Abstract
Se necesita una integración compleja de señales moleculares y eléctricos para transformar un útero en reposo en un órgano contráctil al final del embarazo. A pesar del descubrimiento de los principales reguladores de la contractilidad uterina, este proceso todavía no se comprende totalmente. Los ratones transgénicos proporcionan un modelo ideal en el que estudiar el parto. Anteriormente, el único método para estudiar la contractilidad uterina en el ratón era ex vivo grabaciones de tensión isométrica, que son subóptima por varias razones. El útero debe ser retirado de su entorno fisiológico, un curso de tiempo limitado de investigación es posible, y los ratones debe ser sacrificada. El reciente desarrollo de telemetría radiométrica ha permitido, mediciones en tiempo real longitudinales de la presión intrauterina in vivo en ratones. Aquí, la implantación de un telémetro intrauterino para medir los cambios de presión en el útero de ratón a partir de la mitad del embarazo hasta que se describe entrega. Mediante la comparación de las diferencias en la prensaUres entre tipo salvaje y ratones transgénicos, el impacto fisiológico de un gen de interés puede ser dilucidado. Esta técnica debería acelerar el desarrollo de terapias que se utilizan para tratar los trastornos del miometrio durante el embarazo, incluyendo el parto prematuro.
Introduction
El nacimiento prematuro es la principal causa de morbilidad y mortalidad perinatal en los países desarrollados; que es responsable del 50% de la morbilidad perinatal y el 75% de los 1,2 mortalidad perinatal. El parto prematuro es multifacética y puede ser idiopática. Aunque muchas investigaciones han surgido en las vías moleculares y eléctricas que transforman el miometrio de un tejido quiescente en un contráctil uno, la fisiopatología exacta del trabajo de parto prematuro sigue siendo difícil de alcanzar. Endocrino, inflamatoria, y la regulación de genes han sido relacionados con el parto prematuro 3,4. Sin embargo, las preocupaciones éticas limitan la capacidad para llevar a cabo la investigación sobre los mecanismos de trabajo de parto prematuro en los seres humanos.
Dadas estas limitaciones, muchos investigadores han recurrido a los ratones como sistema modelo con el que el estudio de la fisiología del parto. Los ratones tienen gestaciones corta duración aproximadamente tres semanas y pueden ser fácilmente manipulable genéticamente. Además, varios modelos genéticos de ratón tienenha desarrollado para determinar las vías de señalización que son esenciales para el trabajo 5. A pesar de las diferencias clave entre el ratón y el parto humano, los ratones y los humanos comparten muchos de los mismos mecanismos que son esenciales para el trabajo, incluyendo la inflamación y la infección intrauterina 6. De este modo, los ratones sirven como una valiosa herramienta para examinar la actividad uterina. Hasta la fecha, el estándar de oro para medir la contractilidad uterina en ratones ha sido ex vivo grabaciones tensión isométrica; sin embargo, esto está limitado a un punto de tiempo gestacional por experimento y requiere la extirpación del útero a partir de su entorno fisiológico. Otro factor importante es el gran número de animales necesarios para estas investigaciones. Por último, esta metodología no permite estudios longitudinales que examinan la inducción del trabajo de parto y parto prematuro fisiopatología.
Los recientes avances realizados en los dispositivos de telemetría radiométricas utilizadas para estudiar la presión arterial cambia 7 en ratones y intpresión rauterine en ratas 8 plantea la cuestión de si la misma tecnología podría usarse para estudiar los cambios en la presión intrauterina en ratones durante el embarazo. Después de la resolución de problemas inicial, se desarrolló un método con éxito para medir la inducción del parto y la progresión en un ratón. Este enfoque in vivo puede medir la transición desde el estado de baja presión del útero de reposo al estado de alta presión indicativa de fuertes contracciones del parto. Este método también ha sido capaz de detectar diferencias de presión significativas entre los ratones transgénicos con el parto comprometido y ratones de tipo salvaje, lo que demuestra el impacto fisiológico de la expresión génica 9. Este protocolo proporciona un tiempo real, en el método in vivo para estudiar la presión uterina ratón durante el embarazo.
