Introduction
ويرتبط ضعف حاسة الشم لعدد من الاضطرابات العصبية بما في ذلك مرض باركنسون (PD)، مرض الزهايمر، ومرض هنتنغتون 1. في PD، وتشمل ضعف حاسة الشم العجز في التعرف على الرائحة، والكشف، والتمييز وتوجد في ما يصل الى 70-95٪ من المرضى 2-5. يمكن لهذه العجوزات تسبق أعراض الكاردينال السيارات من PD بنسبة تصل إلى 4 سنوات، مشيرا إلى أن ضعف حاسة الشم قد يشير إلى المراحل الأولى من PD 6-10. وقد أدى حدوث العجز المبكر لحاسة الشم في PD إلى اهتماما كبيرا في ضعف حاسة الشم والآليات الكامنة المعنية. في الدراسات قبل السريرية في القوارض، يمكن أن ضعف حاسة الشم يكون قياس النتيجة حساسة للتنبؤ الإمكانات العلاجية استراتيجيات علاجية جديدة.
وقد تم تصميم العديد من الاختبارات وتستخدم على نطاق واسع لوصف العاهات الحسية في نماذج القوارض من PD وقسم التدريب والامتحاناتر الإمكانات العلاجية من العلاجات الجديدة 11-15. على الرغم من العجز في حاسة الشم هي موثقة جيدا في PD، وظيفة حاسة الشم لم يتم قياسها بشكل روتيني في كثير من النماذج. هذه النظرة تتغير ولكن مع اكتشاف أشكال الوراثية من PD وفكرة أكثر المقبولة التي PD هو اضطراب النظامية التي تؤثر أكثر من وظيفة الحسية فقط. حاليا، هناك العديد من الدراسات في نماذج الماوس الوراثية من PD والاضطرابات العصبية الأخرى التي تشمل الآن تحليل الشم في توصيف 16-24. ونظرا للاهتمام المتزايد من ضعف حاسة الشم في الاضطرابات العصبية، سعينا إلى تجميع مجموعة من الاختبارات حاسة الشم التي يمكن استخدامها لوصف نماذج جديدة من التنكس العصبي وكذلك اختبار العلاجات المعدلة للمرض المحتملة في الدراسات قبل السريرية. وقد استخدمت الاختبارات الموصوفة في هذه الدراسة في كل من توصيف والدراسات قبل السريرية 18،25.
الاختبارات HIGHLighted في هذه الدراسة ثبت أن لديها حساسية في الكشف عن ضعف حاسة الشم في الاستفادة كثيرا ألفا synuclein نموذج الفأر overexpressing من مرض باركنسون 18. وهي تشمل اختبار دفن بيليه 26،27، وهو نسخة معدلة من اختبار كتلة 23،24،28،29، واختبار التعود / إزالة التعود 30. من المهم أن نلاحظ أن هناك عدة تعديلات من الاختبارات الموصوفة في هذه الدراسة التي هي التدابير الحساسة من وظيفة حاسة الشم في الفئران، ومنها إبرازها في هذه الدراسة هي الاختبارات المعملية لديه خبرة أكثر مع واستخدامها بشكل روتيني.
Protocol
جميع الخطوات للبروتوكول تتبع رعاية الحيوان واستخدام المبادئ التوجيهية واللوائح التي وضعتها IACUC من جامعة سينسيناتي.
1. اعتبارات عامة
- إذا كان ذلك ممكنا، اختبار الفئران خلال المرحلة النشطة في دورة الظلام. عادة، أداء اختبار تحت الإضاءة الخافتة و1 ساعة على الأقل في دورة الظلام. ومع ذلك، إذا الاختبار في دورة الظلام غير ممكن، أداء جميع الاختبارات الثلاثة خلال دورة الخفيفة. نضع في اعتبارنا أن استنشاق الأوقات قد يقلل عندما يتم اختبار الفئران خلال دورة نومهم. ملاحظة: على الرغم من أن الاختبارات يمكن أن يؤديها خلال دورة النوم الفئران قد تظهر أقل اهتمام في دفن بيليه، وكتل، أو خرطوشة المعطرة.
