Signal Dämpning som en råttmodell av tvångssyndrom

Summary

Målet med det protokoll som beskrivs i denna uppsats är att förmå tvångsliknande beteende hos råttor för att studera tvångssyndrom (OCD). Detta beteende fälls genom att dämpa en signal som indikerar att en spak-press svar var effektiva i att producera mat.

Abstract

I signaldämpningen modell av tvångssyndrom (OCD) råtta, är spak pressning för mat följt av en presentation av en förening stimulans som fungerar som en återkoppling kö. Denna feedback senare dämpas med upprepade presentationer av stimulans utan mat (utan råttan avger spaken-press svar). I nästa steg, är spak pressning bedömas enligt utdöendeförhållanden (dvs, ingen mat levereras). I detta skede råttor visar två typer av hävstångspressar, de som följs av ett försök att samla en belöning, och de som inte är det. De senare är måttet på tvångsliknande beteende i modellen. En kontrollförfarande där råttor inte upplever dämpningen av återkopplings cue tjänar att skilja mellan effekterna av signaldämpning och av utrotning. Den signal dämpning modellen är en mycket validerad modell av OCD och skiljer mellan tvångsliknande beteenden och beteenden som är repetitiva men not kompulsiv. Dessutom de åtgärder som samlats under förfarandet eliminera alternativa förklaringar till skillnader mellan grupperna som testas, och är kvantitativa, opartisk och opåverkad av interförsöks variabilitet. De största nackdelarna med denna modell är den dyra utrustningen, det faktum att det kräver lite tekniskt kunnande och det faktum att det är tidskrävande jämfört med andra modeller av OCD (11 dagar). Modellen kan användas för att detektera de anti- eller pro-tvångs effekter av farmakologiska och icke-farmakologiska manipulationer och för att studera neurala substrat tvångsmässigt beteende.

Introduction

Tvångssyndrom (OCD) är en stor psykisk störning som manifesteras i 1-3% av befolkningen ^1,2. Personer som lider av OCD har återkommande, påträngande och oönskade tankar (tvångstankar) och / eller repetitiva rituella beteenden (tvång) ^3. De specifika neuropatologiska mekanismer som ligger bakom OCD fortfarande inte helt klarlagda. Har dock medverkan av serotonerga ^4-7, dopaminerga ^8,9 och glutamaterga ¹⁰ system visats i denna sjukdom. Dessutom har orbitofrontal cortex, den cingulatecortexen, de basala ganglierna och regioner inom hjässloben varit inblandad i dess patofysiologi ^7,11-13. Slutligen livshändelser relaterade till fluktuationer i nivån av äggstockshormoner (t.ex. förlossning, ägglossning) har rapporterats utlösa eller förvärra OCD i kvinnliga patienter ^14-16, vilket tyder på att <em> äggstockshormoner spelar en modulerande roll i OCD ^17.

Eftersom mekanismerna bakom OCD är dåligt kända, är en förutsättning för ökad kunskap om sin biologiska grunden användningen av lämpliga djurmodeller som nära efterliknar sina beteendemässiga och neurala manifestationer. Dessutom är sådana modeller bidra till utvecklingen av nya linjer av behandling. Detta är särskilt relevant när det gäller OCD, eftersom många patienter är antingen behandlingsresistent eller erfarenhet endast en partiell lindring av symptom ^18,19. Ja, i de senaste åren, har genetiska, farmakologiska och beteendedjurmodeller av OCD (ses över ^20-28) utökat och avancerade vår kunskap om denna sjukdom.

