Ureido-pyrimidinones पर आधारित Supramolecular hydrogelators स्थूल जेल गुण और पीएच का उपयोग कर प-जेल स्विचिंग व्यवहार पर पूर्ण नियंत्रण अनुमति देते हैं। यहाँ, हम सुअर दिल में संबंधित क्षेत्रों में सीधे स्थानीय वितरण के लिए एक कैथेटर वितरण प्रणाली के माध्यम से इस तरह के एक supramolecular hydrogelator तैयार करने और इंजेक्शन लगाने के लिए एक प्रोटोकॉल उपस्थित थे।
खो मायोकार्डियम के पुनर्जनन क्योंकि पुरानी इस्कीमिक हृदय की विफलता की बढ़ती घटना और दाता दिलों तक ही सीमित पहुँच के भविष्य के उपचार के लिए एक महत्वपूर्ण लक्ष्य है। दिल के समारोह में ठीक करने के लिए एक इलाज का एक उदाहरण एक हाइड्रोजेल से दवाओं और bioactives के स्थानीय वितरण के होते हैं। इस पत्र में एक विधि तैयार करने और गैर invasively और पक्ष-विशिष्ट एक लंबे, लचीला कैथेटर का उपयोग कर सुअर दिल में एक दवा भरी हुई हाइड्रोजेल इंजेक्षन करने के लिए शुरू की है। एक कैथेटर के माध्यम से 3-डी विद्युत मानचित्रण और इंजेक्शन के उपयोग के मायोकार्डियम के पक्ष विशेष उपचार की अनुमति देता है। इस कैथेटर के साथ संगत एक हाइड्रोजेल प्रदान करने के लिए, एक supramolecular हाइड्रोजेल क्योंकि पर्यावरण चलाता का उपयोग कर एक समाधान राज्य के लिए एक जेल से सुविधाजनक स्विचिंग का प्रयोग किया जाता है। बुनियादी पीएच कम इस ureido-pyrimidinone संशोधित पाली (इथाइलीन ग्लाइकॉल) आसानी से इंजेक्ट किया जा सकता है, जो एक न्यूटोनियन तरल पदार्थ के रूप में कार्य करता है, लेकिन शारीरिक पीएच पर समाधान तेजी में स्विचएक जेल। हम इन विट्रो में और vivo प्रयोगों में दोनों में यहाँ उपहार के रूप में ये हल्के स्विचिंग शर्तों ऐसे वृद्धि कारक है और exosomes के रूप में बायोएक्टिव दवाओं और bioactive प्रजातियों के शामिल करने के लिए अनुमति देते हैं। इन विट्रो प्रयोगों जेल की ट्यूनिंग के लिए अनुमति देता है और इन विवो में बाद में आवेदन करने से पहले गुण जो रिलीज जेल स्थिरता और मादक पदार्थों की रिहाई के फोरहैंड संकेत है, पर एक देते हैं। इस संयोजन का इस्तेमाल किया है bioactive यौगिकों के लिए जेल का इष्टतम ट्यूनिंग के लिए अनुमति देता है और प्रजातियां, और इंजेक्शन प्रणाली।
तीव्र रोधगलन के उपचार में काफी जीवित रहने की दरों में सुधार हुआ है हालांकि, पुरानी इस्कीमिक हृदय की विफलता एक उम्र बढ़ने की आबादी के साथ प्रगति कि एक प्रमुख सार्वजनिक स्वास्थ्य समस्या है। 2030 1,2 में प्रसार में एक अनुमान के अनुसार 25% वृद्धि के साथ अमेरिका में लगभग 6 लाख दिल विफलता रोगियों कर रहे हैं। दौरे ऊतक के आरंभिक हानि हृदय remodeling की ओर जाता है और अंत में पुरानी दिल की विफलता का कारण बनता है। हृदय प्रत्यारोपण के लिए छोड़कर, रोगियों के इस समूह के लिए कोई वास्तविक इलाज है। दाता दिलों की बढ़ती कमी remodeling के लिए इस प्रक्रिया को उल्टा करने के लिए नए उपचारों उपलब्ध विकसित करने की आवश्यकता पर जोर दिया। इसलिए, भविष्य उपचार के लिए एक लक्ष्य खो मायोकार्डियम के उत्थान है।
Hydrogels क्योंकि उनके biocompatibility के पुनर्योजी चिकित्सा के क्षेत्र में दिलचस्प सामग्री रहे हैं, और बाहरी चलाता 3 करने के लिए अपनी संवेदनशीलता। इंजेक्शन हाइड्रोजेल विज्ञापन की पेशकशन्यूनतम इनवेसिव सर्जरी 4 में उनके उपयोग में गैर इंजेक्शन हाइड्रोजेल से अधिक vantages। ये इंजेक्शन हाइड्रोजेल क्योंकि शारीरिक स्थितियों 5 के भीतर अपने switchability के एक सिरिंज के माध्यम से आवेदन किया है, और सिद्धांत में 6 दृष्टिकोण कैथेटर आधारित इंजेक्शन के लिए अनुमति देने जा सकता है। विभिन्न रणनीतियों या तो तापमान, पीएच और कतरनी-thinning के व्यवहार 4,7,8 द्वारा शारीरिक crosslinking के लिए इंजेक्शन के बाद रासायनिक crosslinking से लेकर इंजेक्शन सामग्री के लिए इस्तेमाल किया गया है। कई प्रणालियों एक सिरिंज 9,10 के माध्यम से आसान injectability दिखाया गया है, पूर्ण कैथेटर-अनुकूलता अक्सर 6 नहीं दिखाया गया है।