- من أجل الحد من أي تأثير خارج العظة حاسة الشم، وارتداء زوج من القفازات قاعدة في جميع الأوقات طوال كل اختبار ومن ثم وضع على زوج من القفازات النظيفة على الزوج قاعدة لكل الماوس وكل محاكمة. كقاعدة عامة، عندما تكون في شك، وطرح على مجموعة من قفازات نظيفة. وقد علبة القفازات قراءةمتاح إيلي لأنها سوف تتغير بشكل متكرر. ملاحظة: نحن نستخدم قفازات النتريل للجميع التعامل مع الحيوانات.
- تنظيف مواد الاختبار وأقفاص بين الموضوعات مع مطهر / وكيل تعقيم هو أيضا خطوة هامة في هذا من الاختبارات من أجل الحد من إمكانية انتشار المرض وكذلك إزالة العظة حاسة الشم غير مرغوب فيها.
2. دفن بيليه اختبار
- قبل يومين على الأقل الاختبار، وتسجيل وزن كل فأر ومن ثم تقييد الغذاء إلى 90٪ من وزن الجسم. قبل الاختبار وأثناء تقييد الغذاء، وإعطاء كل فأر 1-2 قطعة من الكريات لاستخدامها أثناء الاختبار (على سبيل المثال، قطعة من الحبوب المحلاة). لا تخطي هذه الخطوة لأن الفئران هي رهوب الجديد مع الغذاء وقد لا بالبحث عن بيليه أثناء الاختبار إن لم تكن قد أكلت الكريات سابقا.
- في جميع أيام الاختبار، روض الفئران لمدة 1 ساعة قبل الاختبار عن طريق وضع القفص في غرفة اختبار لا زجاجة المياه أو وحدة التغذية بفي. إيوائهم في قفص وطنهم مع مجرد غطاء رأس المرشح.
- خلال التعود، وملء قفص الماوس نظيفة ~ 3 سم ارتفاع مع أغطية فراش نظيف التأكد توزع بالتساوي في جميع أنحاء الفراش القفص. تحديد توقيت لمدة 5 دقائق.
- بعد 1 ساعة من التعود، دفن 1 المحلاة بيليه الحبوب 0.5 سم تحت الفراش بحيث تكون غير مرئية.
- إزالة اختبار الماوس من القفص وطنه، وضعه في مركز اختبار القفص، وضع غطاء رأس تصفية على القفص وبدء الموقت.
- إيقاف الموقت عندما يكشف الماوس بيليه ويبدأ أكله. ملاحظة وقت لكشف بيليه دفن.
- إذا لم يجد الفأر بيليه ضمن 5 دقائق، في نهاية المحاكمة ونلاحظ على درجة من 300 ثانية لهذا الماوس. نقل بيليه إلى أعلى الفراش حتى الماوس الوصول إليها، والسماح الماوس لتناول الطعام بيليه.
- بعد المحاكمة، والعودة الماوس لقفص وطنه.
- إفراغ الفراش من اختبار وتنظيف قفص جالعمر مع محلول تنظيف الغرفة الحيوانية.
- كرر الخطوات من 2،4-2،9 لكل الماوس، وتغيير القفازات قبل وبعد كل فأر.
- بعد أن يتم اختبار جميع الفئران، ومنحهم ما يكفي من الغذاء للحفاظ عليها في 90٪ من وزن الجسم.
- أداء اختبار في أيام 2-5 بنفس طريقة اختبار يوم 1 مع استثناء واحد؛ دفن بيليه في بقعة مختلفة في القفص لكل محاكمة.
- في يوم الاختبار 6، نفذ المحاكمة بيليه السطح.
- لسطح بيليه محاكمة، اتبع نفس الإجراء لاختبار يوم 1 ولكن بدلا من دفن بيليه تحت الفراش مكان على رأس الفراش. تسجيل الوقت لالماوس لتجد والبدء في تناول بيليه.
3. بلوك اختبار
- إيواء فردي الفئران في أقفاص نظيفة ووضع 5 كتل في القفص (المسمى AE)، وتغيير القفازات قبل إعداد كل قفص.
