Introduction
Bewegungssteuerung ist eine Kernaufgabe des zentralen Nervensystems (ZNS). Motorik ist die Haupt meßbare Ausgabe des ZNS-Funktion und die Haupt Möglichkeit des Individuums mit der externen Welt zu kommunizieren. Das Verständnis der Prinzipien der Motorik und der Mechanismen, die zugrunde liegen, das Erlernen einer motorischen Aufgabe ist derzeit eine der großen Herausforderungen in der Neurowissenschaft. Morphologischen, physiologischen und molekularen Veränderungen wurden beim Erwerb eines neuen Kraft Aufgabe gefunden. Zum Beispiel die Form und die Anzahl der Synapsen verändern als Reaktion auf Fachkraftausbildung 1-5, und funktionelle Veränderungen der synaptischen Maschinen wurden nach motorischen Lernens beobachtet. Synaptischen Antworten wurden in den Verbindungen der forelimb darstellende Bereich des ausgebildeten motorischen Kortex im Vergleich zum ungeschulten Hemisphäre des gleichen Tier oder Antworten von trainierten Tieren und 6,7 höher. Elektrophysiologische Beobachtungen legen nahe, dass auch Langzeit-Potenzierung (LTP) und Lang-term Depression (LTD), wie Mechanismen finden während des Erlernens einer neuen motorischen Fertigkeit, und daß im Bereich der synaptischen Betrieb, der zwischen den begrenzenden Grenzen von LTP und LTD Sättigung definiert ist, wird modifiziert 8. Weiterhin hat es sich gezeigt, dass Aktivität und Plastizität Marker Vermittlermoleküle wie c-fos, GAP-43 oder BDNF auch Plastizität Hemmung Moleküle wie Nogo-Anzeige regulatorische Funktionen für das Lernen bedingten neuronalen Plastizität 9-16.
Diese Fortschritte zu einem besseren Verständnis der Mechanismen des motorischen Lernens zugrunde liegenden konnte nur mit dem Einsatz von Verhaltensparadigmen, die eine präzise Kontrolle des Erwerbs eines neuen motorischen zB Fach forelimb reich erlauben erreicht werden. Nur eine gut strukturierte Verhaltensaufgabe ermöglicht die Überwachung und Erfassung Korrelat Änderungen, die nach dem Lernen und Ausführung der jeweiligen Aufgabe auftreten. Hier wir visuell eine modifizierte Version des Fach forelimb demonstrierenSingle-Pellet Erreichen Aufgabe bei Ratten von Buitrago et al. 17 Die vorgestellte Paradigma angepasst erlaubt die Analyse der Bewegungserfassung in einem täglichen Trainingseinheit (max-session), die die schnelle Lernkomponente und Grunderwerb sowie qualifizierte motorische Lernen über mehrere Sitzungen (zwischen den Sitzungen), die die langsamen Lernkomponente und die Wartung der gelernt Aufgabe 18. Wichtig ist, erhöht diese Verhaltensparadigma den Schwierigkeitsgrad und die Komplexität der motorischen Aufgabe auf zwei Funktionen: Erstens, die Ratten darauf trainiert, um ihre Achse nach jedem Griff drehen und so ihre Körper neu auszurichten vor der nächsten Pellet Reichweite und erneuern der Körper Ausrichtung und verhindert ständige Bewegung der Ausführung aus dem gleichen Winkel. Zweitens werden die Pellets aus einem vertikalen Pfosten vor dem Käfig geholt. Aufgrund des geringen Durchmessers der Post, Pellets kann leicht erfordern eine genaue Verständnis für eine erfolgreiche Wiederherstellung und p gekicktreventing einfaches Abziehen des Pellets gegenüber dem Tier.
