Summary
植入患者颅内电极提供了一个独特的机会来记录从大脑的多个区域神经功能数据，同时对患者进行行为的任务。这里，我们提出了从植入的患者，可以是可再现的，在其他机构以访问该患者群体记录的方法。
Abstract
具有立体脑电图（SEEG）电极，硬膜下网格或深部电极植入患者中有大量的植入他们的大脑为他们扣押的重点和雄辩的地区本地化的不同区域的电极。植入后，患者必须留在医院直到脑的病理区域被发现，可能切除。在此期间，这些患者提供了一个独特的机会，研究界，因为可以执行任何数量的行为范式揭示神经相关的引导行为。在这里，我们提出了一个方法，从颅内植入记录大脑活动为主题进行设计评估决策和奖励编码的行为的任务。从颅内电极的电全部数据的行为的任务过程中被记录，允许在时间从事单一功能的许多脑区的检测秤相关的行为。此外，不像动物研究中，人类患者可以学习各种行为任务快速，允许在相同的受试者或用于执行控制执行多个任务的能力。尽管这种技术对于了解人类大脑功能的诸多优点，也有方法上的限制，我们讨论，包括环境因素，镇痛作用，时间限制和记录，从病变组织。这种方法可以通过执行颅内评估任何机构可以轻松实现;提供机会的行为中直接检查人脑的功能。
Introduction
癫痫是最常见的脑疾病之一，其特征在于，从神经元的组过度放电导致慢性复发性癫痫发作。癫痫会影响全球约5000万人，所有个人癫痫大约有40％无法完全通过药物治疗控制1顽固性癫痫发作。手术可能导致癫痫发作的状态，如果负责发作的产生（致痫灶 - EZ）大脑区域和局部手术切除或切断。为了确定在EZ的解剖位置及邻近可能出现的皮层和皮层下雄辩的地区，非侵入性的工具阵列可供选择：癫痫发作症状学，视频头皮脑电图记录（发作期和发作间录音），神经心理测试分析，脑磁图（MEG）和磁共振成像2。当非侵入性的数据不足以precisely定义了假设性的EZ的位置，当有口才的皮层和皮层下区域或有可能为多灶性发作，慢性侵袭性监测可能需要3,4早期介入的嫌疑。
慢性侵袭性监测用于限定一个EZ的位置和界限可包括硬膜下栅格和条，用放置在脑的表面的电极，和立体脑电图（SEEG）所示，当多个深度电极放置在大脑中的一个三方法维方式。颅内硬膜下录制最初报道于1939年时被彭菲尔德和他的同事用在病人硬膜外单触点电极与一个老左颞顶骨折，其pneumoencephalography披露弥漫性脑萎缩5。随后，使用硬膜下栅阵列的多个发布后，在1980年的表现出越来越流行的安全性和有效性6。该SEEG方法在50年代开发的，并让Tailarach和Jean Bancaud普及，在法国和已大多用在法国和意大利的首选难治性局灶性癫痫7-9侵入映射的方法。
SEEG的原理是基于anatomo-电临床相关性，这作为其主要原理的癫痫样放电的三维时空组织大脑内的相关性癫痫症状学。植入策略因人而异，与电极放置基础上床前假设，即考虑了癫痫样活动的主要组织和参与了癫痫的传播的假设性癫痫网络。据一些欧洲和最近的北美报道，SEEG方法使深部皮层和皮层下结构，多个不连续的LO精确记录BES和双边的探索，同时避免了大量开颅手术10-15。此后，术后图像的拍摄，得到植入电极的精确的解剖位置。随后，监测周期开始使病人留在医院进行为期1〜4周，以从植入电极记录发作和发作期的活动。本监测周期是一个时机研究使用事件相关SEEG分析大脑功能，因为没有额外的风险，病人一般看待研究性学习从平凡的监测期一个值得欢迎的缓刑。录音囊括从颅内电极是不仅要改进评价和护理癫痫患者的生命，但是另外提供期间行为范式来研究人类的大脑活动的特殊的机会。
一些研究者已经意识到学习的侵入录音机会癫痫病人。 希尔等人报道了用于从患者的记录electrocorticographic（ECOG）信号的功能皮层映射16上的方法。脑电图记录也提供了洞察电机语言联结17。患者植入深部电极已经完成导航任务，研究脑振荡记忆，学习18和19的运动。深度电极记录也被用来研究范式与否则达不到的时间分辨率，如海马诱发活性20，在默认模式的网络21的神经活动，情绪处理22的时间进程。 Hudry等人研究了患者的颞叶癫痫谁了植入到他们的杏仁核为短期嗅觉刺激匹配23 SEEG电极。另一组研究了简单的肢体运动，如手或屈曲手的单边行动或脚的健康编织机从癫痫患者n个位置与植入SEEG 24,25。
