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Chemistry

Retropinacol / Quer Pinakol-Kupplungen - Ein katalytischer Zugang zu 1,2-Diole unsymmetrische

doi: 10.3791/51258 Published: April 4, 2014

Summary

Eine neue Konto für die Synthese von unsymmetrischen 1,2-Diole auf Basis eines retropinacol / Quer Pinakolkupplung Mechanismus beschrieben. Aufgrund der katalytischen Durchführung dieser Reaktion eine erhebliche Verbesserung im Vergleich zu herkömmlichen Quer Pinakol Kupplungen erreicht wird.

Abstract

Unsymmetrische 1,2-Diole sind durch reduktive Pinakolkupplung Prozesse kaum zugänglich. Eine erfolgreiche Durchführung einer solchen Transformation zu einer klaren Anerkennung und strikte Unterscheidung von zwei ähnlichen Carbonylverbindungen (Aldehyde → sekundäre 1,2-Diole oder Ketonen → tertiären 1,2-Diole) gebunden. Diese Feinabstimmung ist immer noch eine Herausforderung und ein ungelöstes Problem für einen organischen Chemiker. Es gibt mehrere Berichte über die erfolgreiche Ausführung dieser Transformation aber nicht verallgemeinert werden kann. Hier beschreiben wir eine katalytische Direkt Pinakolkupplung Prozess, der über einen retropinacol / Quer Pinakolkupplung Ablauf erfolgt. Somit kann unsymmetrisch substituierten 1,2-Diolen mit fast quantitativen Ausbeuten durch eine technisch einfache Leistung unter sehr milden Bedingungen zugänglich. Kunsttechniken wie Spritzen-Pumptechniken oder verzögerte Zugaben von Reaktanten sind nicht erforderlich. Das Verfahren beschreiben wir eine sehr schnellen Zugriff aufQuer Pinakol Produkte (1,2-Diolen, vicinalen Diolen). Eine weitere Erweiterung dieses neuen Verfahrens, z. B. einer enantioselektiven Leistung könnte ein sehr nützliches Werkzeug für die Synthese von unsymmetrischen chiralen 1,2-Diolen bereitzustellen.

Introduction

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Die Pinakol-Kupplung ist eine allgemeine und häufig verwendete Methode zur Herstellung von vicinalen Diolen symmetrisch (1,2-Diolen, Pinakolen). Für eine umfassende Bewertungen in diesem Bereich siehe Referenzen Hirao 1, Chatterjee und Joshi 2, Ladipo 3 und 4 Gansäuer und Bluhm. Im Gegensatz dazu wurden nur wenige Berichte veröffentlicht, um eine effiziente Realisierung von Cross-Pinakolkupplung Reaktionen beziehen sich auf die entsprechenden unsymmetrischen 1,2-Diole (Titan (IV)-chlorid / Mangan-5, Samarium (II)-Iodid-6-, Magnesium-Ausbeute / Trimethylchlorsilan 7, Vanadium (II) 8, Zirkonium / Zinn-9 und Ytterbium 10). So bleibt immer noch die intermolekulare Quer Pinakolkupplung Reaktion eine große Herausforderung in der organischen Chemie, insbesondere die katalytische Ausführung dieser Transformation.

Die Bildung von Querkoppelprodukte ist kinetisch benachteiligtunter den Bedingungen einer klassischen Pinakolkupplung. Um ausreichende Mengen der unsymmetrischen Produkt zu erhalten verzögerten Zugabe einer Carbonylverbindung ist möglich. Es gibt einige Beispiele, die das Konzept entwickelt werden, sie werden jedoch auf verschiedene spezifische experimentelle Manipulationen auf und können daher nicht verallgemeinert werden. Darüber hinaus ist die erforderliche Überschuß einer Carbonylverbindung in dieser Transformationen zu einer mühsamen Trennung eines komplexen Produktgemisches 11. Eine Alternative hierzu ist durch die Präkomplexierung eines Reaktanten Rendering äquimolaren Mengen eines zusätzlichen Reagenzes erforderlich dargestellt.