Solche komplexen Verhaltenstests ermöglicht tiefere Einblicke in die Mechanismen des motorischen Lernens zugrunde. Im Vergleich zu Mäusen, Ratten sind überlegen in ihrer Leistung von komplexen Verhaltensaufgaben und somit besser geeignet für komplexe Paradigmen, wie in dieser Studie dargestellt. Angesichts der zunehmenden genetischen Möglichkeiten für Ratten 19,20, die Kombination von präzisen und gut kontrollierte Verhaltenstestverfahren mit genetischen Manipulationen, Imaging und physiologischen Techniken stellt ein leistungsfähiges Tool-Box, um die neurobiologischen Grundlagen des motorischen Lernens und Gedächtnis besser zu verstehen.
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Protocol
Alle Experimente wurden in Übereinstimmung mit den Richtlinien der Veterinäramt des Kantons Zürich, Schweiz durchgeführt.
1. Tier Handhabung und Habituation
- Tiertransporter
Hinweis: 5 Tage vor dem Beginn des Experiments, führen Sie Schritt 1.1.1 täglich.- Für Verhaltensexperimente, gewöhnen die Tiere an den Experimentator. Haben täglichen Umgang Stunden à 10-15 Minuten pro Tier. Reinigen Sie die Box nach Sitzung jedes Tieres.
- Zunächst legen Sie die Hand des Experimentators in einen Käfig ermöglicht, das Tier zu erforschen und zu riechen vertraut gemacht mit dem Versuchsleiter zu werden.
- Als nächstes heben Sie das Tier mit der Hand des Experimentators in einer sicheren Weise durch Ergreifen Körper der Ratte zwischen den Vorder- und Hinterpfoten so dass weitere Einarbeitung.
- Wiegen Sie jedes Tier täglich um eine Grundlinie Körpergewicht vor der Nahrungsentzug erhalten.
- Gerät Habituation und Lebensmittel Familiarization
- Wiegen Sie jedes Tier täglich um eine Grundlinie Körpergewicht vor der Nahrungsentzug erhalten.
- Beginnen Nahrungs berauben Ratten 3 Tage vor Beginn der Vorausbildung auf einer Standardlabordiät. Geben Ratten 0,05 g Futter pro 1 g Körpergewicht pro Tag (zB eine Ratte mit einem Gewicht von 200 g, beginnen Sie mit 10 g Futter). Stellen Sie sicher, das Körpergewicht um mehr als 10% pro Tag nicht abnehmen durch Überwachung Körpergewicht täglich.
- Wenn mehrere Tiere in einem Käfig gehalten, können dominant Ratten mehr als weniger Herrschenden zu essen. Für den Fall, das Körpergewicht eines Tieres ab, das Tier zu füttern, anstatt separat Gruppe Fütterung. Geben Sie Wasser ad libitum.
- Um die Ratte mit der Greifvorrichtung bekannt zu machen, legen Sie das Tier in das Trainingsfeld (Abbildung 1). Haben Zuckerpellets in dem Trainingsfeld in der Nähe der schlitzförmigen Öffnung angeordnet, um das Tier mit dem Futterpellets vertraut. Führen Sie diese step 10-15 Minuten täglich über 3 Tage.
2. Pre-Training und Motorik Learning
- Pre-Training
- Einen Tag nach der Einarbeitung, legen Sie das Tier in das Trainingsfeld und legen Sie das Pellet in engem Zusammenhang mit der Schlitzöffnung, damit es durch das Tier Zunge erreicht werden kann. Tiere, die Pellets mit ihren Vorderbein abrufen während der Pre-Training ausschließen
Hinweis: In diesem Stadium ist Pellet Retrieval mit der Zunge und in der Regel von entscheidender Bedeutung Methode der Wahl des Tieres. Pellets sollte auf keinen Fall mit der Vordergliedmaße erfasst werden, bis der erste Tag des motorischen Lernens, um eine angemessene Überwachung der gelernt Erreichen Aufgabe zu ermöglichen. Pellet Abruf mit dem Vorderbein während der Pre-Training ist ein Ausschlusskriterium und ist in den meisten Fällen nicht beobachtet. - Unterrichten Sie die Ratte entweder auf der Rückseite des Käfigs führen und zum Schlitzöffnung oder einen Schritt zurück und drehen sich um die eigene Achse, um die nächste Futterpellet mit erhaltendie Zunge. Nehmen Sie sich Zeit für das Tier, um den Käfig zu erforschen, führen nach hinten und zur Schlitzöffnung. Wenn das Tier nicht ordnungsgemäß die Aufgabe ausführen, verwenden Sie eine Zange zu klopfen Sie leicht am Ende hinter dem Käfig und fangen die Aufmerksamkeit des Tieres. Sobald das Tier ist an der Rückseite, klopfen Sie leicht an der Käfigvorder, um das Tier zu der Schlitzöffnung zu führen.
