Summary
Nuestros objetivos eran para diseñar, fabricar y probar los stents ferromagnéticos para la captura de las células endoteliales. Diez stents fueron probados para la fractura y 10 más stents se ensayaron para determinar el magnetismo retenido. Finalmente, 10 stents se probaron in vitro y 8 más stents fueron implantados en 4 cerdos para mostrar la captura de células y la retención.
Abstract
Se necesita endotelialización rápida de los stents cardiovasculares para reducir la trombosis del stent y evitar la terapia anti-plaquetaria que puede reducir el riesgo de hemorragia. La viabilidad de utilizar fuerzas magnéticas para capturar y retener células endoteliales excrecencia (EOC) marcadas con nanopartículas de óxido de hierro súper paramagnéticas (SPION) se ha demostrado previamente. Sin embargo, esta técnica requiere el desarrollo de un stent mecánicamente funcional a partir de un material magnético y biocompatible seguido de in-vitro e in-vivo de pruebas para demostrar la endotelización rápida. Hemos desarrollado un stent débilmente ferromagnética de acero inoxidable de 2.205 duplex utilizando el diseño asistido por ordenador (CAD) y su diseño se refinó aún más el uso de análisis de elementos finitos (FEA). El diseño final del stent exhibió una deformación principal por debajo del límite de fractura del material durante rizado mecánico y expansión. Cien stents fueron fabricados y un subconjunto de ellos se utilizó para ensayos mecánicos, retained mediciones del campo magnético, estudios in vitro de captura celular, y los estudios in vivo de implantación. Diez stents fueron probados para su despliegue para verificar si sostenidas que prensa y la expansión del ciclo sin fallo. Otros 10 stents se magnetizan usando un imán fuerte neodimio y se midió su campo magnético retenido. Los stents mostraron que el magnetismo retenido era suficiente para capturar marcado con SPION EOC en nuestros estudios in vitro. Captura EOC SPION marcado y la retención se verificó en modelos animales grandes implantando 1 stent magnetizado y 1 no magnetizado stent de control en cada uno de 4 cerdos. Las arterias con stent se explantaron después de 7 días y se analizaron histológicamente. Los stents débilmente magnéticas desarrolladas en este estudio fueron capaces de atraer y retener a las células endoteliales SPION marcado que pueden promover la curación rápida.
Protocol
Todos los estudios con animales fueron aprobados por el Cuidado de Animales institucional y el Comité de Utilización (IACUC) en la Clínica Mayo.
1. Diseño y análisis de un stent de acero inoxidable 2205
- El diseño de un stent metálico utilizando CAD
- Hacer un cilindro hueco extruido seleccionando en función de 'jefe extruido / base "con el espesor de pared igual al espesor del puntal del stent.
- Diseñar un modelo de stent en un plano de boceto diferente tangente al cilindro extruido. Hacer la anchura del patrón plano para que coincida con la circunferencia del cilindro hueco extruido.
- Transfiera el patrón de diseño plano sobre el cilindro hueco utilizando la función de envoltura.
- Guarde la pieza en su formato original y también en formato ACIS a exportar para FEA.
- El análisis de elementos finitos para los modelos de stent
- Importe la geometría sólida guardado en formato ACIS en el módulo de parte del software de FEA para más analyses.
- Modelo 2 cilindros analíticos coaxialmente al stent en el modelador de parte del software FEA. El cilindro exterior tiene un diámetro inicial mayor que el diámetro de la endoprótesis para simular el rizador y el cilindro interior tiene un diámetro inicial de 1 mm para simular un globo para la inflación.
- Doble click en la opción 'casos' árbol del modelador de montaje para montar lo anterior dijo piezas en posiciones relativas.
- Utilice el módulo de la malla del software FEA, especifique el tipo de elemento como 20-nodo de elemento hexaédrica con integración reducida, especifique el tamaño del elemento, y la malla del stent.
- Especificar pares de contacto rígidas sin fricción entre el stent y los dos cilindros, respectivamente, en las "propiedades de interacción" del árbol del modelo.