- أداء اختبار 24 ساعة في وقت لاحق. الانتقال الفئران اختبار لمنطقة الاختبار، وإزالة زجاجة المياه المغذية وبن، ووضع آلل 5 بنات من القفص جنبا إلى جنب مع حفنة من الفراش في كيس من البلاستيك المسمى مع تحديد الحيوان. وضع كيس من البلاستيك مختوم على رأس قفص المنزل الفأر.
- روض الحيوانات في قفص وطنهم دون زجاجة المياه، تغذية بن، وكتل لمدة 1 ساعة قبل الاختبار.
- تغيير القفازات بين كل قفص بحيث لا يتم تبادل الروائح بين الحيوانات / كتل.
- يصطف أقفاص الماوس بجانب بعضها البعض على طاولة مع لا يقل عن 10 سم بين كل قفص. وضع كاميرا الفيديو بحيث الجزء الأمامي من القفص (وليس الجانب طويلة من القفص) هي في رؤية واضحة.
- تعيين جهاز ضبط الوقت لمدة 30 ثانية وتسمية البطاقة مع تفاصيل مهمة التجربة (التاريخ وID الماوس، والمحاكمة، وغيرها). شريط فيديو التسمية لمدة 2-3 ثانية.
- إزالة كتل م من كيس من البلاستيك مع تحديد أن الماوس ووضعها في منتصف القفص بحيث تكون واضحة للعيان على كاميرا فيديو. تأكد من وجود ~ 1 سم سالفضاء و بين كل الكتل. وضع مرشح مرة أخرى على أعلى القفص. بدء موقت وشريط فيديو لمدة 30 ثانية.
- بعد 30 ثانية، وإيقاف التسجيل وإزالة كتل من القفص ووضعها مرة أخرى في كيس من البلاستيك.
- تغيير القفازات وبعد ذلك ننتقل إلى الماوس المقبل، وتكرار نفس الإجراء المتبع في المحاكمة الأولى. للقيام بذلك ما مجموعه 6 محاكمات لكل الماوس التأكد من وجود فاصل زمني بين المحاكمة من ~ 5 دقائق.
- على محاكمة ال 7، اتبع نفس الإجراء للمحاكمات 1-6 باستثناء بدلا من وضع كتلة D من قفص الماوس نفسه E إضافة كتلة من قفص الماوس آخر بحيث يتعرض الماوس لكتل A، B، C والتي من الخاصة قفص المنزل وكتلة E من قفص الماوس آخر. نلاحظ في الكتاب المختبر الذي يتعرض كل الماوس لوبالتناوب حيث يتم وضع كتلة E في كل قفص فأرة (على سبيل المثال، ABCE أو AEBC) E كتلة. تأخذ كتلة E من الماوس من نفس الجنس ولكن ليس من cagemate الأصلي. السادسdeotape لمدة 30 ثانية.
- بعد 7 المحاكمات، والعودة إلى قفص الحيوانات نظيف جديد مع cagemates الأصلية. كتل النظيفة المستخدمة في الاختبار مع منظف معتدل والماء وتسمح للهواء الجاف لاستخدامها في اختبارات لاحقة.
4. التعويد / إزالة التعود
- إجراء اختبار التعود / إزالة التعود بطريقة مشابهة لاختبار كتلة ولكن بدلا من استخدام الكتل التي لديها رائحة ماوس، استخدم خراطيش الأنسجة القطنية المعطرة عقد مع أزواج مختلفة من المقتطفات.
- اتبع الخطوات من 3،1-3،4 باستخدام واحدة، خرطوشة الأنسجة نسكينتيد بدلا من كتل.
- روض الفئران في غرفة الاختبار.
- إعداد خراطيش الأنسجة المعطرة في غرفة منفصلة. وضع كرة من القطن صغيرة في خرطوشة نظيفة ثم قم بإضافة 5 ميكرولتر من استخراج (على سبيل المثال، واستخراج اللوز) في القطن. المفاجئة أعلى خرطوشة على القطن ومكان في مربع مخصصة أو كيس المسمى مع أن رائحة.
- القيام بنفس الإجراء وأو رائحة الثانية (على سبيل المثال، مستخلص اليانسون). تغيير القفازات بين التعامل مع الروائح المختلفة. تأكد من القطن المغطى الكرة تماما في خرطوشة الأنسجة. ملاحظة: مكشوف من ألياف القطن الكرة قد يسبب الحيوان لديها مصلحة في القطن الكرة لأغراض التعشيش بدلا من رائحة نفسه.