En av de mest använda beteendedjurmodeller av OCD är signaldämpningen råttmodellen (för en översikt, se ^29). Den teoretiskt antagande bakom modellen är att ett underskott i feedback associerademed en framgångsrik prestanda målinriktade beteenden leder till tvångsmässigt svar ^30-37. Modellen, som utvecklats av Joel och kollegor ^28, bygger på operant beteende hos råttor. Under grundutbildning, är råttor belönas med ett livsmedel pellets efter att ha tryckt en spak. En framgångsrik spak-press utlöser dessutom uppkomsten av en tidskrift ljus och en ton. Detta ger råttan med återkoppling att hävarmen-press svar har lett till leverans av livsmedel. Därefter är förmågan av stimulans för att signalera leveransen av belöningen avsikt minskat med upprepade presentera det utan belöning (viktigare, det finns inga spakar i rutan i detta skede). Compulsive-liknande beteende framträder på den sista etappen av utbildningen. Under detta test stadiet, vilket utförs under utrotning förhållanden, är en spak tryck följt av en presentation av den stimulans, men inte av maten belöning. "Compulsive" beteende uttryckes som multipla spaken pressar efter vilken råttan does inte försöka samla belöningen. En anti / pro-compulsive effekt uttrycks som en minskning / ökning av antalet "tvångs" spaken ryckningar. Eftersom signaldämpning innebär utplåning, är det viktigt att skilja mellan effekterna av signaldämpning och utrotning i sig. Därför i en kontrollgrupp (Regular utdöende grupp) föreningen stimulans inte dämpas före testet scenen. Behandling som har en anti / pro tvångsmässig effekt bör inte ändra antalet "tvångs" spaken pressar i denna grupp. (För ytterligare information, se ^29).

"Tvångs" spaken pressar härma överdrivna och onödiga natur tvångsmässiga beteenden som visas av OCD patienter. Därför visar signaldämpningsmodellen bra ansikte giltighet. Dessutom studier som utförts med denna modell visar att den har god prognos och konstruera giltighet (ses över ^20,21). Modellens predictive giltighet kommer från studier som visar att den tvångsspaken pressning dämpas med läkemedel som är kända för att förbättra tvångsmässiga symtom ^38,39, liksom med högfrekvent stimulering av nucleus subthalamicus ^40, vilket har visat sig ha en anti-compulsive effekt i humana OCD patienter ^41,42. Dessutom har flera läkemedel som är ineffektiva vid behandling av OCD befunnits inte utövar en anti tvångsmässig effekt i modellen ^38,39. Modellen visar också bra konstruktion giltighet, eftersom studier visar att liknande neurala mekanismer är involverade både i OCD symtomatologi och i tvångsliknande beteende inducerad av signaldämpning hos råttor. Således medverkan av serotonerga ^43-46, dopaminerga ^39,46 och glutamaterga ⁴⁷ system, samt medverkan av OCD-relaterade områden i hjärnan ^40,44,48-50 har visats i tvångsmässig spak pressning. Dessutom, äggstocks-hormoner har visat sig modulera tvångsmässig spak pressning hos kvinnor ^51. Därför är signaldämpningen modellen ett kraftfullt verktyg för att utforska de neurala substrat av OCD och för screening av nya anti-kompulsiva terapier. För en ingående diskussion av signaldämpnings modellens kliniska korrelat och dess användbarhet och tillämpning i OCD forskning, se ^20-22,29.

Protocol

OBS: Alla försöksprotokoll överensstämde med riktlinjerna i Institutional Animal Care och användning kommittén i Tel Aviv University, Israel, och till riktlinjerna i NIH. Alla ansträngningar gjordes för att minimera antalet djur som används och deras lidande.

1. Animal Förberedelse

1. Hus råttor i ett rum med en 12 h ljus / mörker-cykel.
2. Under de experimentella procedurer upprätthålla råttor på en 22 hr mat begränsning schema med fritt tillgängligt vatten.
3. Väg råttorna två gånger i veckan för att se till att deras kroppsvikt inte minskas under 90% av vikten av fri-utfodring råttor, baserat på tillväxtkurvor (t.ex. Harlan, http://www.harlan.com/models/spraguedawley. asp ). Uteslut råttor vars kroppsvikt reduceras.

