Summary
Oscilações são propriedades fundamentais da rede e são modulados pela doença e drogas. Estudar oscilações cérebro-slice permite a caracterização das redes isoladas em condições controladas. Protocolos são fornecidos para a preparação de fatias cerebrais agudos para evocar CA1 oscilações γ.
Abstract
Oscilações de rede neuronal são características importantes da actividade cerebral na saúde e na doença e pode ser modulada por uma variedade de fármacos utilizados clinicamente. Um protocolo é fornecido para gerar um modelo para o estudo de oscilações CA1 γ (20 - 80 Hz). Estas oscilações γ são estáveis durante pelo menos 30 min e dependem actividade sináptica excitatória e inibidora em adição a activação de correntes de pacemaker. Oscilações tetanicamente estimuladas têm uma série de características reprodutíveis e facilmente quantificáveis, incluindo contagem de pico, duração de oscilação, a latência ea frequência que apresentar um relatório sobre o estado da rede. As vantagens das oscilações estimuladas electricamente incluem a estabilidade, reprodutibilidade e aquisição episódica robusta permitindo caracterização da função de rede. Este modelo de CA1 oscilações γ podem ser usadas para estudar os mecanismos celulares e para investigar a actividade sistematicamente como rede neuronal é alterado na doença e pelas drogas.Doença farmacologia estado pode ser facilmente incorporado pela utilização de fatias de cérebro de modelos animais geneticamente modificados ou de intervenção para permitir a selecção de drogas que visam especificamente mecanismos da doença.
Introduction
Oscilações de rede do cérebro ocorrem nas faixas de frequências distintas que se correlacionam com estados comportamentais. Em roedores, oscilações θ do hipocampo (5-10 Hz) são observadas durante comportamentos exploratórios 1,2, enquanto oscilações γ (20 - 80 Hz) associado com vários processos cognitivos, incluindo a percepção e atenção 3,4. Atividade da rede síncrona γ também está implicado na patologia de distúrbios como a epilepsia e esquizofrenia 5,6. Por exemplo, oscilações γ Pensa-se que correspondem a áreas corticais de focos epilépticos 5,7,8 e poderiam ser utilizados como marcadores de pharmacosensitivity ou resistência, dois importantes áreas de investigação na pesquisa da epilepsia 9.
A fatia do hipocampo do cérebro é um modelo que tem sido amplamente utilizada para investigar a atividade da rede 10-12. Vários protocolos têm sido desenvolvidos para gerar oscilações γ em fatias cerebrais que tipicamente imodulação farmacológica nvolve tais como Mg 2+ baixo, 4-aminopiridina (4AP), bicuculina e ácido caínico 12-17. Deficiências de oscilações farmacologicamente desencadeadas são de que eles ocorrem aleatoriamente após a aplicação da droga e não são gerados de forma fiável ou estável ao longo do tempo. Electricamente desencadeada oscilações γ ultrapassar muitos destes problemas e também tem a vantagem de ser temporariamente bloqueado para o evento estimulante para permitir a gravação e análise episódica. Aqui é descrito um protocolo para gerar oscilações CA1 γ, oferecendo uma estimulação tetânica para os oriens estrato na fatia do hipocampo.
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Protocol
Todos os experimentos com camundongos foram aprovados pelo comitê de ética animal Instituto Florey.
1. Instalação para corte fatias do cérebro do
- Prepara-se uma solução de corte composta por (mM) 125 de colina-Cl, 2,5 de KCl, 0,4 de CaCl2, 6 de MgCl2, 1,25 NaH 2 PO 4, NaHCO 3 26, 20 D-glucose saturado com gás de carbogénio (95% O 2 -5 % de CO 2) e um fluido cerebroespinal artificial (aCSF solução) de gravação formada por (mM) NaCl 125, KCl 2,5, CaCl2 2, MgCl2 2, 1,25 NaH 2 PO 4, 26 NaHCO3, 10 de glucose-D, saturado com carbogénio. Coloque a solução de corte no gelo para mantê-lo frio.