- ثم اتبع الخطوات 3،6-3،10 باستخدام أحد خرطوشة الأنسجة المعطرة للمحاكمات الستة الأولى، وخرطوشة الأنسجة المعطرة الثانية لمحاكمة السابعة.
5. تحليل أشرطة الفيديو
- لكتلة والاختبارات التعود / إزالة التعود، لديها أعمى المقيم إلى حالة تجريبية قياس الوقت الذي يقضيه استنشاق كل كتلة، مع استنشاق الأنف يعرف بانه على اتصال مع تلك الكتلة. إذا رغبت في ذلك، وقياس السلوكيات الأخرى مثل الوقت من الاقتراب من كتلة رواية (E) أثناء المحاكمة 7 والنشاط الإجمالي (عدد حركات جعلت على طول وعرض قفص المنزل) خلال كل محاكمة. يسجل الوقت الذي يقضيه استنشاق لالوقت د بالاقتراب من شريط الفيديو باستخدام ساعة توقيت.
- وبالمثل، لاختبار التعود / إزالة التعود، لديها أعمى المقيم إلى حالة تجريبية قياس الوقت الذي يقضيه استنشاق خرطوشة، وقت الاقتراب من خرطوشة، والنشاط الحركي.
6. الاحصائيات
- تحليل اختبار بيليه دفن باستخدام الإحصاءات غير بارامترية لأن الكمون للعثور على بيليه عشرات تميل إلى إظهار عدم تجانس التباين. متوسط الكمون لتحديد موقع بيليه في جميع أنحاء 3-5 أيام ثم قارن بين مجموعات من الفئران باستخدام مان ويتني U-الاختبار. وبالمثل، لبيليه سطح جزء من اختبار وتحليل الكمون للعثور على بيليه باستخدام مان ويتني U اختبار لمقارنة الأنماط الجينية.
- لاختبار كتلة، وتحليل البيانات من محاكمة 7 (مقدمة من كتلة المعطرة رواية). عادة، تستخدم التحليلات غير بارامترية لحساب تجانس التباين. من أجل تحليل الاختلافات في الوقت الذي يقضيه استنشاق عشرالبريد كتلة رواية فضلا عن الوقت الاقتراب من كتل لمجموعات تجريبية مختلفة، استخدم مان ويتني U-الاختبار. استخدام يلكوكسن توقيع الرتبة الاختبار لمقارنة الوقت الذي يقضيه استنشاق كتلة الرواية إلى الوقت الذي يقضيه استنشاق الكتل مألوفة.
- لاختبار التعود / إزالة التعود وتحليل سلوك حدودي على المحاكمات 1 و 6 و 7، على غرار دراسات سابقة 20. إذا الفئران تظهر شيئا يذكر لولا استنشاق، واستخدام التحليلات غير بارامترية.
Representative Results
بيليه، كتلة، واختبارات التعود / إزالة التعود دفن كلها التقييمات مفيدة للغاية من الشم في الفئران. باستخدام هذه الاختبارات، وجدنا تغييرات كبيرة في الشم في نماذج الماوس الجيني متعددة من مرض باركنسون، بما في ذلك overexpressing ألفا synuclein (Thy1-aSyn) 18 وAtp13a2 الفئران خروج المغلوب. كلا Thy1-aSyn وAtp13a2 الفئران خروج المغلوب يستغرق وقتا أطول للعثور على بيليه دفن 18 من الضوابط. أرقام 1-3 تظهر البيانات التي تم جمعها من wildtype وAtp13a2 خروج المغلوب الفئران. في الاختبار بيليه دفن، تظهر Atp13a2 الفئران خروج المغلوب زيادة الكمون للعثور على بيليه دفن مقابل السيطرة على الفئران wildtype (الشكل 1). في اختبار كتلة كل من wildtype وAtp13a2 الفئران خروج المغلوب شم كتلة رواية من قفص الماوس أخرى لمقارنة كتل الخاصة بهم من قفص المنزل (الشكل 2). في فئران الاختبار التعود / إزالة التعود wildtype تظهر التعود على رائحة واحدة و ثم ارتفعت عند استنشاق رائحة قدم رواية (الشكل 3).