2. Ställ upp

1. Använd två intilliggande rum. En för att användas som ett "väntrum" feller hålla råttor före beteendetester, och den andra för att utföra proceduren. Detta rum kommer att inrymma operant kamrarna.
   OBS: Se till att råttor i väntrummet inte utsätts för de toner som genereras av operant kamrarna.
2. Använd operant kammare med gallergolv och en mattidning, som levererar en 45 mg mat pellets tillgänglig genom en ledad Perspex panel.
   OBS: Öppnande av gångjärnet aktiverar en mikrobrytare; en 3 W ljus för att lysa upp livsmedels magasinet; två infällbara spakarna (4 cm breda, placerade 2,8 cm från sidoväggarna, 7,5 cm på varje sida av livsmedels magasin och 5 cm från golvet); ett hus ljus ligger på taket för att belysa kamrarna; en audiosignal anordningen för att producera en 80 dB, 2,8 kHz ton.
3. Seat operant kamrarna i ljud försvagat lådor med ventilationsfläktar monterade på sidan av varje ruta.
4. Före början av experimentet, förprogrammera alla träningssteg med exakt sessionsparameters relevanta för varje steg med hjälp av en utsedd mjukvara, vilket dator-kontroller och aktiverar operant kamrarna samt automatiskt registrerar alla relevanta data som samlats under driften av experimentet.
   OBS: Parametrarna för varje utbildningsetapp (magazine utbildning, spak-press utbildning, signalkänsligheten, provning) är helt nedan. Den exakta sätt på vilket dessa parametrar är förprogrammerade är beroende av mjukvara och hårdvara som används.

3. Hantering och livsmedels begränsning

1. Handtag råttor för ca 2 min dagligen, 5 dagar före början av den experimentella proceduren.
2. Starta en 22 hr mat begränsning schema börjar den första dagen i hanteringen. Tillåt råttor tillgång till mat under 2 timmar i deras hem burar tidigast en halvtimme efter slutet av hantering / beteendevetenskaplig utbildning.
   OBS: Se till att råttor har fri tillgång till vatten när deras hem burar, och särskilt under 2 tim feeding period, eftersom de inte kommer att äta ordentligt utan vatten.
3. På de senaste 3 dagarna av hantering, placera 20 - 30 matpellets på en liten bricka och placera brickan i råttor buren. Ta bort magasinet från buren först efter varje råtta har observerats att konsumera minst två pellets.
   OBS: Senare använder pellets som förstärkning för operant träning.