Supramolecular पॉलिमर से तैयार Hydrogels पर्यावरण चलाता है 11 का उपयोग न सहसंयोजक एक समाधान राज्य के लिए एक जेल से आसानी से बंद किया जा सकता है, जो बातचीत है, और ठीक इसके विपरीत से बनते हैं। इसके अलावा, कम आणविक भार व्यापारियों आसान processability 12,13 के लिए अनुमति </sup>। इस तरह कई बार मुश्किल के रूप में विभिन्न जैविक रूप से सक्रिय घटकों के अलावा वृद्धि कारकों संभाल करने की अनुमति बदलने के लिए आवश्यक हल्के शर्तों।
पाली (इथाइलीन ग्लाइकॉल) (खूंटी) के आधार पर पानी में Supramolecular क्षणिक नेटवर्क, ureido-pyrimidinone (UPy) के साथ अंत संशोधित 14 moieties जैव चिकित्सा अनुप्रयोगों के साथ संयोजन में न सहसंयोजक बातचीत का लाभ दिखाया है और दवा वितरण प्रणाली के रूप में इस्तेमाल किया गया है दिल 6 में और गुर्दे कैप्सूल 15 के तहत। ये नेटवर्क एक हाइड्रोफोबिक जेब के गठन अल्काइल spacers के द्वारा जलीय पर्यावरण से परिरक्षित UPy-समूहों की dimerization से बनते हैं। यूरिया हाइड्रोजन संबंध nanofibers में इन dimers के बाद स्टैकिंग की सुविधा। पीएच और तापमान जैल के समाधान से स्विच करने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है के रूप में होने के कारण UPy-UPy डिमर की प्रतिवर्ती बातचीत करने के लिए, इस तरह से चलाता है। एक सिंथेटिक आकृति का उपयोग परीक्षा के लिए द्वारा अणु और जेल संपत्तियों की डिजाइन के लिए अनुमति देता हैखूंटी चेन और अल्काइल स्पेसर्स 14,16 की मिसाल ट्यूनिंग लंबाई।
इसके अलावा, कई bioactive घटकों बस ऐसे क्रमश: वृद्धि कारकों या exosomes, के रूप में दवाओं या बायोएक्टिव प्रजातियों के साथ, इंजेक्शन से पहले supramolecular hydrogelator समाधान के मिश्रण से शामिल किया जा सकता है। Exosomes साइटोसोलिक डेरिवेटिव होते हैं कि छोटे झिल्ली पुटिकाओं हैं। वे कई कोशिकाओं द्वारा स्रावित होते हैं और कहनेवाला संचार में शामिल हैं। Cardiomyocyte पूर्वज कोशिकाओं से व्युत्पन्न Exosomes हृदय संरक्षण 17 में एक भूमिका निभाने के लिए सुझाव दिया है।
यहाँ, हम तैयार करने के प्रोटोकॉल का वर्णन है, और इस तरह के एक bioactive supramolecular हाइड्रोजेल की विवो दौरे इंजेक्शन में। इन विट्रो प्रयोगों जो जेल की ट्यूनिंग के लिए अनुमति देता है जो जेल में स्थिरता और दवा रिहाई की फोरहैंड एक संकेत है, पर दे सकते हैं और इससे पहले कि गुण जारी वर्णित हैं vivo में आवेदन।
एक प्रमुख चुनौती है bioactive यौगिकों के साथ संगत समाधान रखते हुए एक लंबा कैथेटर के माध्यम से इंजेक्शन है जो एक समाधान प्राप्त करने के लिए है। पीएच injectability बढ़ाने के लिए वृद्धि की जानी चाहिए हालांकि, इस तरह की वृद्धि कारकों के रूप में bioactive यौगिकों सावधानी से नियंत्रित किया जाना चाहिए कि कमजोर अणु होते हैं। हम निकट किसी भी bioactive घटकों को जोड़ने से पहले यह पीएच 9.0 है पुष्टि करने के लिए hydrogelator जोड़ने के बाद एक पीएच मीटर का उपयोग कर समाधान के पीएच की निगरानी। प्रारंभ में, पीबीएस के शुरू पीएच को एडजस्ट करने के कई दौर सही पीएच के साथ समाप्त करने के लिए आवश्यक थे। हम