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Protocol
NOTA: Todos los animales procedimientos conforma a las directrices para el cuidado y uso de animales establecidos por los Institutos Nacionales de Salud. Todos los protocolos fueron aprobados por la Comisión del Estudio de animales en la Universidad de Washington en St. Louis.
NOTA: Los materiales y equipos específicos para este protocolo se enumeran Materiales y Equipos mesa.
1. inseminación a tiempo fijo de ratones hembra
- Raza hembras adultas entre dos y seis meses de edad en una ventana de tiempo de 2 horas con los varones. Hr específico de cría no son necesarios, siempre y cuando se mantengan consistentes para la totalidad del experimento.
- Confirmar el embarazo por la presencia de un tapón de copulador. Designar el día y la hora en la que el tapón se ve por primera vez como días post-coito 0 (dpc0). Recuerde la hora específica cuando se inicia la grabación de la presión.
- Realizar cirugías en dpc8-13. El DPC exacta dependerá de la cepa de ratón.
- Para determinar si un ratón está embarazada antes de la cirugía, peimágenes de ultrasonido rforma del abdomen con una sonda de matriz lineal 40 MHz acoplado a un sistema de formación de imágenes antes de administrar la anestesia. Esto permitirá la visualización de sacos gestacionales. Si un sistema de ultrasonidos no está disponible, utilice el peso del ratón.
NOTA: Un aumento de peso de al menos 2 g entre dpc0 y dpc8 y distensión del abdomen es un buen indicador de embarazo.
2. Telemetría Cirugía Prep
- Utilice un autoclave para esterilizar los instrumentos, gasas, torundas de algodón, paños quirúrgicos, y puntas de pipeta dentro de 24 horas antes de la cirugía.
- Superficie cirugía limpia con etanol al 70%.
- Encienda el cojín eléctrico (especializado para roedores) y esterilizador de cuentas.
3. Telemetría Cirugía
- Para la anestesia, utilizar 4-5% de isoflurano con una tasa de flujo de oxígeno de 1-2 L / min.
- Espere hasta que el ratón muestra signos de anestesia y luego inyectar por vía subcutánea con buprenorfina (analgésico: 0,1 ml por 20 g).
- Afeitar el abdomen del ratón desde la parte inferior de las costillas hacia abajo a la vejiga.
- Traiga el ratón a la mesa de cirugía en el cojín de calefacción pre-calentado, y cubrir los ojos del ratón con pomada oftálmica para evitar el secado.
- Comience técnica estéril. Póngase los guantes estériles y mantener la envoltura como una superficie estéril en el que colocar los matorrales de yodo y etanol.
- Retire el telémetro del paquete o solución salina y utilizar pinzas estériles para colocarlo sobre una gasa estéril.
- Utilice la jeringa (proporcionado por el proveedor telémetro) para llenar la punta del catéter con gel. Apriete suavemente el catéter crear suficiente presión negativa para extraer el gel en el catéter.
- Coloque una punta estéril sobre la pipeta. Pipetear 2 l de pegamento quirúrgico y establecer la pipeta sobre una superficie estéril.
- Para limpiar el sitio quirúrgico, limpie el área con yodo y luego con etanol al 70%.
- Cortar un agujero en la sábana quirúrgica lo suficientemente grandepara el área necesaria para la incisión y el lugar sobre el ratón.
- Realice una pizca pie (la respuesta del pedal) para asegurar que el ratón está completamente anestesiado antes de hacer una incisión.
- Hacer una pequeña incisión en la línea media vertical. A continuación, hacer una incisión similar a través de la pared muscular del cuerpo subyacente.