4. Utbildning Tillvägagångssätt

1. För att råttorna att få brukade testmiljön, transportera råttorna i deras hem burar minst 15 min före beteendetester i väntrummet.
2. Magazine utbildning (dagarna 1 - 3).
   1. Den 1: a dagen i tidningen utbildning, sätta en tillräcklig mängd mat pellets i mattidning så att de är synliga för råttan.
      OBS: Ett sätt att göra detta är att placera pellets så att de orsakar gångjärn Perspex panelen att förbli glänt.
   2. Beräkna tidningen utbildningsprogram så att huset light slås på automatiskt i början av varje försök och en enda mat pellets släpps in i mattidning efter en 5 sek variabel fördröjning, samtidigt med uppkomsten av en förening stimulans bestående av tidningen ljus och en ton.
   3. Beräkna föreningen stimulans och hus ljus för att stänga efter råttans huvud in i mattidning (insamlade rättegång) eller efter 15 sek (obetalda rättegång), vilket som kommer först. Definiera varje försök att följas av en 30 sek inter rättegång intervall.
   4. Placera råttorna i operant kamrarna och 5 min senare kontrollera manuellt att alla råttor har samlats pelletsen. Om så, aktivera träningsprogrammet. Om inte, låt en extra 5 min.
   5. Programmera tidningen träningspass för att sluta köra antingen efter råttan har avslutat 30 insamlade prövningar eller efter totalt 40 försök har uppnåtts.
   6. Den 3: e dagen av tidningen utbildning säkerställa att råttorna utför 30 insamlade prövningar av totalt 32 tonmaterial som mest. Återgå råttor som inte uppnår detta kriterium till operant kamrarna för annan full träning i slutet av utbildningsdagen.
      OBS: Kör råttor som inte når detta kriterium efter en extra session på den sista dagen av tidningen träning på morgonen den första dagen i spaken-press träning. Uteslut råttor som inte når kriteriet.
3. Lever-pressutbildning - Pre-utbildning stadiet (dag 4): Spak-pressning på en gratis-operant schema.
   1. Aktivera utbildningsprogram innan du placerar råttorna i operant kamrarna. Beräkna programmet så att den förstärkta spaken är närvarande i kammaren och huset är tänd under hela träningspasset och att den icke-förstärkta spaken alltid indragen.
      OBS: motvikt den sida av hävarmen (vänster / höger) över råttor och hålla konstant för varje råtta under hela den experimentella proceduren.
   2. Sätt lite pellets på spaken och placera en råtta inkammaren.
   3. Låt råttan att utforska spaken området tills den för övrigt pressar spaken samtidigt samla pellets, utlöser leveransen av ett enda livsmedel pellets och uppkomsten av föreningen stimulans.
   4. Beräkna programmet så att föreningen stimulans stängs av efter råttans huvud in i mattidning (avslutade studien) eller efter 15 sek (oavslutat försök), vilket som kommer först.
   5. Programmera sessionen att sluta springa efter råttan har nått 30 avslutade studier.
   6. Om en råtta inte når detta kriterium inom 30 min, satte 3-4 pellets på spaken och vänta ytterligare 20 minuter. Om en råtta inte kompletterar 30 försök, returnera den till operant kammare för ytterligare utbildning i slutet av utbildningsdagen.
      OBS: Kör råttor som inte når detta kriterium efter det extra pre-träningspass igen på morgonen den första dagen i spaken-press träning. Uteslut råttor som inte når kriteriet. Generellt nästan alla rats förvärvar spak pressning efter 3 sessioner förberedande utbildning (de flesta gör i den första sessionen). Men om djuren har större svårigheter att skaffa spak-pressning, användning formning.
   7. Under formning, hålla dörren till ljud försvagade låda öppen och observera råttan i operant kammaren. När råttan närmar hävarmen använda programvaran för att aktivera leveransen av ett livsmedel pelleten och uppkomsten av föreningen stimulans. Gör så flera gånger.
   8. I början, förstärker råttan när den är i närheten av spaken, men så småningom börja förstärka det först när den gör faktiskt fysisk kontakt med spaken, och slutligen förstärker bara försöker trycka på den.
      OBS: Shaping kan ta en stund. Vara så tyst som möjligt.
4. Lever pressutbildning (dagarna 5-7): Spak-pressning på en diskret rättegång schema.
   1. Beräkna programmet så att starten av varje försök signaleras genom uppkomsten av huset ljus och 5 sek senare, bådespakarna är införs i kammaren.
   2. Se till att svaren på den icke-förstärkta spaken (NRL) har inga programmerade konsekvenser och pressar på den förstärkta spaken utlöser leveransen av ett enda livsmedel pellets i magasinet, tillsammans med en presentation av föreningen stimulans.
   3. Efter råttans huvud in i mattidning eller efter 15 sek förflutit spakarna dras tillbaka och föreningen stimulans och hus ljus är avstängda.
   4. Definiera varje försök så att den följs av en 30 sek inter rättegång intervall. På den första dagen av spak-pressutbildning (dag 5) definierar föreningen stimulans för att stängas av efter 15 sek för att underlätta förvärv av spaken-press svar. På följande två dagar (dagar 6-7) definierar föreningen stimulans att pågå endast 10 sekunder för att säkerställa att tidningen posten följer nära de spak-presssvar.
