados são apresentados como média ± SEM, ***, P <0,001. Clique aqui para ver imagem ampliada.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Importância da fase de formação:
Por causa do aumento da ansiedade de estar em um ambiente desconhecido, geralmente é difícil para os ratos para ser treinado em um romance ambiente 21,22. Portanto, o objetivo da formação é familiarizar os ratos com a câmara de treinamento, o treinador (ou seja, reduzir seus níveis de ansiedade) e as exigências da tarefa (ou seja, a identificação de sementes como fonte de alimento). Outro objetivo da formação é determinar os membros preferidos de camundongos individual para treinamento futuro. Durante a modelagem, é fundamental que não estão em forma sobre-os ratos, pois pode fornecer indesejados "atingindo sessões de treinos", que seria falsamente inflacionar a taxa de sucesso na fase inicial de aprendizagem, resultando em pouca ou nenhuma melhora subseqüente da taxa de sucesso na mais tarde o treinamento (Figura 2E). Nestes casos, ao invés de simplesmente arar a semente dentro da jaula e depois pegá-la para comer, a forma sobre-camundongos já começou a desenvolver habilidades que chegam durante a fase de formação. A única maneira de limitar o excesso de formação é observação aguçada durante as sessões de modelagem. Mais em forma de camundongos devem ser excluídos da análise de dados. Por outro lado, é igualmente importante que os ratinhos não estão sub-forma. Se o mouse não reconhece as sementes de milheto como fonte de alimentação, se o mouse não está familiarizado com a exigência da tarefa, e / ou se o mouse é muito ansioso, ele vai ter dificuldades durante as sessões de treinamento e provavelmente vai acabar como um nonlearner (Figura 2E, veja também "nonlearners" abaixo).
Implementação de controles adequados:
Para determinar se ou não as mudanças associadas são devido a alcançar-aprendizagem específica do motor, que é importante para implementar diversas formas de controlos. Vários controles podem ser usados: 1) O grupo controle geral: neste grupo, os ratos não experimentam treinamento ou formação, mas de restrição alimentar, orecompensa alimentar (sementes) e manuseio. 2) O grupo controle shaping: ratos nesta experiência do grupo no período shaping como descrito acima (ver protocolos), porém eles não são treinados posteriormente. Em vez disso, eles são colocados na gaiola de formação, durante 20 min, e fornecido com aproximadamente 20 sementes / rato. O grupo de controlo de moldagem é útil para determinar se a experiência do período de formação causada qualquer plasticidade nas áreas do cérebro interessadas. 3) O grupo de controle da atividade: neste grupo, os ratos experimentar exatamente as mesmas condições que os ratos treinados, exceto durante o período de treinamento, a semente é sempre colocada fora da faixa de alcance ou detidos pelo treinador. Assim, a actividade dos músculos dos membros anteriores é semelhante ao dos ratinhos treinados, mas os ratinhos do grupo de controlo da actividade, ao contrário dos ratos treinados, não adquirem as habilidades alcance. Para promover tentativas atingindo contínuas, as sementes são descartadas periodicamente na câmara de formação da fenda atingir, e os ratos iria pegar as seeds para consumo. A maioria dos controlos de actividade desistir de chegar depois de 6-8 dias de treinamento.
Nonlearners:
É incerto porque alguns ratos aprender, enquanto outros não. Especulando com nossas experiências, algumas dessas nonlearners pode resultar de julgamento errado de preferência pata, assim, a aquisição de movimento qualificados é dificultada pela formação do membro não dominante. É também possível que a sub-modelagem é responsável por estes nonlearners, para estes ratinhos ainda não são claras sobre a exigência de tarefas e / ou não é confortável com o ambiente de teste. Outras razões possíveis incluem a perda de peso muito rapidamente e / ou excesso de perda de peso, enquanto outros podem ter perdido peso não é suficiente, na qual qualquer cenário resultará na diminuição do nível de fome e motivação impedido de chegar para o alimento, tornando assim o processo de aprendizagem difícil . Independentemente das razões, estas nonlearners não adquirem nem dominar as habilidades que chegam, e pode ser treated como um tipo adicional de grupo controle, complementando os vários tipos de controles mencionados acima.