Verschiedene Beispiele einer reversiblen Pinakolreaktion beschrieben worden 12. Diese führen zu der Überlegung, dass solche Bedingungen könnte ein optimaler Ausgangspunkt für die selektive Synthese von Kreuzkupplungsprodukte sein. Da ein niedervalentes Metall sowie eine reaktive Radikalspezies gleichzeitig in situ gebildetKönnte unsymmetrischen Diole ausschließlich in der Gegenwart eines geeigneten Carbonylreaktant gebildet werden. Zu bestem Wissen solches Verfahren wurde nicht berichtet vor (Porta et al. Beschrieben eine vergleichbare Pinakol-Spaltung und anschließende Kupplung mit dem zusätzlichen Einsatz stöchiometrischer Mengen von AIBN (2,2 '-Azo-bis-isobutyronitril) zu erzeugen, die erforderlichen Radikale) 13.

Hier ein Protokoll visualisiert, die eine schnelle und operativ einfachen Zugang zu unsymmetrischen 1,2-Diole bietet. Die unsymmetrischen Pinakol-Produkte sind meist zugänglich in hervorragenden Ausbeuten (> 95%). Unerwünschte symmetrisch Pinakol-Produkte werden nicht beobachtet. Diese neue Quer pinacol Methodik beruht auf einem retropinacol / Quer Pinakolkupplung Sequenz. Es wird im folgenden durch repräsentative Reaktionen Benzpinakol (1,1,2,2-Tetraphenyl-1 ,2-Ethandiol, 1), 2-Ethylbutyraldehyd (im Aldehyd-Serie) und w gezeigt werdenith Diethylketon (in dem Keton-Reihe).

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Protocol

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1. Herstellung von Titan (IV)-tert-Lösung -butoxide/Triethylchlorosilane

  1. Man löst 400 mg (400 ul), Titan (IV)-tert-butylat (1 mmol) in 10 ml trockenem Dichlormethan. In 150 mg (170 ul) Triethylchlorsilan (1 mmol) zu dieser Lösung bei RT. 1 ml des Dichlormethan-Lösung 0,1 mmol Titan (IV)-tert-butoxid und 0,1 mmol Triethylchlorsilan.

2. Pinakol-Reaktion von Tetraphenyl-1 ,2-Ethandiol (1) mit 2-Ethylbutyraldehyd

  1. Löse 366 mg Tetraphenyl-1 ,2-Ethandiol (1, 1 mmol) und 300 mg (370 &mgr; l) frisch destilliertes 2-Ethylbutyraldehyd (3 mmol) in 3 ml trockenem Dichlormethan.
  2. 0,5 ml der separat hergestellten Titan (IV)-tert -butoxide/triethylchlorosilane Lösung (0,05 mmol).
  3. Die resultierende Mischung wurde bei RT in einem verschlossenen Reaktionsröhrchen.
  4. Konfiauf Kieselgel-DC-Platten (60 F254): - (9/1 Hexan / Aceton-Elutionsmittel) rm die Reaktion durch Dünnschichtchromatographie abgeschlossen. Das Ende der Reaktion zu dem Zeitpunkt, Tetraphenyl-1 ,2-Ethandiol-1 nicht mehr festgestellt werden (~ 12 h) erreicht. Der Rf-Wert des Produkts ist 0,3 14.
  5. Verdünnt das erhaltene Reaktionsgemisch mit 50 ml Dichlormethan.
  6. Nacheinander Waschen des verdünnten Reaktionsgemisch mit 20 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-und Natriumhydrogencarbonat-Lösung in einen Scheidetrichter.
  7. Isolieren Sie die organische Schicht durch einen Scheidetrichter.
  8. Die organische Schicht wird durch Rühren über trockenem Magnesiumsulfat.
  9. Filtrat der Suspension durch einen Faltenpapierfilter und sammeln die Filtrate.
  10. Entfernen Dichlormethan aus dem Filtrat im Vakuum bei 40 ° C unter Verwendung eines Rotationsverdampfers (10-30 mmHg). Abdampfen der Lösungsmittel werden 20 min erforderlich.
  11. Reinige den verbleibenden Restdurch Flash-Säulenchromatographie mit einer Säule aus Kieselgel (0,035-0,070 mm, ACROS) mit einem Gradienten von Hexan / Aceton (19:1 ab und gehen bis 16,4) und 280 mg 1,2-diol 2f erwerben (0,99 mmol).
  12. Bestätigen der Identität des 1,2-Diol 2f durch 1 H-Kernresonanzspektroskopie (NMR) unter Verwendung von CDCl 3 als Lösungsmittel. Für einen 300-MHz-NMR-Spektrometer, das 1 H-NMR-Spektrum des Diols wie folgt: δ = 0,78 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,87 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,18-1,40 (m , 4H), 1,75-1,81 (m, 1H), 1,91 (s, 1H, OH), 3.12 (s, 1H, OH), 4,68 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,19-7,37 (m, 6H ), 7,44-7,46 (m, 2H), 7,61 bis 7,63 (m, 2H).

