Summary
Neuropatisk smärta är en följd av en skada eller sjukdom som påverkar det somatosensoriska systemet. Den "manschett-modellen" av neuropatisk smärta hos möss består av implantation av en polyeten manschetten kring de viktigaste grenen av ischiasnerven. Mekanisk allodyni testades med användning av von Frey filament.
Abstract
Neuropatisk smärta uppstår som en följd av en skada eller en sjukdom som påverkar det somatosensoriska systemet. Detta syndrom resulterar från maladaptiv förändringar i skadade sensoriska neuroner och längs hela den nociceptiva reaktionsvägen inom det centrala nervsystemet. Det är oftast kronisk och utmanande att behandla. För att studera neuropatisk smärta och dess behandling har olika modeller utvecklats hos gnagare. Dessa modeller kommer från kända etiologier, alltså reproducera perifera nervskador, centrala skador och metabola-, infektions-eller kemoterapi-relaterade neuropatier. Musmodeller av perifer nervskada ofta rikta ischiasnerven som är lätt att komma åt och ger nociceptiva tester på baktass. Dessa modeller är beroende av en kompression och / eller en sektion. Här är den detaljerad kirurgi förfarande för "manschett modell" av neuropatisk smärta hos möss beskrivits. I denna modell är en manschett av PE-20 polyeten slang av standardiserad längd (2 mm) ensidigt jagmplanted runt den huvudsakliga grenen av ischiasnerven. Det framkallar en långvarig mekanisk allodyni, dvs., En nociceptiv svar på en normalt icke-nociceptiv stimulans som kan utvärderas med hjälp av von Frey filament. Förutom de detaljerade kirurgi och testning, är av intresse för denna modell för studier av neuropatisk smärta mekanism, för studier av neuropatisk smärta sensoriska och anxiodepressive aspekter, samt för studier av neuropatisk smärta behandlingar också diskuteras.
Introduction
Neuropatisk smärta är oftast kronisk och uppstår till följd av en skada eller en sjukdom som påverkar det somatosensoriska systemet. Maladaptiv förändringar i skadade sensoriska neuroner och längs hela den nociceptiva reaktionsvägen inom det centrala nervsystemet delta i denna komplicerade syndrom. Olika modeller har utvecklats i gnagare för att studera neuropatisk smärta och dess behandlingar 1-3.
Utifrån kända etiologier, modeller av neuropatisk smärta syftar till att härma polyneuropati observerats i diabetes, de skador på perifera nerver, de centrala skador, trigeminala neuralgi, de neuropatier i följd till kemoterapi, den postherpetisk neuralgi, etc. Olika modeller av perifer nervskada hos gnagare fokusera på ischiasnerven. Dessa modeller är beroende av en kompressions-och / eller en sektion av denna nerv. I själva verket ger ischiasnerven relativt enkel operation och möjliggör tester baserade på tassabstinens reflexer. Den models av kronisk nervkompression inkluderar till exempel: kronisk konstriktionsskada (CCI) 4,5, ischiasnerven ansamling av inflammatoriska celler 6-9, den partiella ischiasnerven ligering (PSL) 10, spinalnervligation (SNL) 11, eller den gemensamma peroneusnerven ligation 12. Modeller kallad "skonas nervskada" (SNI) används också allmänt. De består av en tät ligation och axotomi av två av de tre terminal grenar av ischiasnerven, medan den tredje grenen förblir intakt 13-15. De olika modellerna av neuropatisk smärta, som är inriktade på ischiasnerven, resulterar i en kronisk mekanisk allodyni (en nociceptiv reaktion på en normalt icke-nociceptiv stimulus) på den skadade baktassen.
Här är den detaljerad kirurgi förfarande för "manschett modell" av neuropatisk smärta hos möss beskrivits. Den består i implantering av en polyeten manschett runt den huvudsakliga grenen av ischiasnerven 6-9. The användning av von Frey filament beskrivs också. Dessa filament tillåter bedömning av mekanisk allodyni som är en långvarig nociceptiv symptom som finns i denna modell.
Protocol
Protokoll har godkänts av "Comité d'éthique en matière d'experiment animale de Strasbourg" (CREMEAS).
1. Baslinje Mätning av Paw Återkallande Trösklar
- Låt mössen att vänja till djuranläggningar i minst 10 dagar till 2 veckor innan inleder testmetoderna.
- Vänja mössen till von Frey test set-up och till von Frey förfarande som beskrivs i avsnitt 4.