   5. Placera råttorna i operant kammare, och sedan aktivera träningsprogrammet.
   6. På den sista dagen i spaken-press utbildning ser till råttor komplett 40 prövningar av totalt 42 totalt prövningar som mest. Om en råtta inte når detta kriterium, returnera den till operant kammaren för en extra träningspass i slutet av dagen.
      OBS: Uteslut råttor som inte når detta kriterium efter en extra session på den sista dagen i spaken-press träning.
   7. På den sista dagen i spaken-press utbildningsdokumentation antalet belönas hävarmspressar vid varje försök, dvs antalet pressar efter det första svaret på RL (extra spaken pressar).
   8. Slumpmässigt fördela råttor till experimentgrupperna.
   9. Vid genomförande av experimentell manipulation vid tiden för teststeget (t.ex., i studiertesta den akuta effekten av ett läkemedel), använd variansanalys (ANOVA) med huvudfaktorer för manipulation (med manipulation / utan manipulation) och procedur (efter träningen signal dämpning, PTSA / regelbunden utrotning, RE, se avsnitt 4.5) för att analysera Antalet överdrivna hävarmspressar följt av pelletssamling (uppkallad alltför spaken pressar-förda, ELP-C) och opressade försök på den sista dagen i spaken-press träning före början av signaldämpningsstadiet.
   10. Se till att det inte finns några statistiskt signifikanta skillnader mellan grupperna i denna åtgärd.
       OBS: Vanligtvis finns det bara ett fåtal råttor med ett stort antal extra spaken-pressar, så jämföra grupperna utan dessa råttor. Dessutom, se till att råttor som genomgick extra utbildning fördelas mellan grupperna så jämnt som möjligt.
5. Signaldämpning / Regular utrotning (dagar 8-10).
   1. Kör förfarandet i en IDEntical sätt tidningen utbildning på dagarna 1 - 3 med två undantag:
      1. Töm pelletdispenser, så att ingen mat pellets avges till mattidning efter debuten av föreningen stimulans.
      2. Programmering av relevanta steget, så att föreningen stimulus stängs av efter 10 sek och inte efter 15 sek.
   2. Se till att både RL och NRL förblir indragen under träningspasset.
   3. Se till varje signal dämpning träningspass att bestå av 30 försök. På den sista dagen av utbildningen ser till råttor försöka samla ett livsmedel pellet (dvs, sätter huvudet i maten tidningen efter debuten av föreningen stimulus) inte mer än 14 gånger.
   4. Återgå råttor som inte lyckades uppnå detta kriterium till operant kamrarna för en extra träningspass i slutet av dagen.
      OBS: Uteslut inte råttor som inte når kriteriet i detta skede.
   5. Ta råttorna genomgår regelbunden utrotning tillden "väntrum" och lämna dem i deras hem burar under en period som motsvarar den genomsnittliga löptiden för signaldämpning stadiet.
   6. Använd en blandad ANOVA med huvudfaktorer manipulation (med manipulation / utan manipulation) och Tillvägagångssätt (PTSA / RE) och en upprepad åtgärder faktor Session (sessioner 1 - 3) att analysera antalet genomförda försök på tre sessioner signalen dämpningssteget.
   7. Se till att skillnader i resultat vid teststeget är inte ett resultat av en tidigare skillnad.
6. Test (dag 11): Kör proceduren på ett identiskt sätt till spaken-press träning, men under släckförhållanden, dvs trycka på RL resultaten i presentationen av föreningen stimulans, men ingen mat levereras till mattidning eftersom pellets dispenser är tomt.
   1. Beräkna testsessionen att bestå av 50 försök för män och 60 försök för kvinnor, eftersom vanligtvis honor fortfarande Respond efter 50 försök. Men om båda könen används i samma studie (rekommenderas), sedan ge 60 försök till alla ämnen.
   2. Samla antalet alltför spaken ryckningar som inte följdes av tidningen posten (uppkallad alltför spaken pressar-oavslutat, ELP-U); Antalet överdrivna spaken ryckningar som följdes av tidningen posten (dvs, ELP-C); Antalet hävarmspressar på NRL; och antalet näsa-petar (dvs antalet gånger råttan insatt sitt huvud i livsmedels magasinet.
   3. Analysera råttor prestationer på teststadiet med variansanalys (ANOVA) med huvudfaktorer för manipulation (med manipulation / utan manipulation) och procedur (PTSA / RE) utförs på antalet ELP-C, ELP-U, antalet avslutade, oavslutade och opressade prövningar och antalet näsa-petar och pressar på den icke-förstärkta spaken.
   4. Följ signifikanta interaktioner med post hoc-analys som jämför den behandlade gruppen with den icke-behandlade / kontrollgruppen, inom varje förfarande.
      OBS! När de exakta parametrarna för manipulation inte är kända (t.ex. den relevanta läkemedelsdosen, parametrarna för elektrisk stimulering) och för att minska antalet djur, testa effekterna av manipulation i PTSA förfarande endast med hjälp av olika parametrar (t.ex. med hjälp av flera läkemedelsdoser).
   5. Hitta de optimala parametrarna, det vill säga de parametrar som utövar störst effekt på antalet ELP-U, utan att avskaffa beteende svara, och sedan köra en fullständig experimentell design (PTSA och RE).