Hinweis: Wenn das Tier eine definierte Standardwert erreicht (zB 50 erfolgreiche Pellet Abfragen mit der Zunge in weniger als 15 min), qualifiziert sich das Tier für den motorischen Lernphase. Am Tag 1 und 2 der vor dem Training können die Lernenden bereits aus Nicht-Lernenden unterschieden werden. Non-Lernende aus der Studie in diesem Schritt ausgeschlossen werden. Dies verringert die Wahrscheinlichkeit, dass eine hohe Anzahl an nicht-Lernenden während des Motorlernschritt (2.2). - Während vor dem Training, Nahrung zu entziehen Ratten auf einem Standard-Labordiät. Geben Sie Wasser ad libitum. Überwachen Körpergewicht täglich während der gesamten Studie. Machennicht verwenden, gleiche Zimmer zu männlichen und weiblichen Ratten zu trainieren. Stellen Sie sicher, einen ruhigen und lärmfreien Umgebung für das Tier.
- Einen Tag nach der Einarbeitung, legen Sie das Tier in das Trainingsfeld und legen Sie das Pellet in engem Zusammenhang mit der Schlitzöffnung, damit es durch das Tier Zunge erreicht werden kann. Tiere, die Pellets mit ihren Vorderbein abrufen während der Pre-Training ausschließen
- Bestimmung von Paw Vorlieben und Motorik Learning
- Während der ersten Sitzung des motorischen Lernens, ersetzen Sie den Schieber vor dem Fenster mit einem Beitrag. Setzen Sie den Zucker Pellet etwa 1,5 cm vom Fenster auf der Post, so dass das Tier das Pellet mit seiner Zunge nicht erreichen, sondern nur abrufen durch eine präzise forelimb Erreichen und Greifen Bewegung.
- Um Pellet Abruf durch den Vorderbein durchzusetzen, verwenden Sie eine Zange, um sanft zu bringen das Pellet in der Nähe von Mund des Tieres und Einfahren des Pellets während das Tier versucht Verbrauch mit der Zunge. Diese Aufgabe wiederholt, bis das Tier streckt die Vordergliedmaße und greift ein Pellet.
- Legen Sie die Post von zentraler Bedeutung für die Fensteröffnung. Um Pfote Vorlieben bestimmen, genau zu beobachten, die ersten 10 Versuche auf Trainingstag 1. Mehr als 70% der reacHing Versuchen (dh 7 von 10) mit der gleichen forelimb ausgeführt werden. Wenn dies nicht erreicht wird, mit einer weiteren Runde von 10 Studien fort, bis die 70% -Schwelle erreicht.
- Nach paw Präferenzkalkulation, verschieben die Post in Richtung der bevorzugten Vorderbein und richten zentralen bis zur Grenze der Fensteröffnung. Bevorzugte paw Ausrichtung bedeutet, dass der Beitrag wird im Gegensatz zu der jeweiligen Pfote verlagert, um einen optimalen Winkel zu erreichen (Abbildung 1B, C) zu ermöglichen.
- Klassifizieren eine Studie definiert als eine neue Pellet an das Tier präsentiert, so erfolgreich (zu erreichen, zu erfassen, abrufen und essen das Pellet), Tropfen (zu erreichen, Verständnis und Pellet zu verlieren während Retrieval) oder nicht (Knock-Pellet von der Post). Notieren Sie sich jede Prüfung in Ihrem Blatt und die Daten nach dem Versuch zu analysieren.