- Före operation, utvärdera de mekaniska tass abstinenströsklar med von Frey filament som beskrivs i avsnitt 4.3. Obs: Upprepa proceduren på separata dagar tills minst tre stabila på varandra följande värden erhålls för trösklar tasstillbakadragande.
- Tilldela mössen till de olika försöksgrupperna, så att dessa grupper inte initialt skiljer tröskelvärden tass tillbakadragande.
2. Kirurgi förfarande för Cuff Implantatipå
- Väg upp djuret. Anm: Musen kroppsvikt bör vara över 20 g för manschetten ingsförfarande som beskrivs nedan.
- Bedöva djur med en intraperitoneal injektion av 4 ml / kg av en blandning av ketamin (17 mg / ml) och xylazin (2,5 mg / ml) i 0,9% NaCl, som innehåller omkring 45 min av anestesi.
- Kontrollera frånvaron av tass reflexer genom att klämma en baktass med pincett och kontrollera frånvaron av ögon reflexer för att se till att djuret är helt sövd.
- Raka höger ben från knäet till höften med hjälp av en elektrisk rakapparat.
- Applicera skyddande öga flytande gel för ögonen med en bomullspinne.
- Placera djuret på dess vänstra sida och placera den högra bakbenet på en liten kudde och bibehålla den rätta bakbenet till kudden med tejp.
- Desinficera kirurgi fältet med klorhexidin och 70% etanol med hjälp av kompress eller bomullspinne.
- Hitta lårbenet med hjälp av pekfinger och gör ensnitt på ca 0,5 cm, parallellt med lårbenet och ca 1,5 mm främre till lårbenet.
- Separera musklerna nära lårbenet med två autoklave pinnar. Anteckningar: Klipp aldrig muskeln. Normalt muskelskikten separerar enkelt utan blödning och ischiasnerven är synlig då. Vid blödning, använd en steril bomullspinne för att absorbera blodet.
- Sätt i två autoklaveras pinnar nedanför ischiasnerven att exponera sin huvudgren, och återfukta nerven med en steril fysiologisk lösning (0,9% NaCl).
- Håll förberedda steril 2 mm sektion av delad PE-20 polyeten slang (manschett), 0,38 mm ID / 1,09 mm OD, med hjälp av ett spetsigt stålpinne och en bulldog klämma.
- För in den spetsiga stålpinne i manschetten, som lätt kommer att öppna den.
- Använda manschetten sidoöppning, sätt i bulldog vid ena änden av manschetten och parallella med manschetten. Vrid bulldog (180 °), så att det kommer att hålla manschetten avsida som är motsatt den laterala öppningen. Stäng bulldogg och ta bort den spetsiga stålpinne. OBS: Rotationen görs för att möjliggöra att hålla-på manschetten i ett optimerat läge för införande, är bulldog klämman också bidra till att upprätthålla manschetten delvis öppen. Modellen och storleken på bulldog klämman är avgörande för detta steg i proceduren.
- Ha en andra försöksledaren hålla de två pinnar i nerven och försiktigt separera pinnar för att underlätta tillgång till en del av ischiasnerven som är cirka 4 mm långa.
- Sätt i 2 mm manschett runt den huvudsakliga grenen av ischiasnerven, som börjar genom att sätta in en del av den manschett som är distalt till bulldog runt den del av den nerv som är proximal till höften.
- Stäng manschetten försiktigt genom att utöva påtryckningar på de två distala sidor med tång, utan att klämma eller ändra formen på röret. Vrid manschetten så att den är ordentligt stängd.
- Sutur shaved hudlagret with kirurgiska knutar.
- Placera musen på vänster sida i ett rent hem bur. Håll det under värmelampa tills musen är vaken.
- Lägg extra vatten och placera en del chow direkt i buren.
3. Kirurgi förfarande för Sham Controls
- Applicera samma kirurgi förfarande som beskrivits ovan från steg 2.1 till steg 2.9, följ sedan med steg från 2,15 till 2,17. För skenkontroller, utelämna stegen 2,10-2,14 som endast berör manschetten insättning.
4. Von Frey Testing
- Placera möss i tydliga individuella boxar (7 cm x 9 cm x 7 cm) med hål, på en upphöjd perforerad plåt av slät rostfri stål (1 mx 50 cm, 5 mm cirkel hål med 2,5 mm mellan perforering gränser). Anmärkning: Upp till 12 möss kan samtidigt prövas på denna set-up. Opererade djur kan testas dagen efter operationen. Men 3 dagars återhämtning rekommenderas att minska den efter operationen överkänslighet observeras iskenkontroller.