- Congelar aproximadamente 400 ml da solução de corte e misturam-se com 100 ml de solução descongelada de corte para criar uma pasta de gelo. Bolha com carbogénio (95% O2 5% CO2) a um caudal de aproximadamente 0,5 L / min por meio de pequenos ctubulação Aliber ou de vidro sinterizado para produzir um fluxo constante, mas suave de bolhas.
- Prepara-se uma proveta de 250 ml com uma inserção de rede de nylon levantado em que as fatias de cérebro vai ser colocado. Encha com aCSF para cobrir a malha por aproximadamente 2 cm e bolha com carbogênio, garantindo que as bolhas não perturbar directamente área da fatia segurando. Também é importante que não existem bolhas de ar na rede de nylon, por isso, se qualquer estão presentes removê-los. Esta será a câmara de retenção e é mantida à TA (20 - 25 ° C).
- O layout dos instrumentos de dissecação, incluindo um grande par de tesouras, um pequeno par de tesouras, pequenos e grandes espátulas, micro e pequenas e grandes pinças e chill-los no gelo. Coloque o bloco de corte de tecidos vibratome no gelo em um quadrado de papel alumínio. Obter dois pedaços de papel 6 cm de filtro, uma única lâmina de barbear borda, e um copo de 25 ml cheio com a solução de lama de corte bem.
- Encha um segundo recipiente com gelo, e colocar um pedaço de tecido paper sobre o gelo e colocar um prato de cultura de 12 centímetros na parte superior. Encha o prato de cultura com o corte de solução de pasta de gelo e espuma com carbogênio. Este é o contentor no qual o cérebro com dissecção ser realizada.
- Prepare o vibratome. Remover uma lâmina de barbear duplo gumes frescos (use uma nova lâmina de cada vez) da embalagem e spray com etanol 80% de água, em seguida, deionizada. Cortar a 3 ml de transferência pipeta de plástico no ponto onde ele começa a diminuir. Isto irá ser utilizado para transferir as fatias de cérebro. Dobre a 27 G agulha na base por cerca de 45 ° e anexar a uma seringa de 1 ml. Isto irá ser utilizado para manipular fatias durante o corte.
2. Corte fatias de cérebro
- Anestesiar um rato (P16 - P18) com isoflurano a 2% ou um método aprovado localmente. Após a indução, decapitar o animal com um grande par de tesouras e soltar a cabeça no prato de cultura 12 centímetros que contém borbulhado pasta solução de corte. A pasta deve mergulhar totalmente a cabeça pararesfriamento rápido.
- Segurar a parte frontal da cabeça com uma mão a descamação da pele e do tecido conjuntivo para a frente em direcção ao nariz. Usando as pequenas tesouras cortar o tecido conjuntivo para revelar o crânio subjacente. Em seguida, retire os músculos que recobrem aspecto dorsal do crânio e pescoço.
- Remover o cérebro do crânio por fixar a primeira parte frontal do crânio com as grandes pinça e, em seguida, fazer dois cortes laterais através do osso ou outro lado do buraco occipital, utilizando as pequenas tesouras (Figura 1, os cortes marcados A1 e A2).
- Faça outro corte entre os olhos (apenas anterior do bregma) (Figura 1, corte marcado B), em seguida, corte cuidadosamente ao longo da sutura sagital anteriormente e refletem as seções corte do crânio para revelar o cérebro (Figura 1, corte C rotulado).
- Use a pequena espátula para colher o cérebro eo lugar em uma placa de cultura. Esteja ciente do crannervos ial sobre o aspecto inferior do cérebro, que terá de ser rompida, isto pode ser feito usando o menor tamanho micro espátula. Utilizando a espátula de transferir maiores do cérebro para o copo de 25 ml cheio com a solução de lama de corte.
- Preparando o hemisfério cerebral para corte.
- Coloque um pedaço de papel de filtro 6 centímetros no fundo de um prato de cultura fresco, em seguida, preencher com chorume fresco solução de corte e bolha. Utilizar a espátula maior para posicionar o cérebro, o lado ventral para baixo, para o papel de filtro. Pegue uma lâmina de barbear nova e limpa aresta única e cortar o cérebro para remover o cerebelo, em seguida, faça um corte ao longo da linha média para separar o cérebro em dois hemisférios.