上述研究是相关文献的一个非常多元化的集合的一小部分。存在着一个不可逾越的潜力去学习和了解人类大脑是如何工作的使用行为任务和颅内录音的组合。虽然还有其他的方法来实现这一目标，颅内录音具有以下几个优点，包括高时空分辨率，以及进入更深层次的结构。作者的目的是描述一般方法从患者的过程中的行为任务颅内电极记录。不过，也有一些威慑和障碍，成功完成临床研究中接受治疗的患者。限制，干扰效果，这项研究的意义也将确定和探索。
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Protocol
所有的任务是根据提交给克利夫兰诊所基金会的机构审查委员会（IRB）批准的方案进行。知情同意过程与之前的所有研究活动每位患者进行的。在本实施例中，对象符合研究标准已经有立体脑电图（SEEG）植入发作电极被选择。该项目的主题讨论，他们同意参加。
1，患者登记
- 评估患者的难治性癫痫，考虑颅内电极植入。如果患者是一个很好的候选者的侵入性手术，分析患者的MRI，PET和MEG连同检取病理为了优化电极的放置。临床队进行的所有评价，也没有决策为研究目的进行。 。
- 确定符合条件的患者为研究对象subsequeNT以评估用于植入和验证每根据纳入/排除标准的核准IRB协议的患者。
注：这是在病人的最佳利益，包括受试者的入选标准的光环。患者的光环能够通知他们即将有癫痫发作的研究人员;让研究人员和患者及时采取必要的防范措施（按检警报，通知医护人员和拉动所有设备的出路）。然而，如果受试者招募不具有一个光环，确保病人输入装置可容易地从病人区域和除去人员知悉的研究设备和协议。 - 获得前按照内部评级法的任何研究活动的知情同意。在知情同意书，解释的研究，强调参与是完全自愿的，并绝不会影响到患者的临床护理。在大多数情况下，在那里，我没什么直接造福于患者，并愿意参加利他。
- 保持尊重病人的权利和隐私，在任何时候。提醒的是，他们的信息将保持匿名和保密的病人，他们可能不再参与研究下，在没有结果的任何时间。
- 有患者签名并注明日期的知情同意，如果他或她明白并同意参与这项研究。离开一个副本留在患者审查;他们应该有任何问题或疑虑，鼓励病人接触的PI。
2，行为制度的建立
- 使设备进入房间之前，请确保没有在病人的房间有足够的空间，并获得必要的出口（2）。
- 检查所有的设备和电线准备加快设立。的行为的系统，包括FDA批准的机器人臂（其允许受续ROL任务过程中一个游标）时，一台笔记本电脑来控制行为的程序，用于呈现刺激的任务，监视器和数据采集系统存储的电生理和行为数据。
注：进行必要的修改，以满足自己的研究特定需求。例如，使用一个按钮箱为患者接口，而不是机械手臂。 - 如果患者目前没有定位在适合完成任务，协助病人躺椅（或床上）武器的方式，他们应该有癫痫发作。
注：这是一个好主意，讨论研究设计，设备等方面与监控单元的所有成员，告知是怎么回事，如何组将与患者互动它们，以及任何可能出现的问题，可能会出现。 - 当患者准备好，把行为系统进入室内，并开始启动了行为系统和机械臂。
- 连接数字事件导标从行为的计算机的电采集系统的直流通道输出在阶数r到时间锁定记录，SEEG信号以行为事件标记。
注：在本中心有指定用于研究目的，不与临床采集系统干扰的独立电采集系统。然而，有可能通过使用适当的人员的工作使用临床采集系统。应该尽一切努力不破坏临床收购。 - 校准机器人臂和定位它，使得运动的范围是舒适的患者。如果使用其他接口设备，确保设备的正常运行，而被定位为舒适的主题使用。
- 当使用机械臂，确保紧急停止按钮是由研究人员在整个行为的任务很方便。在癫痫发作的情况下，紧急停止按钮压和设备被拉动远离病人，使得它们不伤害自己。此外，我们不要用尼龙搭扣绑带来与机器人系统，方便拆卸的情况下发作时病人。