- Tillåt djuren att vänja sig under 15 min före testning.
- Tillämpa von Frey filament till den plantara ytan av varje baktass i en serie av stigande krafter. Anmärkningar: von Frey filament är plast håren på kalibrerade diametrar. De är 5 cm långa och är fästa på handhållna applikatorer. Hastigheten för filamentet applikation, kan graden av böjning och varaktigheten av tillämpningen påverka tröskelvärdena som erhålles med detta test 3. Med det nuvarande förfarandet i möss, de trådar som är den mest använda är den 0,16, 0,4, 0,6, 1, 1,4, 2, 4, 6, 8, och 10 g.
- Applicera den valda filament till den plantara ytan av vänster tass tills glöd bara böjs. Upprepa proceduren 3-5 gånger i följd, och sedan göra samma sak på höger tass. När glödtråden har testats på båda tassar, testa nästa djur. Obs: Undvik tass laterala gränser som kan vara känsligare. Det förväntade svaret är en tasstillbakadragande, plötsligt blinka eller tass slickande. Betrakta svar som positivt om åtminstone tre förväntade svar observeras av fem försök. En given tass alltid testas tre gånger, men den fjärde och femte försök görs endast om 1 eller 2 svar (s) var (var) observerats under de tre första testerna. I C57BL/6J-möss, starta före kirurgi tester med 1,4 g glödtråden. Efter operationen startar testerna med den 0,4 g filamentet. Om ett positivt svar observeras med det först provade glödtråd, testa en glödtråd av lägre styrka (i stället för större) i steg 4.3.2.
- Applicera samma glödtråden till nästa djur enligt 4.3.1 förfarandet. När alla djur testas, börja om på det första djuret med nästa glödtråd av större kraft. Upprepa proceduren tills alla möss ger ett positivt svar. Anteckningar: Testa varje djur fram till två på varandra följande filament ger ett positivt svar. Betrakta gram värdet för nedre glödtråd som gav ett positivt svar eftersom tassen kvickhethdrawal tröskel för detta djur.
Representative Results
Data uttrycks som medelvärde ± SEM. Statistiska analyser utfördes med hjälp av multi-faktor variansanalys (ANOVA) eller oparade t-tester i enlighet med den experimentella designen. För dessa analyser var de Sham och Cuff kirurgi grupper såväl som salt vs drogbehandlingar betraktas som mellan-grupp faktorer. Vid behov har upprepade mätningar analyser används för data tidsförloppet. De post-hoc-jämförelser utfördes med användning av Duncan-testet. Statistisk signifikans ansågs vid p <0,05.
Vid användning av de förfaranden som beskrivs ovan, manschetten implantation ger en ipsilateral allodyni som illustreras i figur 1. När musen är vana vid testproceduren, värdena för tass uttagströsklar i von Frey testet förblir stabila över tid och är som inte påverkas av den kirurgiska proceduren och för sig, såsom illustreras i Sham djur. Det bör dock varanoteras att en övergående postkirurgisk allodyni vanligtvis kan observeras i Sham möss. När en sådan allodyni är närvarande, återvänder tassåterdragningssvar till baslinjen efter några dagar efter operation. I Cuff möss, är den ipsilaterala allodyni redan finns på den första dagarna efter kirurgi och upprätthålles i mer än två månader (se 9 och figur 1, F8, 344 = 29,5, p <0,001). Manschetten-inducerad allodyni förblir ipsilateralt i C57BL/6J möss när den mäts med von Frey-testet som beskrivits ovan, men under andra förhållanden som en närvaro av allodyni på den kontralaterala tassen också kan observeras 8. De absoluta värdena för baslinjen är vanligen mellan 4 och 6 g i C57BL/6J-möss, men testprotokollet kan påverka dessa värden.