- Führen einer täglichen Sitzung aus einer festgelegten Anzahl von Versuchen (beispielsweise 150) oder einer maximalen Zeit (beispielsweise 1 Stunde) für jedes Tier.
- Untersuchen Präzision und Feinabstimmungder Bewegung mit ersten Versuch Analyse. Ein erster Versuch wird durch das Greifen des Pellets in einem einzigen monolithischen Bewegung ohne Unterbrechung, Zögern oder Wiederholung der einzelnen Bewegungskomponenten definiert. Beachten Sie sorgfältig jedes Verständnis von der Ratte.
- Wenn die Ratte zögert oder fährt während einer Reichweite oder versucht mehrere Versuche, um das Pellet vollständig zu erfassen, beachten Sie die entsprechenden Studie als Erfolg jedoch nicht erste Versuch. Wenn das Tier des Pellets in einem einzigen monolithischen Reichweite erfolgreich ergreift, notieren Sie die jeweilige Studie als erfolgreich erster Versuch in einer separaten Spalte in Ihrem Blatt.
- Während der motorischen Lernens, Nahrung zu entziehen Ratten auf einem Standard-Labordiät. Geben Sie Wasser ad libitum. Überwachen Körpergewicht täglich während der gesamten Studie.
- Während der ersten Sitzung des motorischen Lernens, ersetzen Sie den Schieber vor dem Fenster mit einem Beitrag. Setzen Sie den Zucker Pellet etwa 1,5 cm vom Fenster auf der Post, so dass das Tier das Pellet mit seiner Zunge nicht erreichen, sondern nur abrufen durch eine präzise forelimb Erreichen und Greifen Bewegung.
- Für Verhaltensexperimente, gewöhnen die Tiere an den Experimentator. Haben täglichen Umgang Stunden à 10-15 Minuten pro Tier. Reinigen Sie die Box nach Sitzung jedes Tieres.
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Representative Results
Erfolgreiche Motor Erwerb von Fähigkeiten ist nur durch konsequente Praxis erreicht. Trotz sorgfältiger Prüfung aller Aspekte, einige Ratten fehlschlagen, um die Aufgabe (Abbildung 2) zu lernen. Diese "Nicht-Lernenden entweder Motivation fehlt, was zu einigen oder nicht vorhanden Versuche der Pellet Abruf aus dem Beginn des Experiments oder allgemein zu verlieren Interesse an der Griff nach den Pellets, die zu kontinuierlichen Fehlversuchen. Dagegen zeigen einige Tiere aggressiv und über motiviertes Verhalten, was zu übereilten und stürzte Greifversuche, die zu Ausfällen führen. Eine dritte Gruppe von erfolglosen Lernenden sind die Tiere, die mit hohen Erfolgsraten beginnen und haben signifikante Verbesserung, die zu stagnieren oder sogar zurückgegangen Lernkurven nicht zu machen.
Erfolgreiche motorischen Lernens besteht aus zwei Phasen: Eine schnelle Lernkomponente, die Primärübernahme in der Regel innerhalb der ersten Tage von Krafttraining (max-session zu beobachten;
Um die Leistung bei jeder täglichen Sitzung (in-Session-Analyse) zu analysieren, teilen Sie die Gesamtzahl der Versuche in 25 Probebehälter (zB 6-Behälter für 150 Versuche). Nach dem Versuch wird der Prozentsatz der erfolgreich gegriffen Pellets für jeden Behälter, indem die Anzahl von Erfolgen bei den jeweiligen Behälter durch die Gesamtanzahl von Versuchen am jeweiligen Tag.
Es sollte berücksichtigt werden, dass der Motor den Erwerb von Fähigkeiten können bei einzelnen Tieren variieren. Verschiedene Ratten brauchen eine unterschiedliche Anzahl von Tagen, um den Plateauniveau zu erreichen. So sind individuelle Lernkurven üblichenly nicht so glatt wie die durchschnittliche Lernkurve.