- Preparando o bloco de tecido vibratome.
- Aqui o bloco de tecido vibratome refrigerados, secar a superfície, e colocar uma gota de cola de cianoacrilato no meio e distribuídos uniformemente para o tamanho aproximado do cérebro. Utilizar a pequena espátula para manipular um doshemisférios cerebrais para o grande micro espátula de modo que o lado medial do cérebro está em baixo.
- Tocar a borda da espátula na interface do cérebro no segundo pedaço de papel de filtro para remover o máximo da solução quanto possível. Deslize o cérebro fora das espátula maiores, usando a espátula menor para guiá-lo para a cola.
- Prenda o bloco de corte para a câmara de vibratome e encher a câmara com lama solução de corte e bolha, garantindo o cérebro está completamente imerso. Rodar o bloco de corte de modo que o lado ventral do cérebro está virada para a lâmina.
- Cortando o cérebro.
Nota: Cada vibratome é único por isso siga as instruções do fabricante.- Definir a espessura da fatia de 450 mm, e assegurar a lâmina está a vibrar, uma vez que se move através do cérebro a uma velocidade de cerca de 0,3 mm / s. Cortar inteiramente através do cérebro do lado ventral para a superfície cortical, isso vai produzir fatias de cérebro sagital inteiras que podem Be usado para registros eletrofisiológicos. Fatias serão produzidos lateralmente para medialmente e tipicamente 3-4 fatias pode ser cortada a partir de cada hemisfério.
- Se a base dos elevadores fatia usar o bent 27 G agulha para imprensa suave a fatia de volta para baixo. À medida que cada fatia é cortada, utilizar a pipeta de transferência para movê-lo para a plataforma na câmara de retenção, onde eles são viáveis para até 8 horas.
3. extracelulares Eletrofisiologia Recordings
- Montagem da fatia na câmara de gravação.
- Utilizando a pipeta de transferência, coloque uma fatia do cérebro dentro de uma câmara de gravação submersa perfundidos com aCSF fluindo a 1 - 2 ml / min e aquecida a 32 ° C. O aCSF usado para gravações difere do que na câmara de retenção, como a concentração de Mg 2+ é aumentada de 2 mM a 4 mM.
- Fixe a fatia com uma "harpa" (aço inoxidável semi circular com fios de nylon esticadas em toda a 2 - espaçamento de 3 mm). Lugarharpas, de modo que as cadeias correm paralelamente ao CA1. Aumentar a velocidade de perfusão para 8 - 10 ml / min a 32 ° C.
- Sob um microscópio de dissecação lugar um eléctrodo estimulante e um eléctrodo de registo (eléctrodo de vidro preenchido com a solução de gravação aCSF) sobre a superfície do estrato radiante de CA1 (Figura 2A). Coloque o eletrodo estimulando primeiro, em seguida, coloque o eletrodo de registro.
- Estimular a Schaffer dos colaterais com um 120 - 150 mA amplitude e 0,1 ms duração do pulso de teste e observar o campo pós excitatório sináptica potencial (fEPSP) forma de onda resultante para determinar fatia saúde (Figura 2B). Os eléctrodos de estimulação e de registo pode precisar de ser movido para a fatia de cerca de 50 - 100 | iM a partir da superfície da fatia para obter a gravação de um fEPSP com uma pequena da salva de fibra e grande amplitude. A garantia Schaffer evocado fEPSPs são estereótipo e oferecer um bom indicador da fatia saúde. HEalthy fatias mostram tipicamente uma saraivada de fibra para fEPSP relação de amplitude inferior a 0,3.
- Reposicionando os eletrodos.
- Usando um microscópio de dissecação, mover-se do eléctrodo estimulante para o meio das stratum oriens e mover o eléctrodo de registo para a camada de células piramidais o mais próximo do eléctrodo de registo como possível, como mostrado na Figura 3A. Os eléctrodos de estimulação e de registo pode ter de ser empurrada para dentro da fatia de cerca de 50-100 uM de modo que a amplitude da resposta ao fEPSP 120-150 uA pulso de teste é de aproximadamente 1 mV.
