Summary
このプロトコルは、齧歯類における同時機能的磁気共鳴画像法及び深部脳刺激のための標準的な方法を記載している。これらの実験のツールを併用することは事実上すべての脳のターゲットに電気的刺激に反応して世界的な下流の活動の探査が可能になります。
Abstract
様々なターゲットに深部脳刺激（DBS）、グローバルおよび下流のニューロンの応答を可視化するために、我々は、血中酸素レベル依存（BOLD）、機能的磁気共鳴画像法（fMRI）の同時DBSの画像げっ歯類にを使用するためのプロトコルを開発した。 DBSのfMRIは、電極注入の精度、電極によって作成されたMRアーチファクト、同時に動物の動きを排除し、任意のニューロンの影響を最小限に抑える麻酔および麻痺の選択、及び生理学的パラメータの維持を含む多くの技術的課題、交絡可能な偏差を示すBOLD信号。私たちの研究室では、これらの潜在的な問題のほとんどを解決することのできる一連の手順を開発しました。電気刺激のために、自家製のタングステンバイポーラ微小電極は、麻酔をかけた被験者において刺激部位に定位的に挿入され、使用されています。撮影準備のために、げっ歯類、プラスチックヘッドピースに固定されている磁石ボアに転送される。スキャン中の鎮静や麻痺のために、デクスメデトミジンおよびパンクロニウムのカクテルは、イソフルランの最小量と一緒に、継続的に注入される。この準備には、揮発性麻酔薬のBOLD天井効果を最小限に抑えます。この実験例では、視床下核（STN）の刺激は、運動野を中心に、同側皮質領域で主に観察されたBOLD応答を生成します。同時DBSとfMRIのは、刺激の位置と刺激パラメータに関する神経回路の明確な変調に依存でき、地域の偏りのない、神経変調の観察が可能。この技術は、実験的および臨床的DBSの双方に影響して、ほぼすべての脳領域において神経回路を調節する下流の効果を探索するために使用することができる。
Introduction
神経回路活動のグローバルな下流の効果を決定することは、システム神経科学の多くの分野の大きな課題と目標を表しています。ツールの不足は、このニーズを満たすことが現在利用可能であるので、適当な実験装置のアクセシビリティの向上が求められている。神経回路の活性化のグローバル結果を評価するためのこのような方法の一つは、脳深部電気刺激（DBS）の同時適用および機能的MRI（fMRIの）に依存している。 DBS-fMRIの空間は、大規模での回路活性化の下流応答の検出を可能にし、実質的に任意の刺激の標的に適用することができる。このツールセットは、治療の高頻度刺激に対する応答の特性評価を含め、翻訳前臨床試験のために非常に適している。
適切なMRIスキャナへのアクセスに加えて、成功したDBS-fMRIの実験はヴァリアブルの数を考慮する必要電極の種類、鎮静法、生理学的パラメータの維持を含むエス。例えば、電極の選択は刺激効力（ 例えばリードサイズとコンダクタンス、モノ対バイポーラ）のほか、MR互換性と電極アーティファクトサイズに関する要因に基づいている必要があります。電極アーチファクトは、電極材料およびサイズ、ならびに使用されるスキャン順序に応じて変化し、事前に十分な実験的試験は、各試験に適した電極タイプを決定するために使用されるべきである。一般的には、タングステンマイクロワイヤ電極は、このプロトコルをお勧めします。麻痺や鎮静の選択は、効果的に動物を固定化し、血液酸素レベル依存（BOLD）信号上の特定の鎮静剤の抑制効果を減少させるためになされるべきである。最後に、体温および酸素飽和度を含む最適な生理学的パラメータで動物を維持するために重要である。
私たちは、DBSのために開発したプロトコル-fMRIのは、これらの潜在的な障害の多くを克服し、私たちの手で、堅牢で一貫性のある結果を提供します。さらに、これらの実験手順を容易にoptogenetic刺激を含む代替的な刺激方法とのfMRIとの組み合わせを採用することができる。
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Protocol
倫理声明：この手順では、動物実験（実験動物の管理と使用に関する指針）のための健康ガイドラインの国立研究所に従っているとノースカロライナ機関動物実験委員会の大学によって承認されています。
1。電極注入