- Tire suavemente del útero de la cavidad del cuerpo y localice el cuerno uterino que contiene el mayor número de crías que sean viables.
- Opcional - Para añadir un miRNA, inyecte vector viral en la capa muscular del útero antes de la inserción del telémetro.
- Hacer una pequeña incisión en la punta del cuerno uterino con 3 mm de corte tijeras de primavera de borde.
- Pase el catéter, sin apretar, entre la pared uterina y sacos fetales. Inserte el catéter pasado varios sacos de reducir su eliminación accidental. Asegúrese de que los sacos fetales no se vean perturbadas por la inserción.
- Pipetear el pegamento quirúrgico para el sitio de inserción telémetro para adherir el catéter a la ucuerno terine y evitar que el catéter se deslice fuera del cuerno uterino. Espere unos segundos para que el pegamento se vuelven rígidas y coloque cuidadosamente el útero hacia el interior de la cavidad corporal.
- Coloque el telémetro en la cavidad del cuerpo en el lado opuesto del sitio de inserción del catéter.
- Suturar la cavidad del cuerpo se cerró con 6,0 suturas absorbibles. En primer lugar, hacer una puntada bolso y luego tres y cincuenta y siete puntadas individuales.
- Suturar la piel mediante el uso de la misma técnica, pero con 6-0 sutura no absorbible.
- Dibucaina Swab (analgésico tópico) ungüento sobre el lugar de la incisión.
- Inyectar 0,3 a 0,4 ml de solución salina estéril por vía subcutánea para ayudar a rehidratar al animal.
- Monitorear el animal después de la cirugía hasta que esté completamente despierto. No coloque el ratón de nuevo en su jaula hasta que sea capaz de sostener libremente su cabeza por encima de la mesa, como ciertos tipos de ropa de cama pueden sofocar un ratón muy anestesiado. Para un ratón que ha sido anestesiado durante 30-45 min, uno debería esperar ªe ratón para ser completamente despierto por 1 hora y 15 min.
- Si la realización de cirugías adicionales, limpie instrumentos con etanol al 70% y el talón esterilizar antes de su reutilización.
4. Después de la cirugía de recuperación
- Supervisar diariamente el progreso después de la cirugía en un registro. Catálogo aumento de peso y la pérdida y el reloj para letargo, sangrado o cierre incompleto de la incisión quirúrgica.
- Alimente el ratón chow suavizado ratón (~ la consistencia de puré de manzana) o especializada alimento de la dieta de recuperación.
- Examinar las suturas y asegurarse de que no se sacan, pero trate de no manejar el ratón en exceso.
5. La telemetría de grabación
- En el día de interés (por lo menos de dos a tres días después el ratón se ha recuperado de la cirugía), colocar un imán cerca del ratón para encender el telémetro. Coloque la jaula del ratón en el receptor. La luz en el receptor debería encenderse si se activa el telémetro.
- Calibrar nueva Teleme marca tros con calibraciones específicas del fabricante siempre. Especificaciones de calibración telémetro reutilizados serán guardados en el software.
- Dentro del software, iniciar la grabación haciendo clic derecho sobre "animal" y haga clic en "iniciar el muestreo, continua", que permite el muestreo a una velocidad de hasta 500 Hz. Asegúrese de que el software está configurado para guardar y rastrear.
NOTA: Cuando el icono de muestreo del ratón cambia a verde, se están grabando las presiones. Perturbar el ratón durante el parto puede interrumpir o alterar el trabajo, así que observar con cautela. - Después del parto o periodo de tiempo de interés, detenga la grabación haciendo clic derecho sobre "animal" y seleccionando "detener las grabaciones, todo". Utilice un imán para apagar telémetro para salvar la vida de la batería, ya que la batería telémetro normalmente sólo tendrá una duración de 1,5 meses de grabación continua.
- La eutanasia el ratón por CO 2 sobredosis y recuperar el telémetro. Los cachorros son sacrificados por decapitación.