3. Pinakol-Reaktion von Tetraphenyl-1 ,2-Ethandiol (1) mit Diethylketon

  1. Löse 366 mg Tetraphenyl-1 ,2-Ethandiol (1, 1 mmol) und 345 mg (423 ul), Diethylketon (4 mmol) in 3ml trockenem Dichlormethan.
  2. 1 ml der getrennt hergestellten Titan (IV)-tert -butoxide/triethylchloro-silane Lösung (0,1 mmol).
  3. Die resultierende Mischung wurde bei RT in einem verschlossenen Reaktionsröhrchen.
  4. Bestätigen Sie die Reaktion vollständig durch Dünnschicht-Chromatographie (Laufmittel: Hexan / Aceton, 9:1) auf Kieselgel-DC-Platten (60 F254). Das Ende der Reaktion zu dem Zeitpunkt erreicht wird, wenn Tetraphenyl-1 ,2-Ethandiol 1 nicht erkannt werden kann (~ 12 h). Der Rf des Produkts 0,3 14.
  5. Verdünnt das erhaltene Reaktionsgemisch mit 50 ml Dichlormethan.
  6. Nacheinander Waschen des verdünnten Reaktionsgemisch mit 20 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-und Natriumcarbonat-Lösung in einen Scheidetrichter.
  7. Isolieren Sie die organische Schicht durch einen Scheidetrichter.
  8. Die organische Schicht wird durch Rühren über trockenem Magnesiumsulfat.
  9. Filtrat der Suspension durch einen Faltenfilter Papierter und sammeln die Filtrate.
  10. Entfernen Dichlormethan im Vakuum bei 40 ° C unter Verwendung eines Rotationsverdampfers (10-30 mmHg). Verdunsten von flüchtigen Bestandteilen wird 30 min benötigen.
  11. Reinige den verbleibenden Rückstand durch Flash-Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel (0,035-0,070 mm, ACROS) mit einem Gradienten von Hexan / Aceton (19:1 ab und gehen bis 16,4), um 250 mg von 1 zu erwerben, 2-diol 4f (0.93 mmol).
  12. Bestätigen die Identität des Produkts durch 1 H-Kernresonanzspektroskopie (NMR) unter Verwendung von CDCl 3 als Lösungsmittel. Für einen 300-MHz-NMR-Spektrometer, das 1 H-NMR-Spektrum des Diols 4f wie folgt: δ = 0,92 (t, 6H, J = 7,6 Hz), 1,78 (m, 4H), 2,03 (s, 1H, OH), 2,83 (s, 1H, OH), 7,26-7,35 (m, 6H), 7,69-7,71 (m, 4H).