Representative Results

Följande resultat är baserade på Brimberg et al., 2007 ^52. Alla siffror är åter tryckt med tillstånd från Elsevier.

I denna studie testade vi beteende Sprague Dawley (SD) hanråttor i signaldämpning modellen. Först, i experiment 1, testade vi effekterna av tre doser av den selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) paroxetin i PTSA förfarandet (n per grupp = 10). I testet, paroxetin minskade dosberoende antalet ELP-C (Figur 1A, ANOVA gav en signifikant huvudeffekt av Dos, F (3,22) = 5,15, p <0,01) och ELP-U (Figur 1B; ANOVA gav en signifikant huvudeffekt av Dos, F (3,22) = 7,99, p <0,001).

Figur 1. Denna figur visar ett representativt dos respons experiment jämför effekterna av olika doser av SSRI Paroxetin om ELP-C och ELP-U hos hanråttor efter signal dämpning. Medelvärde och standardavvikelse för antalet extra spak pressar att (A) följdes av tidningen posten (extra hävarmspressar i avslutade studier, ELP-C) och (B) följdes inte av tidningen posten (extra hävarmspressar i ofullbordade studier, ELP-U) hos råttor som behandlats med fordon eller 1, 5 eller 10 mg / kg av paroxetin på testdagen av PTSA förfarandet. Åter tryckt med tillstånd från ^52.

I experiment 2 testade vi läkemedelsdos som var den mest effektiva i experiment 1 (5 mg / kg), både i PTSA och RE förfaranden (n per grupp = 10). I testet minskade paroxetin antalet ELP-C i både PTSA och RE förfaranden (Figur 2A, tvåvägs ANOVA, huvudsakliga effekten av rättegångs F (1,32) = 6,50, p <0,05; huvudsakliga effekten av drogen , F (1,32) = 8.69, p <0,01; Tillvägagångssätt XLäkemedelsinteraktion, F (1,32) = 0,43, p = 0,52) och dessutom utövade en anti-tvångsmässig effekt, dvs minskade antalet ELP-U i PTSA men inte i RE förfarandet (Figur 2B; huvudsakliga effekten Procedur, F (1,32) = 9,60, p <0,005; huvudsakliga effekten av drogen, F (1,32) = 5,75, p <0,05; Tillvägagångssätt X Läkemedelsinteraktion, F (1,32) = 4,83, p < 0,05).