请注意：在本实施例中，该行为钻机的并行端口连接到使用并行端口电缆的采集系统的数字输入端口。额外的模拟信号，例如机器臂的X和Y位置被同时记录。
3，行为的任务
- 解释在完成接口装置的钻机设置和校准的下列任务给患者。
- 使用类似于儿童卡片游戏“战争”的行为的任务。要求患者做赌注为他们的卡是否大于该计算机的网卡。下注的选择是根据病人的感受他们的卡的相对价值。简化吨问用于随后的分析，通过只使用一个适合的卡和限制到甲板上的2，4，6，8和10的编号卡。
- 显示屏幕为350毫秒一个固定的提示。保证患者拥有光标移到固定标记为启动该任务。
- 显示刺激1000毫秒。让病人看到自己的卡与计算机的网卡旁边朝下。
- 继卡消失，显示一展身手线索（<5000毫秒），显示两个选项，让患者要么赌5美元20美元，根据他们的卡。让患者通过使用机器人手臂，在他们所选择的投注将光标移动到放置赌注。从试验随机下注的位置审判，以确保没有基于位置的偏差。
- 之后下注已选定，注意到一个250 - 500毫秒的延迟（黑屏），其次是计算机的网卡的启示（1,000 - 1,250毫秒）。观察结果（1,000毫秒），审判是否是赢，输或绘制和有多少是赢了还是输。
- 让病人练习，直到他们有信心在他们的表现，并没有问题。
4，数据采集
- 记录数据时，病人已准备就绪，并验证的研究（或临床）采集系统的设置进行适当选择。
- 关掉房间的灯和电视，以保持背景噪音降至最低的录制过程中。此外，询问病人的行为，如窃听他们的脚，说话或摇动双腿不要。
- 开始执行任务，并记录病人执行任务。询问受试者以执行任务30分钟。机械臂系统的取样速率是1千赫，而SEEG记录系统是2千赫。
注：此时间可能是其他范式的不同。
5，数据分析
- 首先，去识别记录SEEG数据，以确保患者的Informa的重刑仍然是保密的，他/她的数据是匿名提交。
- 获得从术后CT和术前MRI的电极位置的坐标。
- 对齐的神经生理记录与从行为任务利益数字时间戳记。
- 应用信号分析方法来分析该事件相关的大脑活动的调制。
请注意：在本研究中，有关SEEG信号事件的功率谱密度（PSD），使用Chronux multitaper工具箱26,27进行了计算。每次试验数据相对于相关事件（时间零）对准，并且所计算的PSD进行归一化在每个频率窗口相对于所述基线的PSD。
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Representative Results
在这些结果中，我们从一个主题玩战争任务捕捉到的边缘系统呈现SEEG数据的分析。我们可以证明，战争任务的各种方面唤起显著伽玛带（40 - 150赫兹）调制在边缘系统（ 图1）。可以看出，在视觉皮层，在屏幕效果的对象在一个快速延迟的呈现（〜200毫秒），宽频响应，无论任务偶然性。此外，似乎是在过程中的奖励期间的响应和对未获报偿试验的诱发响应的功率之间的电位差的持续时间的差异相比于奖赏试验。与此相反，额下回仅调制导致在奖赏试验。这种调制较长的等待时间（〜500毫秒），这表明当奖励的信息正在处理的时间。奖励相关的反应是这部分的功能一致皮质的，因为它认为在额下回参与决策和奖励评估28。
在此分析中，我们选择了检查的电数据的伽马频带范围的频率成分，因为它被认为是活动的这一带代表认知加工29。然而，有一些可用于现场数据相本地行为任务，如频率含量在其它频带，诱发活性，或基于网络的分析大量不同的分析技术。此外，离线统计分析将描出相对于该行为任务的统计显着性。
相对活性的图1。功率谱三个不同时期（T = 0），在大战。任务中的第一行示出了额下回的活性，并在第二行示出了视觉皮层的活性，（x轴：相对于历元，y轴时：频率和颜色表示相对于基线z得分） 。在每一列中的图的时间为零表示下注选项（左列），正奖赏（中间列）的外观，并且负报酬的外观（右栏）的外观。该色标在每个频段相对于基线记录 的信号功率的变化百分比。 请点击这里查看该图的放大版本。