- Asigne el comportamiento tensión-deformación elasto-plástico de 2.205 de acero inoxidable para el modelo de stent.
- Definir las condiciones de contorno para engarzar en primer lugar, el cilindro exterior de 1 mm, que simula la cRimping del stent. Retire el cilindro exterior para simular la relajación del stent engarzado. Expandir el cilindro interior a 3 mm para simular la expansión y finalmente, retirar el cilindro interior para simular retroceso del stent.
- Definir los parámetros de simulación, incluyendo el número de procesadores y la cantidad de memoria RAM asignados en el ítem del árbol de modelo "Análisis" y ejecutar la simulación.
- Una vez que la simulación es completa, abrir el archivo resultado (filename.odb) y post-proceso de los resultados para estudiar las deformaciones principales y iterativamente mejorar el diseño del stent para lograr una cepa principal de 20%, que es menor que el límite fallo del material .
2. Fabricación de stent y pruebas para que prensa y Expansión
- Fabricación de stent
- Obtener los tubos de acero inoxidable de 2205 por la perforación del arma y la precisión de barras de molienda stock de material en un mecanizado de precisión empresa como Acción Precision Products en Pioneer,OH.
- Transfiera los tubos de tierra de precisión y el diseño del modelo del stent plana a una empresa de corte stent como Laserage Technology Corporation en Waukegan, IL de corte por láser y electropulido.
- Pasivar la superficie de los stents electropulido sumergiendo en un ácido fuerte (50% HCl) durante 10 min seguido de una base (10% NaHCO 3) durante otros 10 min. PRECAUCIÓN: manejar productos químicos con equipo de protección adecuado y bajo una campana de humos. Finalmente, lavar los stents con alcohol etílico y agua desionizada. Este proceso se llama decapado con ácido.
- Prueba de stent fabricado para prensar y expansión
- Unir el stent sobre un globo tríptico utilizando una mano herramienta que prensa. Sostenga el stent y el globo tríptico en la herramienta que prensa. Presione el asa para deformar radialmente el stent se doble, en el globo.
- Inspeccione el stent engarzado con un microscopio para engaste uniforme y cualquier señal de fallo en la estructura debidoa la deformación plástica.
- Expandir al diámetro de 3 mm diseñado mediante la presurización del globo tríptico con agua. Examine los stents expandidos para fracturas microscópicas y expansión uniforme.
3. Caracterización de Stent para Campo Magnético Retenido
NOTA: imán cilíndrico de 2 pulgadas de diámetro y 1 pulgada de altura se utilizó en este estudio. Los polos del imán están alineados a lo largo del eje. La densidad de superficie de flujo magnético del imán es de aproximadamente 1 T.
- Magnetizar los stents diametralmente o axialmente mediante un potente imán de neodimio. Sostenga el stent cerca del imán fuerte durante aproximadamente 1 min para la magnetización.
- Sostenga el stent en una de las caras planas con su diámetro a lo largo de las líneas de campo magnético para ser magnetizados diametralmente o sostener el stent junto a la superficie cilíndrica con su eje a lo largo de las líneas de campo magnético para magnetizar axialmente. Fiel magnética Retenidod del stent se encontró que era estable durante al menos 24 horas, pero utilizar el stent tan pronto como sea posible después de la magnetización.
- Montar los stents individualmente sobre mandriles de vidrio y luego montar los mandriles de vidrio en el mandril de precisión de la fijación de sondeo magnético. Microsensor sonda magnética puede ser posicionada precisamente cerca de la stent sin tocar la superficie usando el XYZ fases de montaje del dispositivo de fijación de sondeo magnética (Figura 4).
- Medir la lectura de referencia del microsensor magnético lejos del stent y luego medir el campo magnético retenido en la superficie del stent mediante la colocación de la sonda utilizando las etapas XYZ de la fijación de sondeo magnético.
4. Estudios captura de células magnéticas
- La obtención de células, etiquetado con SPION y tinción con colorante fluorescente
- Derivar las células endoteliales excrecencia (EOC) de sangre periférica porcina como se describe en 5,7. Cultura en un matraz T-75 until aproximadamente el 80% de confluencia (5x10 6 a 8x10 6 células).