الرقم 1. دفن بيليه الاختبار. الكمون للعثور على بيليه في wildtype (ن = 10) وAtp13a2 KO (ن = 14) في 20-27 م من العمر. * P <0.05، مان ويتني U.
الشكل 2. بلوك اختبار الزمن استنشاق كتلة رواية (E) في اختبار كتلة في wildtype (ن = 10) وAtp13a2 KO (ن = 12) إناث الفئران في 20 - 27m سجلت من العمر. ΔΔ يمثل P <0.01 مقارنة مع كتل A، B، و C من نفس النمط الجيني. مان ويتني U.
"SRC =" / الملفات / ftp_upload / 51804 / 51804fig3highres.jpg "العرض =" 500 "/>
الرقم اختبار 3. التعويد / إزالة التعود. متوسط الوقت استنشاق خرطوشة المعطرة في الفئران wildtype (سن 9 م، ن = 7) في 6 محاكمات وإدخال خرطوشة مع رائحة جديدة للمحاكمة 7.
Discussion
كل من الاختبارات الموصوفة في هذه الدراسة قياس الجوانب المختلفة من وظيفة حاسة الشم في الفئران. يقيس الاختبار بيليه دفن الدافع الجانب الغذائي لالشم، واختبار قدرة جائع (الغذاء مقيدة، لا يحرم الطعام) الفئران للكشف عن قطعة قبولا من الحبوب المحلاة مدفونة تحت الفراش. يقيس اختبار كتلة أكثر من الجانب الاجتماعي من وظيفة حاسة الشم، واختبار قدرة الفئران على التمييز بين رائحة خاصة بهم وذلك من مناوع. اختبار التعود / إزالة التعود يقيم قدرة الماوس على التمييز بين الروائح المألوفة وغير ضارة الرواية،. باستخدام اختبارات متعددة المهم عندما تميز نموذج جديد لشذوذ في الدوافع الطعام أو الخوف يمكن أن يسهم في الاختلافات التي لوحظت في الفئران الطافرة مقارنة مع الضوابط. على سبيل المثال، إذا تم إجراء الاختبار فقط كتلة وانخفض استنشاق الكتلة التي لوحظ رائحة فأر آخر، فإنه من غير الواضح ما إذا كان هناك الرويحةأوري العجز أو تعزيز استجابة الخوف إلى مناوع التي قد تؤدي إلى تجنب تلك الكتلة. عندما يتم إجراء اختبارات متعددة والعجز ويلاحظ في جميع الاختبارات، وهو يدعم بقوة هذا التفسير من ضعف حاسة الشم. ومع ذلك، إذا لوحظت اختلافات في الاختبار ولكن ليس للآخرين واحد فقط ثم قد يكون هناك ضعف حاسة الشم أكثر دهاء ولكن سيكون من الضروري استبعاد التفسيرات الأخرى (أي، وتعزيز الخوف أو انخفاض الدافع الغذائي). وتشمل العوامل الهامة الإضافية أن نأخذ في الاعتبار عند اختبار الفئران وظيفة حاسة الشم سلالة الخلفية وجنس الفئران. سلالات خلفية وراثية مختلفة (أي C57BL / 6، DBA، وغيرها) يمكن أن يكون لها آثار عميقة على سلوك الماوس ولذلك فمن المستحسن أن تتكيف مع كل بروتوكول في الفئران wildtype من نفس الخلفية قبل تنفيذ التجربة بأكملها. ويوصى أيضا أن يتم اختبار الذكور وإناث الفئران بشكل منفصل عن بعضها البعض لأن النظام الشمي الذكور مرتفعلاي حساسية للإناث في الكشف ودقي وحاسة الشم من امرأة في ودقي يمكن أن تتداخل مع الأداء في جميع الاختبارات الثلاثة.