Ein weiterer Ausdruck der erfolgreichen motorischen Lernens ist die Analyse der Feinabstimmung des motorischen Lernens. Um diesen Aspekt zu bewerten, messen wir die Anzahl der Pellets beim ersten Versuch begriffen während eines monolithischen Bewegung, ohne zu zögern oder Störungen im Vergleich zu allen erfolgreich gemessen Pellets (Abbildung 5).
Die Beispiele in Figur 2 bis 5 zeigen die Lernkurven von 150 ergriffen Pellets / Tag im Laufe von 6 Tagen. Tag 1 auf den ersten Tag des Motors Lernen.
Abbildung 1: Aufbau der Ratte Trainingsfeld (A) Das Trainingsfeld mit ihren jeweiligen Abmessungen.. Auf Abruf von Pellets, die in der Box verloren zu vermeiden, wird der Boden der Trainingsraum der Metallstangen , Durch die verloren Pellets fallen. (B) Schließen Sie die Ansicht der Schlitzöffnung und der Post. Beachten Sie die Position der Post ausgerichtet sind zentral für die Schlitzöffnung. (C) Beispiel einer Ratte erfolgreich Ergreifen eines Pellets durch die Schlitzöffnung. Beachten Sie die Position verschoben Post und die daraus resultierende Winkel zum bevorzugten Vorderbein des Tieres (in diesem Fall rechts). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.
Abb. 2: Beispiel eines Tieres, die erfolgreiche Übernahme der Motorik im Verlauf von 6 Tagen nicht aufwiesen Die Erfolgsquote stagniert etwa 20% mit keiner Verbesserung auf Weiterbildung.
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Abbildung 3: Innerhalb tägigen Analyse der gleiche Beispiel wie in Abbildung 4 dargestellt Die Erfolgsquote ist in 6 Kästen von 25 Pellets, die die Verbesserung der motorischen Lernens in ganz einer einzigen täglichen Sitzung unterteilt. Beachten Sie die anfängliche Erfolgsrate während der ersten 25 Studien mit den ersten 2 Tagen im Vergleich zu der durchschnittlichen Erfolgsquote der jeweiligen Tage in 4 sowie die allgemeine Verbesserung im Tag 1 und 2 im Vergleich zu 4.
Abb. 4: Beispiel eines Tieres mit einem typischen, erfolgreiche Lernkurve im Verlauf von 6 Tagen Der Anteil der erfolgreich gegriffen Pellets (Erfolgsquote) in den ersten 3 erhöht und erreicht ein Plateau während der übrigen Tage.
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Discussion
. Die in dieser Studie gezeigt Paradigma aus Buitrago et 18 al angepasst und unterscheidet sich von der klassischen Einzelpellet Erreichen Paradigma 17 vor allem in zwei Punkten:
Zunächst studiert in-session Verbesserung ermöglicht die Analyse des gelernten Aufgabe innerhalb eines Tages, die eine andere Ebene der Informationen, wie Untersuchung des schnellen Lernkomponente im Vergleich zum langsamen Lernkomponente von den durchschnittlichen Tageswerten dargestellt liefern kann (siehe 3 und 4). Zweitens, die Verhaltens-Paradigma hier präsentierten erhöht den Grad der Schwierigkeit und Komplexität des motorischen Aufgabe. Das Tier ist gezwungen, seinen Körper und erreichte Orientierung vor jedem Pellet Abruf neu auszurichten. Dies verhindert, dass einfache, sich wiederholende Bewegungsausführung aus dem gleichen Winkel und erfordert tiefgreifende räumliche Orientierung. Außerdem werden Pellets aus einem dünnen vertikalen Pfosten, der vor th platziert wird abgerufene Käfig und dem Durchmesser des Pellets erfordern somit ein präzises Verständnis für die erfolgreiche Wiedergewinnung und zur Verhinderung einfaches Abziehen des Pellets gegenüber dem Tier.