अपेक्षाकृत चिपचिपा समाधान और एक लंबी पतली कैथेटर का उपयोग करें, क्योंकि इसके अलावा, एक बड़े दबाव ड्रॉप (इंजेक्शन की गति पर निर्भर करता है, 0.5 MPa के क्रम में) मौजूद है। इसलिए, विशेष देखभाल की सिरिंज और कैथेटर के बीच सही कनेक्शन के चयन में लिया जाना चाहिए। हाथ से इस तरह की ताकतों को लागू करने के रूप में एक सिरिंज पंप का समर्थन नियंत्रित इंजेक्शन, चुनौती दे रहा है। के लिए vitrvivo में इस ऊतक के प्राकृतिक पीएच द्वारा किया जाता है, जबकि ओ प्रयोगों, समाधान, एचसीएल के साथ समाधान निष्क्रिय करने से gelated किया गया था। इसलिए, यह पीएच में एक overshoot को रोकने के लिए एचसीएल की सही मात्रा में जोड़ने के लिए महत्वपूर्ण है। इस एसिड के प्रसार शायद इन विट्रो प्रयोगों में हाइड्रोजेल का जमाना में सीमित कारक है; हालांकि, विवो में तरल ऊतक को निष्क्रिय करने के साथ एक उच्च संपर्क सतह क्षेत्र है, जो होगा सबसे अधिक संभावना परिणाम में एक तेजी से और अधिक समान रूप से जमाना केंद्रित एसिड के अलावा dropwise की तुलना में। पहले से इस्तेमाल किया तरीकों (0.5 घंटा घंटा 2 बनाम) 25 की तुलना में इसके अलावा, जेल स्विचिंग बहुत तेजी से इस हल्के प्रक्रिया के साथ है। गुण सामग्री की अदला बदली के लिए शरीर की प्राकृतिक पीएच का प्रयोग संक्रमण, प्रतिवर्ती तेज है के बाद से बहुत ही आकर्षक है, कैथेटर के अंदर पाए जाते हैं और इन विवो में पूरी तरह से स्वचालित है नहीं कर सकते हैं। इन गुणों जैसे थर्मल Swit से अधिक लाभ देchable की वजह से तापमान में परिवर्तन करने के लिए एक कैथेटर में जमाना का खतरा मौजूद है, जहां 26, कारण सीमित प्रकाश पैठ और कट्टरपंथी गठन 27, या एक polymerization सर्जक के सह इंजेक्शन की आवश्यकता होती है कि जैल को चुनौती दे रहा है जो तस्वीर प्रेरित polymerization है, आवश्यकता है कि जैल जैल या accellerator 28।
हाइड्रोजेल से एक दवा के सफल रिहाई बड़े पैमाने पर नशीली दवाओं के आकार पर निर्भर करता है। दिखाया गया है 1 सप्ताह से अधिक मॉडल प्रोटीन की क्रमिक रिहाई वृद्धि कारकों के लिए वितरण प्रणाली के रूप में इन हाइड्रोजेल का वादा दिखाता है, जबकि छोटे अणु दवा तुरंत जारी की है। सामान्य में, हाइड्रोजेल जैसे, प्रोटीन, exosomes और कोशिकाओं 29,30 के रूप में बड़ा वस्तुओं के लिए प्रसव के उपकरण के रूप में और अधिक का वादा कर रहे हैं।
3-डी विद्युत मानचित्रण और इंजेक्शन प्रक्रिया ऐसी हाइड्रोजेल के रूप में विभिन्न दौरे पुनर्योजी चिकित्सा, के लिए एक चिकित्सकीय मान्य कैथेटर डिलीवरी दृष्टिकोण प्रदान करता है। addeअन्य गैर सर्जिकल वितरण तकनीकों की तुलना में इस तकनीक के विकास, मूल्य है कि यह संभव है, सामान्य infarcted और सुप्तावस्था मायोकार्डियम अंतर करने के लिए और ब्याज के क्षेत्र में उपचारों मार्गदर्शन करने के लिए कर रही है, उपचार योजना है। इस दृष्टिकोण के लिए आवश्यक तकनीकी कौशल और समय लेने वाली चिंता और महंगी प्रक्रिया 20 की कमियां। रोधगलन विद्युत मानचित्रण का प्रस्तुत किया सुअर का मॉडल में bioactive supramolecular UPy-हाइड्रोजेल के साथ निर्देशित intramyocardial इंजेक्शन के द्वारा किया गया। पुनर्योजी चिकित्सा के साथ अन्य संयोजन के लिए इन विट्रो में परीक्षण किया जा सकता है और इन विवो में इस उभरते हुए क्षेत्र में अधिक सफलता हासिल करने के लिए। इसके अलावा, injectability और नसबंदी प्रक्रियाओं के अनुकूलन सफलतापूर्वक एक नैदानिक सेटिंग के लिए इस विधि का अनुवाद करने के लिए प्रदर्शन किया जाना है।
The authors have nothing to disclose.