بعض الخطوات هي في غاية الأهمية لمتابعة عند اختبار الشم في الفئران. من المهم أن ندرك الروائح المجرب هو إدخال للحيوانات. ارتداء القفازات لإجراءات غير مطلوب تغيير أساسي ومتكررة من القفازات بين الحيوانات. هو دائما ممارسة جيدة لالمجرب عدم ارتداء الكولونيا أو العطور في أيام الاختبار الشم. في حين أن بعض أجزاء من الإجراء غير مرنة، وهناك أجزاء أخرى التي يمكن تعديلها وتكييفها دون التقليل من صحة أو حساسية الاختبار. على سبيل المثال، عدد من التجارب التعود يمكن أن يزيد أو ينقص تبعا لسلالة من الفئران التي يجري اختبارها ومدى السرعة التي روض للمنبهات. الحد الأكبر من هذه الاختبارات هو أنها كلها مدفوعة من قبل بعض شكل من أشكال التحفيز، سواء كان ذلك الطعام أو اجتماعية، مما يجعلمن الصعب يستبعد تماما التشوهات في الدافع كتفسير عندما لاحظت استجابة تغييرها. هذا يمكن التقليل من خلال تحليل معلمات إضافية، مثل النشاط خلال اختبار والوقت لنقترب المحفزات.
مرة واحدة يتقن، اختبارات يمكن استخدامها بسهولة في دراسة النمط الظاهري من نماذج الماوس جديدة من الأمراض العصبية التنكسية. بالإضافة إلى ذلك، يمكن تضمين الاختبارات التي لها أعلى سلطة في الدراسات قبل السريرية اختبار العلاجات المحتملة (للحصول على مثال انظر المرجع 25).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Cap'n Crunch | Quaker Oats | 30000065310 | |
| Wooden Blocks | Lara's Crafts | 10144 | |
| Almond Flavor Extract | Kroger | 011110664716 | |
| Anise Flavor Extract | Kroger | 011110615619 | |
| Banana Flavor Extract | Kroger | 011110669919 | |
| Coconut Flavor Extract | Kroger | 011110669889 | |
| Lemon Flavor Extract | Kroger | 011110669957 | |
| Orange Flavor Extract | Kroger | 0011110669964 | |
| Tissue Cartridges | Sigma-Aldrich | Z672122-500EA | Manufactured by Simport no: M490-2 |
| Cotton Balls | Kroger | 11110793119 | |
| Mouse Cages | Ancare | 19 x 29 x 12.7 cm | |
| Camcorder | Sony | HDR-HC9 | |
| MiniDV Tapes | Sony DVC premium | 27242523432 | 60 minute long play |
References
- Hawkes, C. Olfaction in neurodegenerative disorder. Adv. Otorhinolaryngol. 63, 133-151 (2006).
- Ward, C., Hess, W., Calne, D. Olfactory impairment in Parkinson's disease. Neurology. 33, 943-946 (1983).
- Doty, R., Stern, M., Pfeiffer, C., Gollomp, S., Hurtig, H. Bilateral olfactory dysfunction in early stage treated and untreated idiopathic Parkinson's disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 55, 138-142 (1992).
- Doty, R., Deems, D., Stellar, S. Olfactory dysfunction in parkinsonism: a general deficit unrelated to neurologic signs, disease stage, or disease duration. Neurology. 38, 1237-1244 (1988).
- Tissingh, G., et al. Loss of olfaction in de novo and treated Parkinson's disease: possible implications for early diagnosis. Movement Disorders. 16 (1), 41-46 (2001).
- Montgomery, E., Baker, K., Lyons, K., Koller, W. Abnormal performance on the PD test battery by asymptomatic first-degree relatives. Neurology. 52, 757-762 (1999).
- Berendse, H., et al. Subclinical dopaminergic dysfunction in asymptomatic Parkinson's disease patients' relatives with a decreased sense of smell. Ann. Neurol. 50 (1), 34-41 (2001).
- Ponsen, M., Stoffers, D., Booij, J., van Eck-Smit, B., Wolters, E., Berendse, H. Idiopathic hyposmia as a preclinical sign of Parkinson's disease. Ann. Neurol. 56, 173-181 (2004).
- Langston, J. The Parkinson's complex: parkinsonism is just the tip of the iceberg. Ann. Neurol. 59 (4), 591-596 (2006).
- Ross, G., et al. Association of olfactory dysfunction with risk for future Parkinson's disease. Ann. Neurol. 63, 167-173 (2008).