- Gerando oscilações γ.
- Para gerar oscilações γ estimular o tecido com um trem de 20 x 0,1 pulsos ms entregues a 200 Hz. Este estímulo tetânico pode render respostas reprodutíveis quando entregues a cada 5 minutos.
- Utilize os seguintes parâmetros de gravação.
- Escala o ganho do sinal de saída para combinar com a gama de tensão de entradao conversor de analógico para digital. Certifique-se que o máximo esperado excursão sinal usa um mínimo de 30% da gama de tensão de entrada. Tenha cuidado ao definir ganhos para alta como sinais pode cortar. A largura de banda típica necessário para gravações de campo é de 500 Hz com acoplamento AC a 0,1 Hz para remover desvio da linha de base.
- Digitalizar pelo menos 4-5 vezes mais rápido do que a frequência de corte do filtro passa-baixo para evitar a turbulência de sinais.
- Análise de dados.
- Dados filtro de alta freqüência de 5 Hz para remover quaisquer mudanças da linha de base. Identificar picos utilizando um derivado de limiar, com uma separação mínima evento de 10 ms, um tempo típico de evento para o pico e o intervalo de regressão de 7 ms, de um limiar de ~ 100 mV / ms, e um vale a separação de 100%. Calcular latência como o tempo necessário para o primeiro pico identificado para ocorrer após o fim do artefacto de estimulação. Esta análise permite a caracterização do número de espigas, a latência, intervalo inter-eventos, e calculada como a duraçãosegue:
- Calcular o número de picos como o número total de picos por oscilação para cada varrimento é determinada.
- Calcula-se a latência de oscilação. Para cada oscilação, subtrai-se o tempo do primeiro ponto identificado a partir da extremidade do artefacto de estimulação.
- Calcule o intervalo médio inter-evento (ISI). Determinar o período de tempo entre vários picos detectados e média.
- Calcula-se a duração da oscilação. Medir o tempo entre o primeiro eo último pico detectado dentro de cada oscilação.
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Representative Results
Estimulação tetânica dos oriens estrato gerado robustos e reprodutíveis oscilações γ (35,4 ± 2,2 Hz), ver Figura 3B. Para demonstrar que as oscilações foram geradas na rede local de CA1 as entradas de CA3 foram cortados pelo corte da fatia na região CA2 usando uma agulha G 32 dobrada. As propriedades de oscilação de corte em fatias não diferiram das fatias não cortadas (p = 0,85, e as fatias cortadas 6,16 ± 1,1 pontos, n = 6; não cortadas fatias 5,89 ± 0,8 pontos, n = 6), indicando que as oscilações sejam geradas localmente.
Uma vantagem importante do presente método é a estabilidade das gravações. Quando o tétano foi entregue em intervalos de 5 min, as oscilações eram estáveis durante pelo menos 30 minutos para qualquer dada fatia (p = 0,26 para o número de picos no 15 min vs 30 min). Existe uma variabilidade entre fatias de o número total de picos dentro de uma oscilação e outros parâmetros. Para destudos tapete experiências emparelhadas pode ser feito para que as diferenças nas propriedades da linha de base são fatores menores. Para comparações intra-fatia variabilidade pode ser uma preocupação e pode ser superado através de alimentação por comparações suficientemente.
Em seguida, os canais iónicos e receptores que são necessários para a geração destas oscilações γ CA1 tetanicamente estimuladas foram investigados. O bloqueio farmacológico α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico ácido (AMPA) com 20 uM de 6-ciano-7-nitroquinoxalina-2.3-diona (CNQX) (Figura 4A, B), o GABA A receptores com bicuculina 20 uM (Figura 4C), Eu h corrente com 20 uM 4- (N-etil-N-fenilamino) -1,2-dimetil-6- (metilamino) cloreto de pirimidínio (ZD7288) (Figura 4D), e do tipo T canais de Ca2 + com 100 uM de Ni 2+ (Figura 4E) foram cada um independentemente capaz de reduzir o número de picos gerados(P <0,05; n = 6 CNQX; bicuculina n = 7; ZD7288 n = 6; Ni 2+ n = 6). A aplicação de (2R) -amino-5-fosfonopentanoato (AP5, 20 uM) não afectou o número de espigas (p = 0,22; n = 5; AP5, 5,9 ± 3,1 picos, controlo, 8,3 ± 2,2 pontos), sugerindo que Os receptores de NMDA não estão envolvidos na geração de oscilação γ nesta preparação.