Tricykliska antidepressiva är bland kliniskt första linjens behandling för neuropatisk smärta. I denna modell det tricykliska antidepressiva läkemedlet nortriptylin (5 mg / kg, intraperitonealt, två gånger om dagen) relieves den neuropatiska allodyni efter ca 2 veckors behandling, såsom visas i fig 2 (F7, 91 = 15,3, p <0,001; post-hoc: (CuffNor = Sham)> CuffSal vid p <0,001 på dagarna 29 till 34). Vid denna dos är ingen akut analgetisk verkan av den antidepressiva observer 16,17. För att efterlikna varaktig smärtlindring som finns hos patienter som tar dessa läkemedel, kan mössen testas innan morgonläkemedelsadministrering snarare än efter. Ett sådant förfarande medger bedömning av en långvarig effekt primas av tidigare dagars behandling. I det här fallet krävs det 1 till 2 veckors behandling för att observera en varaktig lindring av neuropatisk allodyni. När behandlingen avbryts, är ett återfall vanligen inom 3 till 4 dagar 18. Förutom vissa antidepressiva medel, gabapentinoids är de andra förstahands behandlingar för neuropatisk smärta. Gabapentin har en akut och övergående smärtlindrande åtgärder i denna modell 16, men den visar också en fördröjd och lon g variga antiallodynisk handling vid provning djuret varje dag före läkemedelsadministration (figur 3, p <0,001). Denna åtgärd är snabbare än med antidepressiva läkemedel.
Figur 1. Mekanisk tass uttagströsklar i manschetten modell av neuropatisk smärta hos möss. Vuxna manliga C57BL/6J-möss vana vid von Frey proceduren tills en stabil baslinje erhölls (baslinjen representeras vid punkt 0 i diagrammet). Båda tassarna testades. Manschetten möss visar ipsilaterala mekanisk allodyni som visade de sänkta trösklar tasstillbakadragande (n = 10 per grupp).
tp_upload/51608/51608fig2.jpg "/>
Figur 2. Fördröjd antiallodyniska verkan av ett tricykliskt antidepressivt läkemedel. Efter två veckor efter operation, fick mössen en intraperitoneal behandling två gånger om dagen (morgon och kväll) med antingen 0,9% NaCl eller 5 mg / kg nortriptylin-hydroklorid (n = 5 eller 6 per grupp ). Von Frey-test gjordes innan morgon behandlingen. Med detta förfarande är en fördröjd antiallodynisk verkan av nortriptylin observeras, vilket kräver cirka 12 dagars behandling.
Figur 3. Antiallodyniska verkan av en gabapentinoid. Efter tre veckor efter operation, fick mössen en intraperitoneal behandling två gånger om dagen (morgon och kväll) med antingen 0,9% NaCl eller 10 mg / kg gabapentin (n = 5 per grupp). Von Frey-test gjordes innan morgon behandlament. Med detta förfarande är en fördröjd och varaktig antiallodyniska verkan av gabapentin observerats. Data presenteras innan behandlingarna och vid den 6: e dagen av behandlingar.
Discussion
Den "manschetten"-modellen utvecklades ursprungligen i råttor för att få en standardiserad och reproducerbar kronisk konstriktionsskada med implantation av flera manschetter runt ischiasnerven 6. Det var sedan modifierats för att implantera en manschett 7,8, även om vissa forskargrupper använder fortfarande flera manschett insättning 19-22. Det anpassades sedan till möss 9,23, som öppnade möjligheten att använda transgena djur. Manschetten är vanligen 2 mm lång, men andra längder har också använts i råttor 22. Slangen polyeten beroende på art: PE-20 i möss 9, och PE-60 24,25 eller PE-90 7,8,26,27 hos råttor.
Den mekanisk allodyni mäts med von Frey-hår. I detta test kan de absoluta värdena för trösklar tass tillbakadragande beror på den yta på vilken djuret står 28 eller på längden på glödtråden böjs 3, men dessa faktorer intepåverkar upptäckten av neuropatisk allodyni.
Den "manschetten"-modellen är av intresse för studier av neuropatisk smärta mekanismer. Den användes för att studera morfologiska förändringar i myeliniserade och unmyelinated fibrer 6,29 och funktionella förändringar i sensoriska neuroner, primära afferenter och spinal nervceller 19,21,22,30-35. Det tillät demonstration att gliaceller aktivering och en central förändring i neuronal anjon lutning delta i förändringar i verksamheten och i svaren från spinala nociceptiva neuroner och i neuropatisk allodyni 24,36-38. Inverkan av glutamatreceptorer 7,39-41, av opioidreceptorer 16,42-45 och av nikotinreceptorer 46 undersöktes också i denna modell.