- Sintetizar SPIONs como magnetita diámetro de 10 nm (Fe 3 O 4) núcleo rodeado por 50 nm de espesor de poli (láctico-co-glicólico) (PLGA) shell como se describe en el 8,9.
- Incubar la EOC derivada con SPION a una concentración de 200 g / ml de medio de cultivo celular durante 16 horas a 37 ° C
- Aspirar el medio de cultivo celular suavemente. Lave suavemente las células mediante la adición de 10 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) al matraz, balanceo, y aspirar el PBS.
- Teñir las células con tinte fluorescente (CM-Dil) para la visualización durante los experimentos. Esto se realiza según las instrucciones del fabricante mediante la adición del colorante a 10 ml de medio de cultivo celular a una concentración de 5 l / ml y la incubación con las células durante 30 min a 37 ° C.
- Se lavan las células con PBS como en el paso 4.1.4 e incubar con 3 ml de solución de tripsina-EDTA 0,25% durante 5 min a 37 ° C alevantar las células del matraz.
- Transferir la suspensión celular a un tubo cónico de 15 ml, con parte superior de PBS, y se centrifuga a 500 xg durante 5 min para formar un sedimento celular.
- Vuelva a suspender el sedimento celular en PBS a una concentración de 1-2x10 6 células / ml y mezclar bien con la pipeta dentro y fuera del tubo cónico varias veces.
- Los estudios in vitro de células
- Diseñar y fabricar (por ejemplo, la impresión 3D) en un accesorio sencillo para sujetar el stent justo por encima de la superficie de un cubreobjetos de vidrio.
- Desmagnetice un stent utilizando un degausser electromagnética o magnetizar un stent diametralmente o axialmente usando un imán fuerte neodimio.
- Pipetear la EOC SPION marcado suspendido en PBS en el plato que contiene los stents de control axialmente magnetizados o diametralmente magnetizadas o no magnetizadas. Imagen de los stents con EOC suspendido en PBS inmediatamente para la fluorescencia utilizando un microscopio de fluorescencia invertida.
- La implantación del stent
- Dibuja sangre periférica de 4 cerdos Yorkshire sanos - un peso aproximado de 50 kg - 3 semanas antes de la implantación de stent, respectivamente, y la cultura EOC como se describe en 5,7.
- Administrar la medicación antiplaquetaria comenzando 3 días antes de la cirugía (aspirina 325 mg y clopidogrel 75 mg al día).
- En el día de la implantación del stent, anestesiar a los cerdos con intramuscular Telazol, xilazina y atropina (5 / 2-3 / 0,05 mg / kg, respectivamente) como se indica en las directrices para el cuidado de los animales y el uso institucionales aplicables.
- Intubar y colocar el cerdo en la inhalación de 1-2,5% anestesia isoflurano.
- Afeitarse la región del cuello ventral del cerdo y llevar a cabo el procedimiento en condiciones estériles generales.
- Implante 1 magnetizado y 1 stent no magnetizado en la arteria coronaria derecha (CD) utilizando la técnica de cateterismo cardíaco normal.
- Catheterización de los animales debe ser realizado por un cardiólogo intervencionista entrenado. Acceder a la arteria carótida derecha con una vaina francés 9.
- Canular la arteria coronaria diana y se inyecta un medio de contraste yodado para obtener imágenes de fluoroscopia.
- Coloque un alambre guía estándar de 0,014 pulgadas coronaria en la arteria. Avance el balón y el stent usando este cable guía y desplegar el stent en un vaso de diámetro 3-3,5 mm.
- Ocluir el flujo de sangre dentro de la RCA proximal a los stents implantados usando un globo sobre el alambre y entregar aproximadamente 2x10 6 EOC autólogo marcado con SPION suspendido en 4 ml de PBS a través del catéter central durante un período de 2 min.
- Restablecer el flujo sanguíneo a la RCA después de 2 min de la oclusión adicional.