Esta preparação é ideal para a determinação da acção escala rede de drogas. Retigabina é um medicamento anti-epiléptico usado clinicamente que abre canais de potássio e reduz a excitabilidade da membrana 18-20. Aplicação do banho de retigabina produziu uma redução dependente da dose no número de picos e na duração da oscilação (Figura 5).
Figura 1. Esquema do crânio e a pele que recobre mostrando a localização dos cortes de re vitela do cérebro. A1, A2, B e C marcar os locais de cortes que precisam ser feitas para abrir o crânio para a remoção do cérebro. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2. A colocação dos eletrodos de estimulação e gravação no CA1 Schaffer garantias aos fatia teste saúde. (A) mostra a colocação do eletrodo estimulante (Stim) eo eletrodo de gravação (Rec). (B) Um exemplo representativo de um fEPSP evocada por um estímulo de 120 mA (vôlei de fibra marcado por *). Por favor clique aqui para ver um maior versão desta figura.
Figura 3. Configuração de gravação e estimulação eletrodos usados para evocar oscilação. (A) Localização do eléctrodo estimulante (Stim) no oriens estrato e gravação eletrodo (Rec) no pyramidale estrato da CA1. (B) Um exemplo representativo de as oscilações γ induzidas por estimulação tetânica (artefato marcado por "Stim"). Traço representante mostrando resultados quantificáveis. ISI intervalo inter-pico. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 4. Caracterização Farmacológica de gener tetanicamenteoscilações ated γ. (A) traço representativas que demonstram o efeito de CNQX. Os gráficos que demonstram o efeito de (B) CNQX (20 uM; n = 6), (C) bicuculina (20 uM, n = 7), (D) ZD7288 (20 uM, n = 6) e (E) de Ni 2+ (100 ^ M; n = 6) sobre o número de picos. Os dados são apresentados como comparações pareadas. * P <0,05, ** p <0,01 e, *** p <0,001. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 5. efeitos da retigabina em propriedades de rede. Exemplos representativos que mostram a atividade de rede reduzido de oscilações induzidas (A) em condições de controle e (B) e <strong> (C) com retigabina. Resumo dos efeitos mostrados em (D) contagem de pico, (E) a duração de oscilação, (F), a latência para o início de oscilação, e (G), intervalo inter-pico (ISI). Os dados são apresentados como comparações pareadas. * P <0,05. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
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Discussion
Um método robusto para gerar oscilações de CA1 γ em fatias cerebrais agudos está descrito. As oscilações geradas surgir a partir de um circuito local possibilitando uma melhor oportunidade para controlar e compreender a base neurofisiológica de oscilações da rede 12. Os receptores de AMPA, receptores de GABA A, I h e de tipo T canais de Ca2 + são todos necessários para oscilações γ neste modelo. Enquanto as oscilações CA1 locais descritos aqui podem ser robustamente gerou esta depende de se assegurar que as fatias de cérebro são saudáveis. Um passo fundamental é a remoção rápida do cérebro do crânio, tomando cuidado para não penetrar no cérebro durante a remoção e, em seguida, rápida imersão em solução gelada. Idealmente, o tempo entre a decapitação e remoção do cérebro do crânio deve ser não mais do que 30 - 60 seg para preservar a saúde fatia 21.
Ao utilizar estimulação tetânica oscilações γ locais CA1 pode sergerado em soluções padrão de gravação fisiológicas sem dependência de agentes farmacológicos. Isto é vantajoso para a caracterização de patologias em modelos de doença em que a adição de agentes farmacológicos podem confundir a interpretação. Por exemplo, usando este modelo actividade CA1 local e sensibilidade aos medicamentos anti-epilépticos foi aumentada em um rato modelo de epilepsia genética humana 22. A utilização deste modelo para investigar a actividade de rede não está limitado a epilepsia e podem ser facilmente aplicados a outras doenças tais como a doença, autismo e esquizofrenia de Alzheimer. Enquanto agentes farmacológicos não são necessários para gerar os locais oscilações CA1 oxigenação do tecido é suficiente, devido à exigência metabólica da fatia de cérebro 23. Taxas de perfusão altos melhorar oxigênio e pH equilíbrio dentro da fatia criando um ambiente mais fisiológica para as fatias de cérebro 24,25.