Circuito para a aprendizagem motora e memória:
Muitas regiões do cérebro foram identificados para ser envolvido em aprendizagem motora. Além do córtex motor primário 6,7,19,23, muitas outras regiões do cérebro, tais como o negro substancial e área tegmental ventral 16,24, 25 estriado, hipocampo e 26 têm sido sugeridos para desempenhar também um papel importante na única semente atingindo tarefa introduzida aqui. Portanto, a única semente atingindo tarefa pode ser útil para estudar muitas regiões discriminatórias do cérebro de roedores associada ao aprendizado motor. Além disso, há uma infinidade de outras tarefas motoras, cada um com seu próprio padrão têmporo de execução motora, bem como cérebro macro / microestruturas envolvidos. Por exemplo, o Rotarod acelerado tem sido utilizada para estudar a memória do motor de longo prazo tanto no corpo estriado e hipocampopus 27, o atraso de resposta piscar de olhos condicionado envolve implícito aprendizagem motora processual que é predominantemente mediado pelo cerebelo 28,29, enquanto a tarefa de corrida rodas depende o bom funcionamento do corpo estriado dorsal 30. Mesmo para as tarefas motoras que induzem reorganização sinapse no córtex (ou seja, a tarefa de movimentação Capellini e single-pellet atingindo tarefa), diferentes conjuntos de sinapses são susceptíveis de serem envolvidos em diferentes tarefas 19. Tais dados sugerem que cada tarefa motora pode ter a sua própria codificação neural específico, através do recrutamento de diferentes regiões cerebrais, populações neuronais e conjuntos de sinapses. Experimentos apropriados devem ser utilizados para estudar diferentes estruturas cerebrais e circuitos de motores.
Em resumo, nós introduzimos um protocolo detalhado sobre como executar a tarefa de chegar single-pellet em camundongos. Este protocolo confiável e válido será útil para futuros pesquisadores que estão interessados em estudar biochemical, alterações fisiológicas, genéticas e estruturais em muitas regiões discriminatórias do cérebro do rato associado à aprendizagem motora e formação da memória.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Os autores declaram que não há conflito de interesses.
Acknowledgments
Este trabalho é apoiado por uma bolsa (1R01MH094449-01A1) do Instituto Nacional de Saúde Mental para YZ
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Training chamber in clear acrylic box | For dimensions, see Figure 1A | ||
| Tilted tray for shaping | Custom-made from glass slides, see Figure 1B | ||
| Food platform for training | For dimensions, see Figure 1C | ||
| Millet seeds | Filtered from “Wild Bird Food Dove and Quail Blend Wild Bird Food” (All Living Things) | ||
| Forceps | For placing the seeds | ||
| A weighing scale | For daily body weight measurement | ||
| A stopwatch | For time measurement during shaping/training sessions |
References
- Schmidt, R. A. Motor Learning Principles for Physical Therapy. Foundations for Physical Therapy. Contemporary Management of Motor Control Problems, Proceedings of the II STEP Conference. , Alexandria, VA. 49-63 (1991).
- Honda, M., Deiber, M. P., Ibanez, V., Pascual-Leone, A., Zhuang, P., Hallett, M. Dynamic cortical involvement in implicit and explicit motor sequence learning. A PET study. Brain. 121, 2159-2173 (1998).
- Karni, A., Meyer, G., Jezzard, P., Adams, M. M., Turner, R., Ungerleider, L. G. Functional MRI evidence for adult motor cortex plasticity during motor skill learning. Nature. 377, 155-158 (1995).
- Karni, A., et al. The acquisition of skilled motor performance: fast and slow experience-driven changes in primary motor cortex. Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. 95, 861-868 (1998).
- Muellbacher, W., et al. Early consolidation in human primary motor cortex. Nature. 415, 640-644 (2002).
- Kleim, J. A., Hogg, T. M., VandenBerg, P. M., Cooper, N. R., Bruneau, R., Remple, M. Cortical synaptogenesis and motor map reorganization occur during late, but not early, phase of motor skill learning. J. Neurosci. 24, 628-633 (2004).
- Rioult-Pedotti, M. S., Friedman, D., Donoghue, J. P. Learning-induced LTP in neocortex. Science. 290, 533-536 (2000).
- Rioult-Pedotti, M. S., Friedman, D., Hess, G., Donoghue, J. P. Strengthening of horizontal cortical connections following skill learning. Nat. Neurosci. 1, 230-234 (1998).