Ett annat intresse av modellen är dess reaktion på nuvarande behandlingar av neuropatisk smärta, dvs., Gabapentinoids och antidepressiva medel. Liknande kliniska observationer: gabapentinoids visar både enn akut kortvarig smärtlindrande åtgärder vid hög dos och en fördröjd ihållande befriande handling som observeras efter några dagars behandling, tricykliska antidepressiva och selektiva serotonin-och noradrenalinåterupptagshämmare har någon akut smärtlindrande effekt vid relevanta doser, men de visar en fördröjd ihållande lindra åtgärd som kräver 1 till 2 veckors behandling, och selektiva serotoninåterupptagshämmare fluoxetin är ineffektiv 16. Modellen är därför lämpligt att studera den molekylära mekanismen bakom dessa behandlingar 16-18,44,45,47, som kan avslöja nya terapeutiska mål för att testa patienter 48-51.
Slutligen modellen möjliggör också studier av anxiodepressive konsekvenserna av neuropatisk smärta. Kliniskt, dessa konsekvenser påverkar cirka en tredjedel av neuropatisk smärta patienter men är prekliniskt mindre studerade än de sensoriska aspekterna av smärta. I denna modell, en tidsberoende utvecklingen av ångest-liknande och depressionsiva liknande fenotyper är närvarande 52 och den tillhörande mekanismen kan således tas upp.
De standardiserade manschetter och förfaranden i denna musmodell av neuropatisk smärta leda till låg interindividuell variation för mekanisk allodyni. Möjligheten att använda genetiskt modifierade djur 17,18,44-47,52, den långvariga allodyni, svaret på kliniskt använda behandlingar och den tidsberoende utvecklingen av anxiodepressive symptom gör denna modell lämplig för studier av olika aspekter och konsekvenser av neuropatisk smärta och dess behandling, som redan har fört värdefull information till detta forskningsområde.
Disclosures
Författarna förklarar att de inte har några konkurrerande ekonomiska intressen.
Acknowledgments
Detta arbete stöddes av Centre National de la Recherche Scientifique (kontrakts UPR3212), universitetet i Strasbourg och med en NARSAD Young Investigator Grant från Hjärngympa Behavior Research Foundation (till IY). Publiceringskostnader stöds av Neurex nätverket (Program Interreg IV övre Rhen).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| PE-20 polyethylene tubing | Harvard Apparatus | PY2-59-8323 | Splitted before surgery |
| Ketamine | Centravet | IMA004 | |
| Xylazine HCl | Sigma | X1251 | Freshly prepared before surgery |
| Ocry-gel | Centravet | ||
| Pliers | FST | 11003-12 | 52.5 mm straight |
| Bulldog clamp | FST | p130 18038-45 | |
| Perforated plate | CTTM | ||
| von Frey filaments | Bioseb | NC-12775 |
References
- Colleoni, M., Sacerdote, P. Murine models of human neuropathic pain. Biochim. Biophys. Acta. 1802, 924-933 (2010).
- Jaggi, A. S., Jain, V., Singh, N.
- Barrot, M. Tests and models of nociception and pain in rodents. Neuroscience. 211, 39-50 (2012).
- Bennett, G. J., Xie, Y. K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain. 33, 87-107 (1988).
- Austin, P. J., Wu, A., Moalem-Taylor, G. Chronic constriction of the sciatic nerve and pain hypersensitivity testing in rats. J. Vis. Exp. (61), (2012).
- Mosconi, T., Kruger, L. Fixed-diameter polyethylene cuffs applied to the rat sciatic nerve induce a painful neuropathy: ultrastructural morphometric analysis of axonal alterations. Pain. 64, 37-57 (1996).
- Fisher, K., Fundytus, M. E., Cahill, C. M., Coderre, T. J. Intrathecal administration of the mGluR compound, (S)-4CPG, attenuates hyperalgesia and allodynia associated with sciatic nerve constriction injury in rats. Pain. 77, (1998).
- Pitcher, G. M., Ritchie, J., Henry, J. L. Nerve constriction in the rat: model of neuropathic, surgical and central. 83, 37-46 (1999).
- Benbouzid, M., et al. Sciatic nerve cuffing in mice: a model of sustained neuropathic pain. Eur. J. Pain. 12, 591-599 (2008).
- Seltzer, Z., Dubner, R., Shir, Y. A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury. Pain. 43, 205-218 (1990).
- Kim, S. H., Chung, J. M. An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain. 50, 355-363 (1992).