Figur 2. Denna figur visar ett representativt experiment som jämför effekterna av signaldämpning och regelbunden utrotning på ELP-C och ELP-U saline- och paroxetin exponerade hanråttor. Medelvärde och standardavvikelse för antalet (A) ELP-C och (B) ELP-U hos råttor som behandlats med fordon eller 5 mg / kg av paroxetin på testdagen PTSA och RE förfaranden. Åter tryckt med tillstånd från ^52.

Discussion

Signaldämpning modell av OCD råtta är en kraftfull beteendemodell för studien av tvångsliknande beteende. Modellen visar hög ansikte, prediktiv och konstruera giltighet ^20,21, och har i stor utsträckning använts för att studera de neurala substrat av detta beteende ^39,43-45,48, sitt svar på farmakologiska manipulationer ^{38,39,43,47,53, 54} och djup hjärnstimulering ^40,46,50 och dess modulering genom äggstockshormoner ^51. Således är denna modell en användbar djurmodell för studier av OCD.

Tvångsmässig spak pressning i signaldämpningen modellen har flera fördelar jämfört med andra experimentellt inducerade repetitiva beteenden (såsom utplåning sprack och perseverative beteenden). För det första är låg relevansen av tvångsmässig spak-pressning till tvångsmässiga beteenden hos människor har väl etablerad medan giltigheten av andra repetitiva beteenden, som ofta kallas tvångsliknande, ellerhar aldrig testats ^20-22. Noterbart är beteende upprepning / persevera ett fenomen som delas av olika psykiska störningar ^55-62 och därför är det avgörande korrekt validering av målet beteende tvångsliknande. Dessutom har de olika beteendeåtgärder som samlats in under PTSA förfarandet (dvs. antalet pressar på den icke-förstärkta spaken eller den allmänna antalet näsa-petar råttorna utföra under teststadiet) hjälp att eliminera alternativa förklaringar till skillnader i tvångs spak pressning mellan grupperna som testas. Till exempel, kan överdriven spak pressning speglar en generell ökning av motorisk aktivitet, i vilket fall det kommer sannolikt att åtföljas av en ökning av antalet pressar på den icke-förstärkta spaken (alltså, denna åtgärd eliminerar också behovet av att testa råttorna i ytterligare förfaranden såsom den öppna fälttestet). Å andra sidan, vilket manipulationer leda till en allmän ökning av antalet näsan-pokes råttorna utför kommer sannolikt att leda till en minskning av tvångsmässig spak pressning, även om de inte har en genuin anti tvångsmässig effekt. Ytterligare åtgärder som samlas redan innan Test (alltför spaken pressar under spaken-press träningsstadiet, avslutade studier under signal dämpning stadiet) låter försöksledaren för att utesluta möjligheten att eventuella skillnader mellan grupperna på teststadiet stammen från tidigare skillnader i lärande. Noterbart är alla åtgärder som samlats in under de olika etapperna i förfarandet är kvantitativa och därför opartisk, inte ges till subjektiv tolkning och opåverkad av interförsöks variabilitet.

En nackdel med signaldämpningsmodellen är det faktum att det kräver särskild utrustning (datordriven operanta lådor, lämplig programvara för drift av dessa boxar, etc.). Detta gör det både kostsamt och relativt svåra att utföra, kräver kompetent personal, skickligabåde i ad-hasen felsökning och i dag till dag underhåll av utrustningen. Dessutom, eftersom modellen är baserad på lärt snarare än spontana beteende, och eftersom den består av flera steg, är det relativt tidskrävande (11 dagar) jämfört med några av de andra djurmodeller av OCD. Men i vår erfarenhet, med rätt utbildning den kompetens som behövs för att utföra proceduren är ganska lätt förvärvas. Också, eftersom all utrustning är datorstyrd och nästan helt automatisk, kan köras stora grupper av råttor effektivt och samtidigt minska sin tid-kostnad. Dessutom är resultaten lätt beräknas och inte kräver manuell kodning eller någon specialbearbetning. Slutligen operanta lådor är mycket mångsidig, och en gång förvärvat, kan de användas för olika beteende förfaranden förutom att signalera dämpning, vilket gör dem extremt kostnadseffektiv.