- Coloque el telémetro en una solución de 1% de enzima detergente durante la noche en agua desionizada a temperatura ambiente.
- Enjuague el telémetro en agua desionizada y eliminar todo el tejido y el pegamento, teniendo cuidado de no apretar el catéter.
- Incubar el telémetro en glutaraldehído al 2% durante 24 horas a temperatura ambiente para esterilizar.
- Enjuague el telémetro con solución salina estéril y almacenarlo en una solución salina estéril hasta la próxima implantación o para ser enviado de nuevo a fabricante a ser reformado. Telémetros deben ser reformadas si el tejido se encuentra en el interior del catéter después de la esterilización. Normalmente telémetros se pueden utilizar 4-5 veces antes de necesitar ser renovado.
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Representative Results
En tiempo real de las presiones intrauterinas in vivo se puede grabar mediante el uso de un sistema de adquisición de telemetría. Muestreo de presión junto con la grabación de vídeo simultánea del ratón se utiliza para capturar el momento exacto de la entrega de cada cachorro y correlacionar el tiempo de entrega a la presión intrauterina de la madre. Todos los puntos de datos pueden entonces ser trazados a lo largo de la grabación para generar una parcela (Figura 1A) de presión versus tiempo. Este gráfico muestra los puntos durante la gestación cuando los cambios de presión intrauterinos, así como la diferencia de presión entre los ciclos de luz y oscuridad. Además, una media móvil de la presión intrauterina puede trazar (Figura 1B). Esto es útil para visualizar más fácilmente los aumentos sostenidos en la característica de presión intrauterina de las contracciones asociadas con el proceso de trabajo (registros obtenidos durante el parto han sido publicados anteriormente 9).
Los datos pueden ser analizados mediante la exportación de puntos de datos para el software de análisis y promediando los datos durante el período de tiempo de interés. Al comparar diferentes condiciones experimentales, como el tipo salvaje frente a ratones transgénicos, diarios o presiones por hora de diferentes ratones se pueden promediar para examinar los patrones contráctiles dependientes del gen de interés. Además, la significación estadística de las diferencias se puede determinar. Presiones intrauterinas pueden ser examinados durante el parto, o un estudio longitudinal pueden llevar a cabo para examinar todo el período de gestación en condiciones diferentes.
Telemetría intrauterina puede ser utilizado para probar en vivo las respuestas a los agentes farmacológicos durante el embarazo. En concreto, este método permite la prueba de la droga temprana antes de los ensayos clínicos. Las diferencias en la respuesta a agentes específicos pueden ser probados en ratones transgénicos, así como en ratones no embarazadas o embarazadas. Un agente farmacológico específico conocido para aumentar úteroscontracción ne, la oxitocina, puede ser entregado por vía subcutánea como se ha descrito anteriormente en un modelo de rata 10. El telémetro puede ser implantado al mismo tiempo como una bomba de micro-osmótica para liberar un ritmo constante de la oxitocina. Las diferencias en las grabaciones entre no embarazadas (Figura 2A) y embarazada (Figura 2B) los ratones con la administración de oxitocina también se pueden examinar.
Otra posible aplicación de telemetría intrauterina está mirando a las contracciones uterinas después de miARN / shRNA silenciamiento de proteínas. Los modelos de ratón no están disponibles para todos los genes que son esenciales para el parto. Por lo tanto, el silenciamiento de genes en combinación con las mediciones de la presión intrauterina se puede utilizar para investigar proteínas de interés. Mediante la inyección de miARN-expresión de vectores lentivirales en el miometrio durante la implantación del telémetro, desmontables-uterino específica de un gen de interés puede ser examinado, como se ve en la Figura 3A. Un reciente estudio muestraun ejemplo específico que demuestra que el canal Kir7.1 tiene un papel importante en la quiescencia del útero después de usar tanto miARN y telemetría para examinar los cambios en la presión intrauterina durante toda la gestación 11. Trazados representativos de miRNA revueltos (Figura 3A) o Kir7.1 miARN (Figura 3B) muestran que derribar la expresión del canal de potasio Kir7.1 causó presión intrauterina a aumentar. Estos trazados representativos son similares a lo que se ve en los modelos de ratones transgénicos como se ha descrito previamente 9.