最初のステップは、電極移植である。この工程では、電極は一方的に視床下核（STN）、次の方法を使用してパーキンソン病を治療するための並進意義を有する小核内に注入される。
- すべてのオートクレーブを用いて、手術機器、オートクレーブ滅菌が可能ではない消毒液（電極無菌性のためなど ） を殺菌する注 ：これは短期的な生存の手術であるため、無菌技術が不可欠です。手術後、動物は簡単な回復期間（48時間）の後、または数週間後まで画像化することができる。
- 気管内挿管や小動物人工呼吸器を介して投与2.5％イソフルランを用いてラット（成体SDラット250〜400グラム）を麻酔。定位手術用フレームにラットを固定し、無菌技術を使用して、手術部位を準備します。
- 準備し、電極が無菌であることを確認してください。多くのMRI適合性電極の種類が機能するのに自家製の2チャンネルタングステンマイクロワイヤ電極は、この手順のために使用されます。使用される電極の種類は、全体的な実験結果に影響を与え、機械的手順によって損傷を受けた組織の領域、刺激された組織の領域、および移植の精度に影響を与えることができる。電極の種類はオートクレーブ処理することができない場合、可能な限りそのまま電極を滅菌するポビドンヨード防腐剤を使用する。
- はさみを使用すると、頭蓋骨にブレグマとラムダを明らかに、約1.5cmの直径を有する移植部位にわたって頭皮を削除します。頭蓋骨の上にある筋肉や筋膜を取り除くと電気メスを使用して、すべての出血を止める。
- 歯科用セメントの接着性（ステップ1.8）を向上させるメスで複数の方向に頭蓋骨の表面を傷つける。水平方向のレベルブレグマとラムダ。
- 、ブレグマ3.6ミリメートル後方および正中線、横2.5ミリメートルで、STNをターゲットに、直径約1.5ミリメートルを測定するバーホールを作成するために、小さなチップ付き電動ドリルを使用して注意すること。定位座標を参考に、STNの正確な場所かもしれないラット系統、体重、および性別によって異なります。同じ性別の成体ラットは、位置の任意の変動を最小にするために使用されるべきである。可能な場合は、事前演算解剖学的スキャンまたは術中の電気記録は、個々の被験者毎にSTN位置を識別するために使用されるべきである。また、電極終結部位を組織学的に目標精度を保証するために検証すべきである。
- 慎重に硬膜を切開を行い、目の側面に硬膜を移動させるために小さな鈍い鉗子を使用E穴。生理食塩水に浸した滅菌綿棒を使用して、任意の出血を止める。 1つ以上のMR互換のネジ用の穴）を作成し、これらが安定するまで頭蓋骨にそっと挿入します。ネジは、彼らが（ 例えば 。直接ではなく、電極へのSTN同側の後ろ）、DBS電極用外部コネクタの配置に影響を与えることはありません任意の場所に配置することができる。私たちは、理想的に直接ラムダ縫合後方の、頭蓋骨の側縁部に配置することをお勧めします。この時点で、頭蓋骨はネジが皮質を損傷する可能性を低減する、比較的厚い」 注：プラスチックネジも適しているが、長さ4〜5 mmの切断真鍮ねじは、このプロトコルで使用される。
- それはまっすぐ垂直であることを保証する、定位腕に電極を配置します。皮質表面を正中線と触れブレグマおよび横2.5ミリメートルに電極を正確に3.6ミリメートルの後方に移動して、ブレグマ電極をタッチ電極と。皮質表面から腹側電極7.8ミリメートルを挿入します。これらの座標は神経解剖学的ア トラス1を参照することによって決定される。
- 頭蓋骨のネジと電極挿入点を含む頭蓋骨の上に歯科用セメントの層を配置します。セメントが完全に前に定位フレームから電極を除去する硬化するまで待ちます。曲げ後方電極および耐久性のために、電極管とコネクタの残りの部分をカバーするために追加のセメントを使用しています。
2。 fMRIの準備
第二段階は、生理学的監視装置のコイルとセットアップの配置など、fMRIのためのセットアップです。
- スキャン中の動きを防ぐために動物の頭を固定します（注）。カスタムプラスチック耳介内バーシステムは、ヘッドの固定のためにここに使用されます。外耳道に棒を置き、ヘッドが目でスムーズに回転するようにヘッドピースへの安全なno水平回転にE垂直方向。装置に上の歯を固定することによりヘッド位置を固定します。