Uma outra vantagem da utilização de estimulação tetânica para generate oscilações da rede é que um projeto experimental episódica pode ser usada que permite a quantificação mais pronto de parâmetros de atividade de rede, tais como atraso aos números de início, duração e de pico, de uma forma repetível. Em contraste, a actividade de rede induzida quimicamente é espontânea 13,15,16,26-28 e mais difícil de quantificar. Estimulação tetânica, no entanto, podem causar alterações no dependente do receptor de NMDA plasticidade sináptica, o que pode causar mudanças na actividade da rede ao longo do tempo. Para controlar isso e permitir a geração de oscilação estável ao longo múltiplos estímulos tetânica mudanças plasticidade pode ser limitada por elevar os níveis de Mg 2+. Embora este protocolo aumenta a reprodutibilidade é opaco para qualquer influência da função do receptor de NMDA.
Câmaras de gravação de interface pode melhorar fatia saúde, rendimento melhor sinal para relações de ruído e mais focal menor intensidade de estimulação com o benefício adicional de artefatos de estimulação menores. Chambe perfuradamétodos de gravação r também iria melhorar a saúde fatia para experimentos de longa duração. Usando câmaras de gravação arranjo de eletrodos de micro ou gravação de patch-clamp permite amplo campo e função do neurônio único a ser medido durante as gravações para melhor investigar os mecanismos subjacentes oscilações γ e seu impacto na função de rede mais ampla. A incorporação de sensores de tensão e de cálcio, bem como métodos Optogenetic iria introduzir flexibilidade adicional experimental em ambos os paradigmas de gravação e estimulantes. Protocolos semelhantes desenvolvido para outras regiões cerebrais que podem ser mais relevantes para a patologia da doença sob estudo. A utilização final para o protocolo descrever aqui pode ser para construir e testar modelos de computação de oscilações através da combinação de gravações de campo com os estudos individuais de fixação de membranas dos neurônios e de imagem.
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Disclosures
Os autores não têm nada a revelar.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 4-(N-Ethyl-N-phenylamino)-1,2- dimethyl-6-(methylamino) pyrimidinium chloride (ZD7288) | Sigma-Aldrich | Z3777 | |
| Biuculline | Sigma-Aldrich | 14340 | |
| 6-cyano-7-nitroquinoxa- line-2,3-dione (CNQX) | Sigma-Aldrich | C127 | |
| Nickel | Sigma-Aldrich | 266965 | |
| Carbamazepine | Sigma-Aldrich | C4024 | |
| (2R)-amino-5-phosphonopentano-ate (APV) | Tocris Bioscience | 0105 | |
| Retigabine | ChemPacific | 150812-12-7 | |
| Choline-Cl | Sigma-Aldrich | C1879-5KG | |
| KCl | Sigma-Aldrich | P9333-500G | |
| NaH2PO4 | Sigma-Aldrich | S9638-250G | |
| NaHCO3 | Sigma-Aldrich | S6297-250G | |
| NaCl | Sigma-Aldrich | S7653-5KG | |
| Glucose | Sigma-Aldrich | G8270-1KG | |
| CaCl2 • 2H2O | Sigma-Aldrich | 223506-500G | |
| MgCl2 • 6H2O | Sigma-Aldrich | M2670-500G | |
| Electrode glass | Harvard Apparatus | GC150F-10 | |
| Concentric bipolar stimulating metal electrode | FHC | CBBPF75 | |
| Digital Isolator | Getting Instruments | Model BJN8-9V1 | |
| Model 1800 amplifier | A-M systems | Model 1800 amplifier | |
| Digitizer | National Intruments | NI USB-6211 | |
| Vibrotome | Leica | VT1200s |
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