- Vadakkan, K. I., Jia, Y. H., Zhuo, M. A behavioral model of neuropathic pain induced by ligation of the common peroneal nerve in mice. J. Pain. 6, 747-756 (2005).
- Decosterd, I., Woolf, C. J. Spared nerve injury: an animal model of persistent peripheral neuropathic pain. Pain. 87, 149-158 (2000).
- Shields, S. D., Eckert, W. A., Basbaum, A. I. Spared nerve injury model of neuropathic pain in the mouse: a behavioral and anatomic. 4, 465-470 (2003).
- Richner, M., Bjerrum, O. J., Nykjaer, A., Vaegter, C. B. The spared nerve injury (SNI) model of induced mechanical allodynia in mice. J. Vis. Exp. (54), (2011).
- Benbouzid, M., et al. Chronic, but not acute, tricyclic antidepressant treatment alleviates neuropathic allodynia after sciatic nerve cuffing in mice. Eur. J. Pain. 12, 1008-1017 (2008).
- Yalcin, I., et al. Β2-adrenoceptors are essential for desipramine, venlafaxine or reboxetine action in neuropathic pain. Neurobiol. Dis. 33, 386-394 (2009).
- Yalcin, I., et al. Β2-adrenoceptors are critical for antidepressant treatment of neuropathic pain. Ann. Neurol. 65, 218-225 (2009).
- Balasubramanyan, S., Stemkowski, P. L., Stebbing, M. J., Smith, P. A. Sciatic chronic constriction injury produces cell-type-specific changes in the electrophysiological properties of rat substantia gelatinosa neurons. J. Neurophysiol. 96, 579-590 (2006).
- Ikeda, T., et al. Effects of intrathecal administration of newer antidepressants on mechanical allodynia in rat models of neuropathic pain. Neurosci. Res. 63, 42-46 (2009).
- Thakor, D. K., et al. Increased peripheral nerve excitability and local NaV1.8 mRNA up-regulation in painful neuropathy. Mol. Pain. 5, 14 (2009).
- Zhu, Y. F., Wu, Q., Henry, J. L. Changes in functional properties of A-type but not C-type sensory neurons in vivo in a rat model of peripheral neuropathy. J. Pain Res. 5, 175-192 (2012).
- Cheng, H. Y., et al. DREAM is a critical transcriptional repressor for pain modulation. Cell. 108, 31-43 (2002).
- Zhang, J., De Koninck, Y. Spatial and temporal relationship between monocyte chemoattractant protein-1 expression and spinal glial activation following peripheral nerve injury. J. Neurochem. 97, 772-783 (2006).
- Beggs, S., Liu, X. J., Kwan, C., Salter, M. W. Peripheral nerve injury and TRPV1-expressing primary afferent C-fibers cause opening of the blood-brain. Mol. Pain. 6, 74 (2010).
- Vachon, P., Massé, R., Gibbs, B. F. Substance P and neurotensin are up-regulated in the lumbar spinal cord of animals with neuropathic. 68, 86-92 (2004).
- Aouad, M., Petit-Demoulière, N., Goumon, Y., Poisbeau, P. Etifoxine stimulates allopregnanolone synthesis in the spinal cord to produce analgesia in experimental mononeuropathy. Eur. J. Pain. 18, 258-268 (2014).
- Pitcher, G. M., Ritchie, J., Henry, J. L. Paw withdrawal threshold in the von Frey hair test is influenced by the surface on which the rat stands. J. Neuroci. Methods. 87, 185-193 (1999).
- Beaudry, F., Girard, C., Vachon, P. Early dexamethasone treatment after implantation of a sciatic-nerve cuff decreases the concentration of substance P in the lumbar spinal cord of rats with neuropathic. Can. J. Vet. Res. 71, 90-97 (2007).
- Pitcher, G. M., Henry, J. L. Cellular mechanisms of hyperalgesia and spontaneous pain in a spinalized rat model of peripheral neuropathy: changes in myelinated afferent inputs implicated. Eur. J. Neurosci. 12, 2006-2020 (2000).
- Pitcher, G. M., Henry, J. L. Nociceptive response to innocuous mechanical stimulation is mediated via myelinated afferents and NK-1 receptor activation in a rat model of neuropathic pain. Exp. Neurol. 186, 173-197 (2004).
- Pitcher, G. M., Henry, J. L. Governing role of primary afferent drive in increased excitation of spinal nociceptive neurons in a model of sciatic neuropathy. Exp. Neurol. 214, 219-228 (2008).