- すべてのスキャン全体の安定性を確保するために、完全にラットを麻酔し、呼気終末CO 2を監視します。麻酔薬および鎮静剤の様々な類似の様式で用いてもよいが、麻酔、換気及び制御呼気終末CO 2の走査中レベルを維持するために、イソフルラン気化器と組み合わせたMR互換の小動物換気システムは、ここで使用される。起動ボリュームとして、約500ミリリットル/分の空気、適度なボリュームで45回/分の人工呼吸器を設定します。 2％イソフルランを設定し、スキャン室にラットを移す。ラットの気管内チューブに人工呼吸器の出力を接続し、固定するためにしっかりと押してください。カプノメトリは、可能な気管内チューブコネクタにできるだけ近く接続されたチューブを使用して取得する必要があります。 3.3％に2.6％の呼気終末CO 2を生成するために換気量を調整します。 温度制御のための循環湯浴でスキャナにラットを挿入するために、MR互換の小動物ホルダーを使用してください。ホルダーに風呂のパッドをテープとクリーンな吸収紙でそれをカバーしています。温水床にラットを配置します。
- 動脈血酸素飽和度および心拍数もまた有用生理的パラメータでありながら、温度および二酸化炭素レベルのモニタリングは、BOLD fMRIのに必須である。 MR互換の直腸温度プローブ及び尾の基部にテープを挿入し、次いで37℃で正常な体温を維持するために、水浴の温度を調整する使用される麻酔薬の種類に依存して変化してもよく、それぞれ、95〜98％でそれらを維持し、250〜350拍、小動物パルス酸素濃度計システムを使用して、動脈血酸素飽和度と心拍数を監視する。酸素飽和度と心拍数の両方麻酔の深さ、換気量及び換気速度によって影響される。換気量と率が必要な場合があります慎重に、十分な呼気終末CO 2濃度と十分な酸素飽和度を維持するためにバランスをとる。
- 表面コイルは太字fMRIの取得のために必要とされる。できるだけヘッドの表面に近い表面コイルを配置します。一旦固定、脳表面近傍に感受性アーチファクトを低減するために、セメントキャップ上のヘッドの表面に練り歯磨きを配置注 ：より大きな表面コイルであってもよいけれども我々は、約1.6センチ内径自家製トランシーバ表面コイルを使用より深い皮質下領域でのBOLD応答を最適化するために使用。
- プログラム可能な電気刺激システムに刺激電極を接続します（注）。我々は、MRスキャンからのRF励起に同期した電気パルスを提供するために、バイポーラ刺激装置に接続されたシステムをトリガするカスタムメイドのプログラム可能なTTLを使用しています。
- fMRIのデータ収集中の鎮静や麻痺のため、デクスメデトミジンのカクテルを使用します（0.1mg / kgの/時間、IP）およびてんかんの活動2を防ぐために、0.5％の低用量イソフルランと組み合わせたパンクロニウム（1 mg / kgの/時間、IP）。ポンプは磁気環境に置かれる場合は薬剤注入のために、MR互換のシリンジポンプを使用しなければならない。あるいは、互換性のないポンプは、拡張カテーテルチューブが使用されていることを条件とする磁気環境の外側に配置されてもよい。
3。 fMRIのデータ集録
第三段階は、位置決め、シム調整、解剖学的スキャン、機能的なスキャンを含め、fMRIの獲得である。この技術は、他の高磁場システムに適合し、商業的にMRIコイルを製造することができるものの自家製表面コイルを有する9.4テスラシステムは、ここで使用される。
- 磁石の中心にあるスキャナと位置にラットを挿入します。正確に関心のある脳領域に対する磁石の中にラットを中央に3面スカウト画像を使用し、FASTMAPは均質にシム調整関心のある領域での磁場をnize。
- 矢状T2強調RAREシーケンス（;マトリックスサイズ、256×256、スライス厚、1.5ミリメートル、TR / TE、1500年から1511年MS】RAREファクター、8;フリップ角、180°FOV、2.56 X 2.56センチメートル2）を使用します前交連の位置を見つけて、この場所に次の画像を整列する。ここまで8スライスシングルショットGE-EPIスキャン（TR / TE、1000年から1014年MS】128×128に再構成されたマトリックスサイズ、96×96、、、スライス厚、1ミリメートルFOV、2.56 X 2.56センチメートル2）を合わせます冠状向きで。