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Discussion
在这里，我们提出了进行颅内电生理研究在人类身上，因为他们搞了一个行为的任务的方法。该方法及其简单的排列组合是研究人体运动和认知非常重要。虽然本质上存在优点和缺点的任何技术，从颅内电极记录具有比其它电生理和成像技术的优点。两个主要的优点是，收集的高质量数据以更好地控制和行为任务设计的能力。
颅内电极记录有许多优于使用过程中的行为任务来测量脑活动的其它方法。即，对研究的绝大多数已进行使用的成像技术，如磁共振成像和PET，它提供高的空间覆盖范围，但有限的时间分辨率（1的数量级上 - 1.5秒）的优点。因此，这些研究严重估计脑功能中的相对活性的变化的基线状态和不能提供处理相行为的特定组件的动态的实际估计。 MEG的研究，另一方面，具有更好的时间分辨率（<1毫秒），但是在空间覆盖范围被限制到皮层的目标，并且可以被信号混淆大脑内的深处生成的。单级和多单元研究已经成功地提供了洞察脑功能，因为它们提供了高的时间分辨率。然而，常规的单级和多单元研究的限制涉及安上电极直接进入感兴趣的大脑区域中，空间范围限制到一个小体积的组织。因此，这些研究往往侧重于大脑的一个部分（或核）和故障检查脑细胞如何相互连接的通信控制行为30。与此相反，颅内电极提供高时间分辨率（1毫秒）和宽空间覆盖（高达200电极位置），使研究人员研究过同时大脑的多个结构信息处理的能力的行为挑剔特定组件的时间尺度。
除了数据的质量，也有优势，行为学研究，可以在这些受试者中进行的设计。相较于动物实验，人类患者的认知能力允许在复杂的任务短暂的训练时间，导致快速的数据采集和较大的样本量。其次，神经活性，从这些研究涉及到人的行为得到了，从而消除了需要考虑到在任一神经处理或行为的物种变体。最后，因为对象是在监视区域长时间并且在开展这些研究没有实质性的风险，所以能够收集许多试验在一个给定的任务，并在相同的执行多个任务耐心等待。这个优点是特别重要的，因为它提高了统计功率和允许的对照试验的执行。在人类研究中所使用的其他技术，时间（ 即，在手术室内单/多单元的录音）和成本（ 即，功能磁共振成像或MEG）的限制导致小的数据收集期间，这限制了使强的推论或帐户的能力针对所观察到的效果不同的解释。与此相反，在动物模型中进行的研究允许较长的记录时间，但通常限于一种类型的行为是由于行为训练的约束。此外，患者还可以提供反馈，或正或负，对任务和如何潜在地改善在未来的患者体验。
尽管有多种优势，这种类型的研究，也有一些缺点。由于这些患者被限制在自己的房间，而他们正在被监视AFTEř手术，行为任务必须适应房间的限制，其可包括出口位置，背景噪声从器具在房间里，或中断从临床人员。意见应在录音，这样任何意外的文物，可以占到进行。相对于收集到的数据，有针对性的由手术团队仅确定在努力找到EZ的脑部区域，因此研究人员需要理解，从他们的理想目标或来自未受到脑区，他们可能不总是收集数据病。另一个缺点是对于混杂的患者可能服用的时候，他们正在执行的行为的任务任何止痛剂或药物影响的可能性。未经控制考虑到这些的困惑，也没有办法来确定如何药物会影响患者的执行任务的能力;虽然在某些情况下，止痛药或药物的作用可能的F和Ocus的研究。
使用这种技术的其他问题包括病人的安全和临床电生理数据的完整性。即应尽一切努力使实验任务期间为防止伤害病人。例如，在本研究中，我们选择了有患者在椅子而它们执行的行为的任务。我们所用的椅子是我们癫痫发作的监控室正常的家具和设计过程中扣押的事件，以减少病人损伤。通常，患者是已经在椅子我们开始实验并请求留在椅子实验完成后前。关于保护的临床数据，应使连接到采集系统而无需中断数据采集的临床用途。为此，我们通过使用第二采集系统，收集研究数据中的拍摄对象是独立的临床采集系统。然而，这可能导致行为上介绍系统和临床采集系统，该系统可以为预先被校正，如果事先考虑被给予到行为系统连接到采集系统所需的硬件要求之间的同步误差。最后，研究小组必须灵活，以适应患者的医疗需求，尤其是相对于周围的医务人员调度。