- Farr, T. D., Whishaw, I. Q. Quantitative and qualitative impairments in skilled reaching in the mouse (Mus musculus) after a focal motor cortex stroke. Stroke J. Cereb. Circ. 33, 1869-1875 (2002).
- Huang, V. S., Haith, A., Mazzoni, P., Krakauer, J. W. Rethinking motor learning and savings in adaptation paradigms: model-free memory for successful actions combines with internal models. Neuron. 70, 787-801 (2011).
- Smith, M. A., Ghazizadeh, A., Shadmehr, R. Interacting adaptive processes with different timescales underlie short-term motor learning. PLoS Biol. 4, (2006).
- Pavlides, C., Miyashita, E., Asanuma, H. Projection from the sensory to the motor cortex is important in learning motor skills in the monkey. J. Neurophysiol. 70, 733-741 (1993).
- Paz, R., Boraud, T., Natan, C., Bergman, H., Vaadia, E. Preparatory activity in motor cortex reflects learning of local visuomotor skills. Nat. Neurosci. 6, 882-890 (2003).
- Paz, R., Vaadia, E. Learning-induced improvement in encoding and decoding of specific movement directions by neurons in the primary motor cortex. PLoS Biol. 2, (2004).
- Plautz, E. J., Milliken, G. W., Nudo, R. J. Effects of repetitive motor training on movement representations in adult squirrel monkeys: role of use versus learning. Neurobiol. Learn. Mem. 74, 27-55 (2000).
- Hosp, J. A., Pekanovic, A., Rioult-Pedotti, M. S., Luft, A. R. Dopaminergic projections from midbrain to primary motor cortex mediate motor skill learning. J. Neurosci. 31, 2481-2487 (2011).
- Adkins, D. L., Boychuk, J., Remple, M. S., Kleim, J. A. Motor training induces experience-specific patterns of plasticity across motor cortex and spinal cord. 101, 1776-1782 (2006).
- Whishaw, I. Q. An endpoint, descriptive, and kinematic comparison of skilled reaching in mice (Mus musculus) with rats (Rattus norvegicus). Behav. Brain Res. 78, 101-111 (1996).
- Xu, T., et al. Rapid formation and selective stabilization of synapses for enduring motor memories. Nature. 462, 915-919 (2009).
- Fu, M., Yu, X., Lu, J., Zuo, Y. Repetitive motor learning induces coordinated formation of clustered dendritic spines in vivo. Nature. 483, 92-95 (2012).
- Whishaw, I. Q., Whishaw, P., Gorny, B. The structure of skilled forelimb reaching in the rat: a movement rating scale. J .Vis. Exp. , (2008).
- Bailey, K. R., Crawley, J. N. Anxiety-Related Behavior in Mice. In Buccafusco JJ (Ed.) Methods of Behavior Analysis in Neuroscience. Chapter 5, 2nd ed. , CRC Press. Raton, FL. (2009).
- Yu, X., Zuo, Y. Spine plasticity in the motor cortex. Curr. Opin. Neurobiol. 21, 169-174 (2011).
- Qian, Y., Chen, M., Forssberg, H., Diaz Heijtz, R. Genetic variation in dopamine-related gene expression influences motor skill learning in mice. Genes Brain Behav. 12, 604-614 (2013).
- MacLellan, C. L., Gyawali, S., Colbourne, F. Skilled reaching impairments follow intrastriatal hemorrhagic stroke in rats. Behav. Brain Res. 175, 82-89 (2006).
- Hong, S. M., et al. Reduced hippocampal neurogenesis and skill reaching performance in adult Emx1 mutant mice. Exp. Neurol. 206, 24-32 (2007).
- Bureau, G., Carrier, M., Lebel, M., Cyr, M. Intrastriatal inhibition of extracellular signal-regulated kinases impaired the consolidation phase of motor skill learning. Neurobiol. Learn. Mem. 94, 107-115 (2010).
- McCormick, D. A., Lavond, D. G., Thompson, R. F. Neuronal responses of the rabbit brainstem during performance of the classically conditioned nictitating membrane (NM)/eyelid response. Brain Res. 271, 73-88 (1983).
- Molinari, M., et al. Cerebellum and procedural learning: evidence from focal cerebellar lesions. Brain. 120, 1753-1762 (1997).
- Willuhn, I., Steiner, H. Motor-skill learning in a novel running-wheel task is dependent on D1 dopamine receptors in the striatum. Neuroscience. 153, 249-258 (2008).