Figura 1: registro de la presión intrauterina continua Representante (A) en tiempo real los datos de presión intrauterina grabadas en vivo continuamente durante cuatro días (15-19 DPC).. (B) Media móvil de datos por hora en (A). Whbares ite y negro en la parte superior de las grabaciones indican 12 ciclos de luz y oscuridad hr, respectivamente. (C) Un zoom rastro de ratón en las contracciones individuales vivo. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: presiones intrauterinas en respuesta a la oxitocina trazados representativos de la presión intrauterina de no embarazadas (NP) miometrio (A) y tardía embarazada (18 dpc) miometrio (B) se expone a 5 unidades / día de oxitocina durante 24 hr muestran aumentos. de la presión en la tarde embarazada frente a ratones NP. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3: Medición de la presión intrauterina después de silenciamiento de un canal de potasio por miARN / shRNA (A) Representación esquemática de la colocación del telémetro y los sitios de inyección de lentivirus que expresan los genes miARN.. Estudios recientes han demostrado los trazados representativos de la presión intrauterina del miometrio transducidas con (B) revueltos miARN o (C) Kir7.1 miRNA. Por favor, haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
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Discussion
Las investigaciones de la contractilidad del miometrio se han basado en las mediciones in vivo ex de la tensión muscular. Esta metodología puede ser útil para realizar pruebas en etapa temprana de fármacos uterotónicos recientemente desarrollados que no pueden ser administrados a los animales vivos. Sin embargo, los enfoques in vivo son necesarios para comprender longitudinalmente la progresión de la mano de obra. Las mediciones in vivo sirven para varios propósitos. En primer lugar, permiten la captura de una imagen completa de los cambios en el patrón de contracción uterina durante la duración del embarazo. En segundo lugar, eliminar el sesgo de Vivo grabaciones ex que requieren tejido uterino para ser montado vertical u horizontalmente, lo que limita nuestra comprensión de la función completa de la capa de músculo circular y longitudinal del útero. En tercer lugar, permitir el registro de la presión uterina en el entorno hormonal endógeno, por lo que es posible estudiar con más precisión el parto en modelos de ratón. Finalmente, se permiten más trinvestigaciones anslational entre modelos de ratones y los seres humanos como la telemetría uterino se asemeja más de cerca las medidas tomadas en las mujeres embarazadas con catéteres de presión intrauterina.
Los métodos para la telemetría uterino ratón son fáciles de aprender, pero difícil de dominar. Los investigadores con experiencia previa en cirugía del ratón pueden lograr el éxito más rápido, pero esto no debe disuadir a los laboratorios de la utilización de esta técnica valiosa. Los estudios originales utilizando telemetría uterino ratón fueron hechos por un novato con gran éxito después de varios intentos, por lo que los laboratorios deben estar preparados para el primer par de cirugías para causar la presa de perder todos los fetos. Aquí están algunas sugerencias a tener en cuenta. Al igual que con cualquier cirugía, la duración más corta es la mejor para el animal. Una cirugía rápida limitará la deshidratación y la necesidad de dosis adicionales de la anestesia. Si el investigador está teniendo un momento difícil de terminar el procedimiento ante el ratón despierta, isoflurano puede ser utilizado para mantener el anesthetiz ratóned más tiempo. También hemos encontrado que el uso de isoflurano aumenta el número de crías viables y se prefiere sobre la ketamina. La incisión más pequeña posible, sólo un poco más grande que el cuerpo del telémetro, reducirá la probabilidad de la herida abierta más tarde, disminuir el tiempo necesario para sutura, y mejorar la recuperación del ratón. Con una pequeña incisión abdominal, tirando del útero fuera de la cavidad del cuerpo permitirá una mejor visibilidad durante la inserción del catéter. Cuando vuelva a utilizar un telémetro, factor en la curva anterior del catéter al enhebrar abajo del cuerno uterino. Permitir que el pegamento quirúrgico se endurezca completamente antes de colocar el cuerno uterino hacia adentro de la cavidad del cuerpo ayudará a mantener el catéter en su lugar y evitar que el pegamento se adhiera a los intestinos. El cuerpo telémetro puede dañar el hígado si se coloca demasiado alto, y el abdomen del ratón es capaz de expandirse ampliamente, por lo que no dudó en colocar el telémetro menor en el cuerpo. Estos métodos tendrán que ser modificado para requisitos to adaptarse a las necesidades de los diferentes laboratorios y diferentes modelos de ratón, pero las ventajas de telemetría uterino son muy superiores a los obstáculos.