- 機能的なスキャンの場合、40秒の残りに続いて20秒の残りの部分に設定した刺激出力に同期した1秒の時間分解能、10秒刺激、と70の連続したEPIスキャンを使用しています。スキャンの間の90秒の最小値は神経血管の回復を可能にすることができます。平均することによって信号対雑音比を改善するために、各刺激パラメータに複数の繰り返しスキャンを取得する。 （通常は4-8ダミー一連のスキャンを使用）ノイズ低減のために走査する直前。平均化、coregistrationと頭蓋骨ストリッピングは、この設定では省略してもよいけれども、セクション4で説明した方法を用いた実験の成功を確実にするために、画像取得時のBOLD応答を確認してください。
- 機能的なスキャンが完了すると、T2強調RAREスピンエコーシーケンス（FOV、2.56 X 2.56センチメートル2を使用し、マトリックスサイズ、256×256、スライス厚、1ミリメートル、TR / TE、33分の2500 MS】平均、8 ）in vivoでの電極の解剖学的位置を測定する。前方/後方、内側/外側および背側/腹軸に沿った電極アーティファクトの先端を測定し、電極配置を確認するために、複数の冠状および矢状断面を獲得。高分解能磁気共鳴顕微鏡（FOV、1.8×1.28センチメートル、マトリックスサイズ360×256、スライス厚が0.5mm、TR / TE、2500/12.6ミリ秒、RARE因子、8、平均値、280）を調べるために使用され得るに関して除去後の電極管の正確な位置近くの神経解剖構造にし、電極配置3の正確さを確認。
4。 fMRIのデータ処理と解析
第四のステップは、応答マップおよびパーセントBOLD信号の変化の計算の生成を含むfMRIのデータの処理および分析である。コンピューティング環境（ 例えば、MATLAB）または市販fMRIのソフトウェアツール（ 例えば 。SPM、FSL、又はAFNI）内で実行されているカスタムプログラムを使用することができる。
- 全体で被写体に続く、周波数によって第被験者内データの画像coregistrationと平均で始まる注 ：私たちは、SPMのコードを使用してこれを実現。
- 信号しきい値に関心のある、手動で定義された領域（ROI）を使用してnonbrain組織を除去するためにストリッピング頭蓋骨を実行します。自動頭蓋骨ストリッピングアルゴリズムを使用することができる。
- BOLD解像度間の関係の相関係数を計算することによって応答マップをコンパイルする時間と各ボクセルのための刺激パラダイムの上ponse。血行動態応答遅れを考慮して、パラダイム、数秒の遅延が発生することがある必要があるかもしれません。ボンフェローニ補正後、p <0.05で有意水準を設定します。他の統計的方法を用いてもよい。確率場理論を用いて多重比較を補正またはガウス確率場に基づくクラスタレベル補正は、より高感度分析4のためにボンフェローニ補正の代わりに実行することができる（注）。血行動態の遅延が目標と脳領域に基づいて異なる場合があり、薬理学的薬剤は、使用そして生理的パラメータ。これは、被験者内および被験者間での変動を防止するために、これらのパラメータを制御することが重要である。
- 経時データを抽出するROIを定義することによってBOLD応答を定量化する。同じ解剖学的構造内のすべてのボクセル間でのパーセントの信号変化を平均。一般線形モデルを用いたボクセルごとの分析もまた使用されてもよい5。
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Representative Results
代表的な機能のデータは右側の視床下核に注入された刺激電極を持つ単一のラットにおける上記プロトコルに従って取得した。 DBS fMRIの画像取得のために必須のセットアップの説明図を図1に提供される。刺激は、0.3ミリアンペア、130 Hzおよび0.09ミリ秒のパルス幅の周波数の振幅と、上記のプロトコルと一致し塗布した。同側運動皮質の強い活性化が一貫して刺激対象の視床下核でこのプロトコルを用いて可視化されている。方形波刺激パターンと、BOLD信号は、刺激期間と相関時間経過とともにベースライン（無刺激条件）に対して変調されることが予想される。ここで、正のBOLD応答が考慮αを取って、予想脳領域（ 図2）及び刺激パラダイムによく相関してON / OFFのパターンで観察される簡単な血行動態の遅延（ 図3）。