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Representative Results

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Bei Umsetzungen von Tetraphenyl-1 ,2-Ethandiol 1 und Aceton in Gegenwart von katalytischen Mengen von Titan (IV)-alkoxide wir ,2-diol 4a beobachtet die Bildung von 1,1-Diphenyl-1 und zur gleichen Zeit die Bildung Benzophenon 3 (Schema 1). Die entsprechenden symmetrischen 1,2-Diol durch einen kompetitiven Pinakolkupplung Aceton gebildet wurde nicht nachgewiesen. Jedoch wurden quantitative Umsätze zu erzielen extrem langen Reaktionszeiten und inakzeptabel unter diesen Bedingungen erforderlich ist. Eine erhebliche Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit wurde durch die Zugabe von Trialkylchlorsilanen beobachtet. Insgesamt hohe Ausbeuten in akzeptablen Reaktionszeiten wurden bemerkt. Weiterhin wird ein katalytischer Leistung möglich, dass extrem vereinfacht den Reinigungsprozess der Produkte.

Die besten Ergebnisse wurden durch die Bereitstellung von 5-10 Mol-% Triethylchlorsilan sowie Titan (IV)-tert-butoxid gelöst.Mit Hilfe dieser Katalysatorkombination unerwünschte Konkurrenzreaktionen vermieden wurden (Meerwein-Ponndorf-Verley-Reaktion ist die Bildung von Silylether oder Pinakol-Umlagerung). Durch Einsatz von sperrigen Trialkylchlorsilanen längere Reaktionszeiten wurden wieder beobachtet.

Reaktionen wurden in Dichlormethan bei Raumtemperatur durchgeführt. Andere Lösungsmittel, wie Toluol oder Acetonitril erwies sich ebenfalls anwendbar. Schlenk-Bedingungen (Bedingungen inerten Argon-Atmosphäre) wurden nicht erforderlich, das Reaktionsrohr sollte richtig abgedichtet werden. Die katalytische Spezies wurde durch Exposition von Luft inaktiviert. Aber es kann leicht danach durch Spülen mit Stickstoff-oder Argonatmosphäre regeneriert werden. Auch die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionspartner und Reagenzien war inhaltslos. Einsatz von α-unverzweigten Aldehyden in Folge einer teilweisen Bildung der entsprechenden Acetale (2a, 2b und 2p, Tabelle 1). In den meisten anderen Fällen wurden die Diole isolated mit hervorragenden Ausbeuten.

Der Einsatz von Ketonen verlängert signifikant das Produkt Rahmen dieses Verfahrens (Tabelle 2). Eine geringfügige Erhöhung der Katalysatormenge (10 mol%) wurde benötigt, um die entsprechenden 1,2-Diolen 4a leisten - s in guten bis quantitativen Ausbeuten. Wiederum wurden keine symmetrischen Diolen unter diesen Reaktionsbedingungen bildet.

Schema 1
Schema 1. Retropinacol / Quer Pinakolreaktion von Tetraphenylethan-1 ,2-diol mit Aceton.

Schema 2
Schema 2. Retropinacol / Quer Pinakolreaktion von 2,3-Diphenyl-Dimethyl-Tartrat mit Isobutyraldehydhyde.

Tabelle 1
Tabelle 1. Retropinacol / Quer Pinakolkupplung Reaktionen mit Aldehyden.

Tabelle 2
Tabelle 2. Retropinacol / Quer Pinakolkupplung Reaktionen mit Ketonen.

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Discussion

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Eine allgemeine Abnahme der Reaktionszeiten und höhere Erträge durch Einsatz von elektronenreichen Carbonylverbindungen (vgl. Nr. 3 mit 17, Tabelle 1 oder Eintrag 19 mit 13, Tabelle 2). Zusätzlich wird in Reaktionen von Ketonen mit sperrigen Substituenten eine Abnahme der Ausbeuten unter vergleichbaren Bedingungen beobachtet (vergleiche Nr. 12 mit 11, Tabelle 2).