यह काम शिक्षा, संस्कृति और विज्ञान (ग्रेविटी कार्यक्रम 024.001.035) मंत्रालय द्वारा वित्त पोषित किया गया है, वैज्ञानिक अनुसंधान के लिए नीदरलैंड संगठन (NWO), यूरोपीय अनुसंधान परिषद (FP7 / 2007-2013) ईआरसी अनुदान समझौते 308,045 और भीतर का आयोजन LSH TKI ढांचा। जैव चिकित्सा सामग्री संस्थान के अनुसंधान कार्यक्रम के परियोजना P1.03 मन में दबा के इस शोध रूपों हिस्सा है, आर्थिक मामलों के डच मंत्रालय द्वारा सह वित्त पोषित है। नीदरलैंड हार्ट इंस्टीट्यूट (- इस परियोजना ICIN द्वारा समर्थित किया गया www.icin.nl ) और "Wijnand एम पोम Stichting"। लेखकों mRuby2 प्रदान करने के लिए UPy-hydrogelator और Remco कला के संश्लेषण के लिए हेंक जानसेन और जोरिस पीटर्स को धन्यवाद देना चाहूंगा। हम ते के लिए बर्ट Meijer, Tonny बोसमैन, रौक्सैन Kieltyka, Stijn क्रेमर, जूस्ट Sluijter, IMO Hoefer, और कई उपयोगी विचार विमर्श के लिए Frebus वैन Slochteren और Marlijn Jansen, जॉइस Visser, अनुग्रह क्र ाफ्ट और मार्टिन वान Nieuwburg धन्यवादchnical सहायता।
Name of Material/ Equipment | Company | Catalog Number | Comments/Description |
1M HCl | |||
1M NaOH | |||
Polystyrene 24-wells plate | Falcon | 353047 | |
Amiodarone | Cordaron I.V. (Sanofini) | ||
Anton Paar Physica MCR501 | Anton Paar GmbH | Equipped with a parallel-plate geometry (25 mm) | |
Atropine | PCH | ||
Balloon ventilator | |||
Cary 50 Scan UV-Visible Spectrophotometer | Varian | ||
Cary Eclipse Fluorescence Spectrophotometer | Varian | ||
Defibrillation patches | |||
DMSO | Biosolve | 44705 | |
Endotracheal tube | Covidien | ||
Heparin | |||
Ketamine | Narketan 10 Vétoquinol | ||
Mapping catheter 115cm | Biosense Webster | ||
Midazolam | Actavis | ||
MilliQ | MD Milipore MilliQ Integral Water Purification System | ||
mRuby2 | |||
NaCl 0.9% 500cc | Braun | ||
NOGA guided Myostar injection catheter | Biosense Webster | ||
NOGA-RefStar EFO-patch | Biosense Webster | ||
Pancuronium bromide | |||
Parafilm | VWR | IKAA3801100 | |
PBS | Sigma Aldrich | P4417 | |
PET millicel | Millipore | PIEP12R48 | |
Pirfenidone | Sigma Aldrich | P2116 | Used from 100mM stock in DMSO |
Sodiumthiopental | Inresa | ||
Sufentanil | Sufentanil-Hameln | ||
Tegaderm | |||
UPy-PEG10k | |||
UV-Lamp | |||
Vet ointment | |||
Visipaque contrastfluid 100cc |