- Fleming, S., et al. Early and progressive sensorimotor anomalies in mice overexpressing wild-type human alpha-synuclein. J. Neurosci. 24, 9434-9440 (2004).
- Fleming, S., Ekhator, O., Ghisays, V. Assessment of sensorimotor function in mouse models of Parkinson's disease. J. Vis. Exp. , e50303 (2013).
- Schallert, T., Tillerson, J. L. Intervention strategies for degeneration of DA neurons in parkinsonism: Optimizing behavioral assessment of outcome. Central Nervous System Diseases. , 131-151 (2000).
- Whishaw, I., O'Connor, W., Dunnett, S. The contributions of motor cortex, nigrostriatal dopamine and caudate-putamen to skilled forelimb use in the rat. Brain. 109 (5), 805-843 (1986).
- Schwarting, R., Huston, J. The unilateral 6-hydroxydopamine lesion model in behavioral brain research. Analysis of functional deficits, recovery and treatments. Prog Neurobiol. 49 (3), 215-266 (1996).
- Glasl, L., et al. Pink1-deficiency in mice impairs gait, olfaction and serotonergic innervation of the olfactory bulb. Experimental Neurology. 235, 214-227 (2012).
- Kim, Y., Lussier, S., Rane, A., Choi, S., Andersen, J. Inducible dopaminergic glutathione depletion in an α-synuclein transgenic mouse model results in age-related olfactory dysfunction. Neuroscience. 172, 379-386 (2011).
- Fleming, S., Tetreault, N., Mulligan, C., Huston, C., Masliah, E., Chesselet, M. Olfactory deficits in mice overexpressing human wildtype alpha-synuclein. The European Journal of Neuroscience. 28 (2), 247-256 (2008).
- Nuber, S., et al. A progressive dopaminergic phenotype associated with neurotoxic conversion of α-synuclein in BAC-transgenic rats. Brain. 136 (2), 412-432 (2013).
- Macknin, J., Higuchi, M., Lee, V., Trojanowski, J., Doty, R. Olfactory dysfunction occurs in transgenic mice overexpressing human tau protein. Brain Res. 1000, 174-178 (2004).
- Lazic, S., et al. Olfactory abnormalities in Huntington's disease: decreased plasticity in the primary olfactory cortex of R6/1 transgenic mice and reduced olfactory discrimination in patients. Brain Res. 1151, 219-226 (2007).
- Wesson, D., Wilson, D., Nixon, R. Should olfactory dysfunction be used as a biomarker of Alzheimer's disease? Expert Review of Neurotherapeutics. 10 (5), 633-635 (2010).
- Taylor, T., Caudle, W., Miller, G. VMAT2-deficient mice display nigral and extranigral pathology and motor and nonmotor symptoms of Parkinson's disease. Parkinsons Dis. 2011, 124-165 (2011).
- Tillerson, J., Caudle, W., Parent, J., Gong, C., Schallert, T., Miller, G. Olfactory discrimination deficits in mice lacking the dopamine transporter or the D2 dopamine receptor. Behav. Brain Res. 172, 97-105 (2006).
- Fleming, S., et al. A pilot trial of the microtubule-interacting peptide (NAP) in mice overexpressing alpha-synuclein shows improvement in motor function and reduction of alpha-synuclein inclusions. Mol. Cell. Neurosci. 4, 597-606 (2011).
- Crawley, J. What's Wrong with My Mouse? Behavioral Phenotyping of Transgenic and Knockout Mice. , Wiley-Liss. NY. (2000).
- Nathan, B., Yost, J., Litherland, M., Struble, R., Switzer, P. Olfactory function in apoE knockout mice. Behav. Brain Res. 150, 1-7 (2004).
- Spinetta, M. A simple and sensitive odor recognition test for rats and mice detects retrograde amnesia caused by ethanol or other drugs that interfere with memory consolidation. Society for Neuroscience. , Washington, D.C. (2005).
- Spinetta, M., et al. Alcohol-induced retrograde memory impairment in rats: prevention by caffeine. Psychopharmacology. 201 (3), 361-371 (2008).
- Bielsky, I., Hu, S., Szegda, K., Westphal, H., Young, L. Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice. Neuropsychopharmacology. 29, 483-493 (2004).