マップ（ 図2）から、オーバーレイ神経解剖学的ア トラス1は、個々の脳領域においてBOLD効果を比較するために、目的の正確な領域を定義するために使用されてもよい。関心領域は、任意の脳の領域に配置してもよいがSTN DBSのための運動皮質におけるBOLD応答は、 図3に示されている。これらの応答は、次いで、刺激に対する一貫した応答を産生する脳領域を同定するために被験者間次にスキャンとの間で平均化されてもよい。他の神経解剖学的構造の標的化は、この実験で示したものとは異なる応答パターンを生成することができる。さらに、電極配置の不正確さの程度が小さくても、電極の種類および電気刺激パラメータ3の05の差として、応答に大きな差を生じ得る。
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図1。表面コイル、電極位置と刺激装置の同期との基本的なfMRIの構成の体系。
図2。スライスを前方の後方で、単一の動物からの相関係数で標識された代表のEPI画像は左から右に表示される。カラーバーは、各ボクセルでの相関係数を示している。
図3。単一の動物からの時間の経過BOLD典型的な％は、複数のスキャンで平均化同じ刺激パラメータ：0.3ミリアンペア、130ヘルツ、0.09ミリ秒のパルス幅黄色バーは刺激が視床下核に塗布された期間を示す。 ROIは、運動皮質内であった（注）。これらの刺激パラメータは、STNでDBSのための標準的な範囲内にあるが、代替の刺激部位のために変更する必要があるかもしれません。
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Discussion
同時DBSとfMRIのは、 生体内で神経回路の刺激に対するグローバル下流応答の同定および特徴のための有望な実験的なツールキットを表します。このような電気生理学的記録のような他の利用可能なツール、上のこの技術の主な利点は、脳組織の大規模で多様な領域を任意のターゲットでDBSに対する応答性を調べることができるのfMRIの比較的公平な自然の中にあります。記載されているプロトコルは、ラットにおいてDBS-fMRIのために固有のものですが、DBS応答の神経画像にも成功豚6を含む他のモデル生物で行われている。
おそらく、この技術のための最も明白な用途は、特定の神経学的および精神医学的障害、 すなわちために治療的に適用されるように、DBSのモデル化である。パーキンソン病7-9。 subthのいずれかでのパーキンソン病患者において、高頻度刺激alamic核（STN）または内部淡蒼球（GPI）は、多くの運動症状10の緩和に効果的である。両方の標準的なモーターと大脳辺縁系の領域S6内で実質的活性化におけるこれらのターゲットの結果のいずれかの高周波DBSは、 これらの空間的にダイナミックなfMRIの応答の特徴付けは、行動分析によって補完される場合、治療DBS回路の識別を助けることができる。このような研究から導かれた結論は、容易に、特に既存のターゲットと様々な疾患および障害のための新たな目標へのDBSの延長でのDBSの改良のために、診療所に翻訳する必要があります。
いくつかの具体的な制限はDBS-fMRIのに特に関係のあるものの、fMRIの一般的な制限は広く、他の場所で11レビューされている。 DBSは十分のfMRIで解決されない場合があり、細胞活性12時間的にダイナミックな変化をもたらすことがあります。細かい時間的必要とする実験のために現在、単独のfMRIによって提供できるよりも解像度が、我々は、fMRIの13-15に関連して取得することができる電気生理学的記録を示唆している。追加の問題は、神経活動16〜21に対応して観察された複雑なBOLD応答に関するものである。一人でfMRIのデータを基に、この変調の方向を推定するときには注意が取られるべきであるがfMRIのは、DBSによって変調された領域の検出を可能にする。複数のfMRIのモダリティ（ 例えば太字、脳血流、脳血液量、機能的な接続性、およびマンガン増強MRI）だけでなく、電気生理学的および組織学的データの適用は、このような結論を強化すべきである。