En annan faktor som bör beaktas vid användningmodellen, är att på grund av sin långa och multi-staged natur, kan det inte vara väl lämpad för kroniska behandlingar eller utvecklingsstudier. För att inte påverka råttor lärande i de inledande skedena av beteendeförfarandet, administrering av en kronisk behandling kräver ett avbrott i förfarandet, vilket gör proceduren ännu mer tidskostsamt. Dessutom kommer denna paus inte kan ske omedelbart före provet skede genom att, råttor administrerade kronisk behandling kommer att genomgå den signal dämpning scenen under påverkan av behandlingen, vilket kan förändra sitt beteende redan innan teststadiet och göra någon tolkning av resulterar problematiskt. Beträffande utvecklingsstudier, återigen, på grund av modellens långa naturen, är det omöjligt att använda den för extremt unga råttor (t.ex. yngre än 46 dagar gamla råttor på testdagen). Dessutom råttor kan inte testas på nytt, vilket i behov att utbilda nya råttor vid varje ålder studerade, och exklusive MÖJLIy för att använda longitudinella design.

En viktig aspekt av signaldämpning modellen som har nämnts ovan är det faktum att tvångs spak pressning moduleras av fluktuationer i äggstockhormonnivåer längs rått estrous cykel ^51. Denna aspekt är viktig för forskare som är intresserade av att studera de mekanismer genom vilka kvinnliga könshormoner påverkar tvångsmässiga beteenden. Även om effekterna av manliga könshormoner på tvångsmässig spak pressning inte har testats, dessa eller andra faktorer som påverkar manliga prestation i modellen, eftersom variationen i de olika motåtgärder i modellen är liknande i han- och honråttor ^51. Därför kan forskare, som inte syftar till att studera rollen av könshormoner, använda både han- och honråttor utan att mäta nivån av dessa hormoner.

Sammanfattningsvis trots vissa brister i signaldämpnings modell av OCD rått såsom dess längd ochfaktum att det kräver specialutrustning och viss teknisk kunskap, ger det ett känsligt och tillförlitligt sätt att bedöma tvångsmässiga beteenden hos råttor. Dessutom kan det skilja mellan dessa beteenden och andra repetitiva / perseverative beteenden, som inte riktigt tvångs i naturen. Som sådan är den en utmärkt modell för beräkning av förmodade antitvångs terapier och studier som utnyttjar den kan användas för att utöka vår kunskap om de neurala substrat av OCD, som fortfarande inte förstått.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Modular test chamber for rats	Campden Instruments Ltd.	Model 80003M
Pellet trough for modular chamber	Campden Instruments Ltd.	Model 80210M-R	with head entry and door
Low profile retractable response lever	Campden Instruments Ltd.	Model CI4460-M	2 levers per chamber
Stimulus lights	Campden Instruments Ltd.	Model 80221
Pellet dispenser	Campden Instruments Ltd.	Model 80209-45	with 45 mg interchangeable pellet size wheel
Mouse nosepoke	Campden Instruments Ltd.	Model 80116S	with stimulus light
Sonalert audible stimulus system	Campden Instruments Ltd.	Model SC628
ABET II Complete Starter Package	Campden Instruments Ltd.	Model 88501*C	with 220 VAC/50 Hz power supply
Sound attenuating chamber	Campden Instruments Ltd.	Model 80600A-SAC	Equipped with a peephole and a 28 VDC ventilation fan panel
Animal Behavior Environment Test system (ABET) II	Lafayette Instrument Neuroscience, Indiana, USA	Model 89501
Personal computer			with a minimum 1.8 GHz Processor, running Microsoft Windows XP (SP3), or Win7
45 mg dust-free precision pellets	PMI Nutrition International, Indiana, USA	Formula. P/AlN-76A	Keep the containers tightly closed to protect from moisture.