直接关联人脑活动的行为是促进大脑功能和功能障碍的了解的重要机会。通过颅内记录获得的数据具有许多优于其他侵入性和非侵入性的技术优势，但并没有使这些技术无效或作废。事实上，颅内记录和数据的组合收集的非侵入性或在动物模型中是免费的并且只能加强理解信息processi的机制的能力吴和行为控制。虽然人类的电生理实验都充满了障碍，需要极大的耐心，这些技术都产生新的和令人兴奋的信息是关于人类行为的能力。
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Disclosures
作者没有冲突披露。
Acknowledgments
这项工作是支持的EFRI-MC3：＃1137237授予SVS和JTG
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| InMotion ARM | Interactive Motion Technologies | InMotion Arm | http://interactive-motion.com/inmotion-arm-the-new-standard-of-care/ Equipment our lab used, can use other equipment to collect data |
| MATLAB | Mathworks Inc | MATLAB | http://www.mathworks.com/ Need version r2007b or higher to run Monkeylogic |
| Data Acquisition Toolbox | Mathworks Inc | Data Acquisition Toolbox | http://www.mathworks.com/products/daq/ Must have to run Monkeylogic |
| Image Processing Toolbox | Mathworks Inc | Image Processing Toolbox | http://www.mathworks.com/products/image/ Must have to run Monkeylogic |
| Monkeylogic | Wael Asaad and David Freedman | Monkeylogic | http://www.brown.edu/Research/monkeylogic/ Free download, must have MATLAB to run |
| Chronux | Medametrics, LLC | Data Processing Toolbox | http://www.chronux.org/ |
| Brainstorm | MEG/EEG Analysis Application | http://neuroimage.usc.edu/brainstorm/ | |
| Laptop | Dell | Latitude E5530 | http://www.dell.com/us/business/p/latitude-e5530/pd?ST=dell%20latitude%20e5530&dgc=ST&cid=263756&lid=4781504&acd=12309152537461010 |
| NI Card | National Instruments | NI USB-6008 | http://sine.ni.com/nips/cds/view/p/lang/en/nid/201986 12-Bit, 10 kS/sec Low-Cost Multifunction DAQ |
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