Hay algunas limitaciones que deben tenerse en cuenta al implementar esta metodología. Uno de los principales retos que tienen que superar es el grado de pérdida fetal tras la implantación del transmisor. En el informe inicial de telemetría intrauterino 9, todos SK3 T / T y de tipo salvaje ratones transgénicos que tenían algún grado de pérdida fetal en uno o ambos cuernos uterinos sin importar si ese cuerno fue elegido para la colocación del telémetro. Optimización de la elección del día durante el embarazo cuando el telémetro quirúrgicamente se insertó mejorar nuestra tasa de embarazos exitosos plazo, sino un complemento completo de cachorros nunca se obtuvo. Cabe destacar que el día óptimo de la cirugía para SK3 T / T ratones difería de la de tipo salvaje, con mejores resultados reproductivos señaló en dpc12-13 para SK3 T / T ratones frente dpc8-9 para WT ratones, suggeaguijón que puede necesitar el protocolo de cirugía para ser modificado para cada modelo de ratón de interés. Nuestros datos indicaron que el número de crías paridos no se correlacionó con la presión intrauterina general. Los resultados fetales mejoraron con la mejora de las habilidades quirúrgicas por el experimentador, y otros que han puesto en práctica esta metodología en su laboratorio han observado que los resultados fetales mejorar con el uso de isoflurano en lugar de ketamina. Se espera que a medida que más laboratorios utilizan esta metodología, la tecnología transmisor y el software de análisis intrauterina se harán más refinado. Esto, sin duda, hará avanzar la utilidad de esta tecnología en los estudios de los mecanismos que contribuyen a la mano de obra.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Surgical Glue | 3M Vetbond | 1469SB | Tissue Adhesive--stored in Drierite |
| Absorbable 6-0 Sutures | Ethicon | J212H | Vicryl |
| Non-absorbable 6-0 Sutures | Ethicon | 8706H | Prolene |
| Water Jacket Blanket + Heating Pad | Gaymer | T/Pump PN 11184-000 Blanket-66N111CC | Specialized for rodents |
| Bead sterilizer | Keller | Z378577 | Steri 250 Sterilizer |
| Disecting Microscope | Nikon | SMZ754 | Fibre optic gooseneck external light source |
| Sterile Surgical Gloves--Latex | Cardinal Health Triflex | 2D7253 | |
| PhysioTel PA-C10 Pressure Transmitter | Data Sciences International | 270-0135-001 | TA11PA-C10 |
| Telemeter Reciever | Data Sciences International | 272-6001-001 | RPC-1 |
| Dataquest ART 4.3.2 Analysis Platinum | Data Sciences International | 271-0147-141 | Analysis software |
| Diet Recovery Gel | Clear H2O | 72-01-5022 | Purified Soft Diet for Rodents |
| Tergazyme | Sigma-Aldrich | Z273287 | Enzyme detergent |
References
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