Obwohl eine Vielzahl von Carbonylverbindungen können in diesem neuen Verfahren angewendet werden, unterschiedliche Ausgangs geminale Diole fordern eine Optimierung der Reaktionsbedingungen. Dies gilt insbesondere für funktionalisierte 1,2-Diole. Um dies zu demonstrieren, haben wir 2,3-Diphenyl-dimethyl-Tartrat (6) als Alternative Ausgangsverbindung unter ähnlichen Bedingungen getestet. Durch Erhöhung der Menge an Triethylchlorsilan ein retropinacol / Quer Pinakolkupplung von Weinsäuredimethylester 6 könnte auch erreicht werden,mit enolisierbaren Aldehyde (Isobutyraldehyd) (Schema 2).

Basierend auf dieser direkte Erweiterung dieser neuartigen Methode wird angenommen, daß die beschriebene retropinacol / Quer Pinakolkupplung Konzept kann auf die Synthese weiterer unsymmetrisch vicinale 1,2-Diole, z. B. in der Totalsynthese von Naturstoffen verallgemeinert werden.

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Disclosures

Die Autoren erklären, keine finanziellen Interessen konkurrieren.

Acknowledgments

Die Autoren danken der Deutschen Forschungsgemeinschaft, Bayer Pharma AG, Chemtura Organometallics GmbH Bergkamen, Bayer Services GmbH, BASF AG, und Sasol GmbH für die finanzielle Unterstützung.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
1,2-Dichloromethane Sigma-Aldrich 319929
Titanium(IV) tert-butoxide VWR International 200014-852
2-Ethylbutyraldehyde Sigma-Aldrich 110094
Benzopinacol Aldrich B9807
Triethylchlorosilane Aldrich 235067
Hexane, certified ACS Fisher Scientific H29220
Acetone, certified ACS ACROS 42324
Ammonium chloride ACROS 19997
Sodium hydrogen carbonate ACROS 12336
Magnesium sulfate ACROS 41348
Silica gel 60 F254 TLC plates VWR International 1,057,140,001
Silica gel, 0.035-0.070 for flash-chromatography ACROS 240360300

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References

  1. Hirao, T. Catalytic reductive coupling of carbonyl compounds - The pinacol coupling reaction and. 279, 53-75 (2007).
  2. Chatterjee, A., Joshi, N. N. Evolution of the stereoselective pinacol coupling reaction. Tetrahedron. 62, 12137-12158 (2006).
  3. Ladipo, F. T. Low-valent titanium-mediated reductive coupling of carbonyl compounds. Curr. Org. Chem. 10, 965-980 (2006).
  4. Gansäuer, A., Bluhm, H. Reagent-controlled transition-metal-catalyzed radical reactions. Chem. Rev. 100, 2771-2788 (2000).
  5. Duan, X. -F., Feng, J. X., Zi, G. -F., Zhang, Z. -B. A Convenient synthesis of unsymmetrical pinacols by coupling of structurally similar aromatic aldehydes mediated by low-valent titanium. Synthesis. 277-282 (2009).
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  8. Kang, M., Park, J., Pedersen, S. F. Pinacol cross coupling reactions of ethyl 2-alkyl-2-formylpropionates. stereoselective synthesis of 2,2,4- trialkyl-3-hydroxy-γ-butyrolactones. Syn. Lett. 41-43 (1997).
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  14. Leonard, J., Lyfo, B., Procter, G. Advanced Practical Organic Chemistry. 3rd ed, CRC Press. (2013).
  15. Scheffler, U., Stoesser, R., Mahrwald, R. Retropinacol / cross-pinacol coupling reactions - a catalytic access to 1,2-unsymmetrical diols. Adv. Synth. Cat. 354, 2648-2652 (2012).
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Cite this Article

Scheffler, U., Mahrwald, R. Retropinacol/Cross-pinacol Coupling Reactions - A Catalytic Access to 1,2-Unsymmetrical Diols. J. Vis. Exp. (86), e51258, doi:10.3791/51258 (2014).More

Scheffler, U., Mahrwald, R. Retropinacol/Cross-pinacol Coupling Reactions - A Catalytic Access to 1,2-Unsymmetrical Diols. J. Vis. Exp. (86), e51258, doi:10.3791/51258 (2014).

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