Ein wichtiger Schritt ist das Tier lehrt an der Rückseite des Käfigs führen und zur Schlitzöffnung während der Pre-Training. Hinting die Ratte an die gewünschte Position mit Hilfe einer Pinzette und leichtes Klopfen an der Rückseite des Käfigs hilft dem Tier, um die Aufgabe zu verstehen. Der Versuchsleiter sollte dieses Tool verwenden, wie sorgfältig overtapping produziert zu viel Lärm und reizt das Tier. Sobald die Ratte hat an der Vorderseite des Käfigs zurück Legen Sie mehrere Zuckerpellets an der Schlitzöffnung für das Tier mit dem Geschmack, den Geruch und die Lage des Pellets zu gewöhnen. Ein weiterer wichtiger Schritt ist Pellet Abruf mit dem Vorderbein am ersten Tag des motorischen Lernens. Das Tier oft weiterhin Versuche, das Pellet mit der Zunge abrufen wie während der Pre-Ausbildung gelernt. Mit einer Pinzette vorsichtig bringen the-Pellet in der Nähe von Mund und Zurückziehen der Pellets des Tieres, während die Tierversuche Verbrauch mit der Zunge setzt die Ratte zum Ausstrecken des Vorderbein für erfolgreiche Pellet Retrieval. Das Ziel ist, damit das Tier, um das Pellet aus der Zange mit dem Vorderbein zu erfassen und Abrufen der Zuckerpellets zu seiner Mündung. Sobald dies erreicht ist, können Pellets bei der Post und Pfote Präferenzkalkulation bewertet werden kann platziert werden. Diese beiden Schritte sind die wichtigsten Teile des gesamten Experiments und erfordern eine sorgfältige Umgang mit dem Tier sowie des Experimentators Geduld.
Es ist wichtig zu beachten, dass Unterschiede in der Lern bestehen zwischen einzelnen Tieren und zwischen Geschlecht (Männer lernen langsamer als die Weibchen 18) und Belastungen (nach unseren Beobachtungen in dieser Studie und Long-Evans-Ratten verwendet, Sprague-Dawley Ratten zeigen überlegene Lernen im Vergleich zu zB Lewis-Ratten). So, um zur Erfüllung der anspruchsvollen erforderlichgen der Aufgabe kann Erfolgsquoten Änderungen des Paradigmas je nach Geschlecht und Stamm erforderlich. Um die Varianz niedrig zu halten, Stämme und Geschlecht nicht mischen in einer Versuchsreihe.
Gut strukturierten und kontrollierbar Verhaltensparadigmen sind für Studien, die zelluläre Korrelate zugrunde liegenden Mechanismen der pathologischen und physiologischen Verhalten von entscheidender Bedeutung. Die komplexeren Verhaltens Aufgaben, Ratten sind in der Lage zu lernen, stellen einen wichtigen Vorteil der Ratten über Mäusen. Die anhaltenden Fortschritte in Technologien für genetische Manipulationen bei der Ratte wird in sehr naher Zukunft erlauben, Experimente in Ratten, die bislang nur bei Mäusen 19-21 waren möglich durchzuführen. In Kombination mit neuen bildgebenden Verfahren und Techniken, so dass gezielte Manipulation von neuronalen Schaltkreisen kann Verhaltensparadigmen bei Ratten neue Wege zum Verständnis der physiologischen und pathologischen Prinzipien der Funktionen des Nervensystems zu öffnen.
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Acknowledgments
Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse des Schweizerischen Nationalfonds (Projekt 31003A-149315-1 auf MES und Grant IZK0Z3-150809 zu AZ), auf die AZ Heidi Demetriades Foundation, um den Europäischen Forschungsrat ('Nogorise') MES- und finanziert die Christopher und Dana Reeve Foundation (CDRF).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Training box | Self Made | ||
| Pedestal | Self Made | ||
| Sugar pellets | TSE Systems Intl. Group | 45 mg dustless precision pellets | |
| Sprague Dawley rats | 5-6 week old males | ||
| Laptop computer | Hewlett Packard | ||
| Stop Watch | |||
| Forceps | Fine Science Tools (FST) | ||
| Excel | Microsoft | ||
| Prism | GraphPad | ||
| Weighing scale | |||
| Counter |
References
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