- Lu, V. S., et al. Brain-derived neurotrophic factor drives the changes in excitatory synaptic transmission in the rat superficial dorsal horn that follow sciatic nerve injury. J. Physiol. 587, 1013-1032 (2009).
- Ruangsri, S., Lin, A., Mulpuri, Y., Lee, K., Spigelman, I., Nishimura, I. Relationship of axonal voltage-gated sodium channel 1.8 (NaV1.8) mRNA accumulation to sciatic nerve injury-induced painful neuropathy in rats. J. Biol. Chem. 286, 39836-39847 (2011).
- Zhu, Y. F., Henry, J. L. Excitability of AΒ sensory neurons is altered in an animal model of peripheral neuropathy. BMC Neurosci. 13, 15 (2012).
- Coull, J. A., et al. Trans-synaptic shift in anion gradient in spinal lamina I neurons as a mechanism of neuropathic pain. Nature. 424, 938-942 (2003).
- Coull, J. A., et al. BDNF from microglia causes the shift in neuronal anion gradient underlying neuropathic pain. Nature. 438, 1017-1021 (2005).
- Keller, A. F., Beggs, S., Salter, M. W., De Koninck, Y. Transformation of the output of spinal lamina I neurons after nerve injury and microglia stimulation underlying neuropathic. 3, 27 (2007).
- Fundytus, M. E., Fisher, K., Dray, A., Henry, J. L., Coderre, T. J. In vivo antinociceptive activity of anti-rat mGluR1 and mGluR5 antibodies in rats. Neuroreport. 9, 731-735 (1998).
- Fundytus, M. E., et al. Knockdown of spinal metabotropic glutamate receptor 1 (mGluR(1)) alleviates pain and restores opioid efficacy after nerve injury in rats. Br. J. Pharmacol. 132 (1), 354-367 (2001).
- Coderre, T. J., Kumar, N., Lefebvre, C. D., Yu, J. S. Evidence that gabapentin reduces neuropathic pain by inhibiting the spinal release of glutamate. J. Neurochem. 94, 1131-1139 (2005).
- Kabli, N., Cahill, C. M. Anti-allodynic effects of peripheral delta opioid receptors in neuropathic pain. Pain. 127, 84-93 (2007).
- Holdridge, S. V., Cahill, C. M. Spinal administration of a delta opioid receptor agonist attenuates hyperalgesia and allodynia in a rat model of neuropathic pain. Eur. J. Pain. 11, 685-693 (2007).
- Benbouzid, M., et al. Δ-opioid receptors are critical for tricyclic antidepressant treatment of neuropathic allodynia. Biol. Psychiatry. 63, 633-636 (2008).
- Bohren, Y., et al. µ-opioid receptors are not necessary for nortriptyline treatment of neuropathic allodynia. Eur. J. Pain. 14, 700-704 (2010).
- Yalcin, I., et al. Nociceptive thresholds are controlled through spinal Β2-subunit-containing nicotinic acetylcholine receptors. Pain. 152, 2131-2137 (2011).
- Bohren, Y., et al. Antidepressants suppress neuropathic pain by a peripheral Β2-adrenoceptor mediated anti-TNFα mechanism. Neurobiol. Dis. 60, 39-50 (2013).
- Choucair-Jaafar, N., Yalcin, I., Rodeau, J. L., Waltisperger, E., Freund-Mercier, M. J., Barrot, M. Β2-adrenoceptor agonists alleviate neuropathic allodynia in mice after chronic treatment. Br. J. Pharmacol. 158, 1683-1694 (2009).
- Yalcin, I., et al. Chronic treatment with agonists of Β2-adrenergic receptors in neuropathic pain. Exp. Neurol. 221, 115-121 (2010).
- Cok, O. Y., Eker, H. E., Yalcin, I., Barrot, M., Aribogan, A. Is there a place for Β-mimetics in clinical management of neuropathic pain? Salbutamol therapy in six cases. Anesthesiology. 112, 1276-1279 (2010).
- Choucair-Jaafar, N., et al. Cardiovascular effects of chronic treatment with a Β2-adrenoceptor agonist relieving neuropathic pain in mice. Neuropharmacology. 61, 51-60 (2011).
- Yalcin, I., et al. A time-dependent history of mood disorders in a murine model of neuropathic pain. Biol. Psychiatry. 70, 946-953 (2011).