このプロトコルで設け詳細の多くは、容易に22を標的optogenetic含む代替刺激方法、採用することができる。 optogenetic実験のために、レーザドライバスのTTLトリガを得るために、刺激ソフトウェアとインターフェースすることができるパルスER。このような実験のためには、光ファイバがスキャナ室の外側に位置するレーザドライバに結合することができるように適切な長さのパッチケーブルを使用することが重要である。光fMRIの電気DBS-fMRIの応答が容易に特定の回路の動員に起因することはできないが、遺伝的に規定された細胞集団内で活性の選択的調節によって誘発される神経血管の変化の検出を可能にする。それにもかかわらず、電気DBSはもっぱら患者集団では、電気刺激に依存していた治療DBSを、研究するための大きな並進値の可能性があります。
安全性と地元の組織の損傷のための心配は両方の臨床および動物研究の設定で同時DBSとのニューロイメージングのための重要な検討事項であり、他の場所（カーマイケル23,24）広く議論されている。多くのMRI配列が著しい加熱および組織損傷を引き起こす可能性を有するが、刺激パラメータこのプロトコル番目の走査配列は、これらの要因、休止期間の間の各走査シーケンスの特に長さを最小にするように設計されている。このように、スキャンの数十の後刺激に対する応答は、パイロット研究では一貫して耐久性があり、地元の組織損傷の兆候は、このプロトコルは、現在の配信と使用する電極のMR互換性に関しての安全であることを確認し、死後のイメージングに見られない。
DBSに応じて地域の変調プロファイルに関する提供情報が豊富と相まって説明したDBS-fMRIの手順の柔軟性は、システムレベルの神経科学の様々なアプリケーションのために、この手順に最適です。
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Disclosures
著者らは、開示することは何もありません。
Acknowledgments
私たちは、撮影の支援のためにShaili JhaにとヘザーDecotに感謝します。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Isoflurane (Forane) | Baxter | 1001936060 | |
| Dexmedetomidine (Dexdomitor) | Pfizer | 145108-58-3 | |
| Pancuronium Bromide | Selleckchem | S2497 | |
| 9.4 T Small Animal MRI | Bruker | BioSpec System with BGA-9S gradient | |
| Sterotactic Frame | Kopf | Model 962 | |
| Small Animal Ventilator | CWE, Inc. | 12-02100 | Model SAR-830 |
| Dental Cement | A-M Systems | 525000 | Teets Cold Curing |
| MouseOx Plus System | STARR Life Science Corp. | ||
| Capnometer | Surgivet, Smith Medical | V9004 Series | |
| Stimulus Isolator | World Precision Instruments | Model A365 | |
| MR-compatible Brass Screws | McMaster Carr | 94070A031 | 0-80 thread size, 1/4 in. Can be cut to desired length. |
| Tungsten Wire | California Fine Wire Company | 100211 | Used to construct MR-compatible stimulating microelectrode |
| Syringe Pump | Harvard Appartus | Model PHD 2000 (not MRI-compatible) |
References
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