- Traslado al animal a la sala de recuperación y vigilar de cerca al animal hasta que se haya recuperado la conciencia.
- Continuar para administrar medicamentos anti-plaquetas (aspirina 325 mg y clopidogrel 75 mg) después de la operación hasta el sacrificio.
- Stent explante y la histología
- La eutanasia a los animales 7 días después de la cirugía por primera anestesiar al animal como se ha explicado anteriormente y luego administrar por vía intravenosa una dosis letal de pentobarbital sódico (100 mg / kg) según las pautas de cuidado de animales y uso institucional aplicables.
- Quirúrgicamente cosechar los segmentos arteriales con stent. Fijar las arterias explantadas en tampón de formalina al 10% durante un mínimo de 30 min. Deje las muestras en tampón de formol para su posterior análisis histológico.
- Externalizar la muestra fijada a las instalaciones capaces de realizar la histología con stents metálicos. Durante este tratamiento, las muestras se incrustan en metacrilato de metilo, seccionada, y se analizaron histológicamente usando técnica de tinción de Mallory con tinción de azul de Prusia para partículas de hierro.
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Representative Results
Diseño de stent iterativo basado en FEA (Figura 1) mostró un stent que puede engarzado y ampliar con una cepa principal de 20%, que es menor que la deformación última 30%. Que prensa y ensayo de expansión (Figura 2) no mostraron signos de fractura. Fotos del stent deformado mostraron buen acuerdo con deformaciones FEA calculados y también imágenes de microscopía no mostraron fracturas (Figura 3). Como era de esperar de las mediciones del campo magnético retenidas (Figuras 4 y 5), las células marcadas con SPION fueron atraídos preferentemente a los segmentos doblados en los stents magnetizados axialmente y atrajeron más uniformemente a segmentos rectos en stents diametralmente magnetizadas (Figura 6). La histología mostró imágenes tinción de hierro cerca de los struts del stent que demuestren EOC atracción y retención al stent durante el período de implantación 7 días (Figura 7).
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Figura 1. Stent modelado y el flujo de análisis gráfico. El esquema muestra el modelado asistido por ordenador y análisis de elementos finitos que muestra un proceso paso a paso se aplica a un stent de acero inoxidable 2205. Modificado de Uthamaraj et al. 2.014 6 con el permiso de re-impresión.
Figura 2. acero inoxidable de engaste del stent y la expansión. Corte láser y stent electropulido a) como de corte, b) engarzado sobre un catéter de balón tríptico, y c) se expandieron a 3 mm utilizando el globo tríptico. Modificado de Uthamaraj et al. 2.014 6 con el permiso de re-impresión.
Figura 3. inspección microscópica de stent. La microscopía óptica se utilizó para la imagen de la stent expandido que se comparó con la simulación FEA.
Figura 4. sonda magnética disposición del escenario medición. Las etapas XYZ y etapas de rotación se reunieron para el posicionamiento de los stents y sonda magnética durante las mediciones del campo magnético.
Figura 5. regiones de medición de campo magnético sobre un stent y los valores de medición. La imagen muestra los campos magnéticos retenidas medidos de 2205 stents en configuraciones axialmente magnetizados y diametralmente magnetizadas. Modificado de Uthamaraj et al. 2.014 6 con el permiso de re-impresión.
La Figura 6. En estudios in vitro la captura de células. Imágenes de microscopía de fluorescencia de 2205 stents de acero inoxidable que muestran la captura de células en (A) no magnetizado stent, (B) magnetizado diametralmente stent y (C) stent magnetizado axialmente. Modificado de Uthamaraj et al. 2.014 6 con el permiso de re-impresión.
Figura 7. Imágenes de las secciones transversales histológicas de segmentos de la arteria coronaria con stent de (A) stent magnético con tinción de azul de hierro cerca del puntal y (B) stent de control no magnético que no muestran tinción con azul cerca del puntal. Las muestras se tiñeron utilizando la tinción de Mallory técnica con partículas de hierro scontenida con tinte azul de Prusia. El símbolo "*" indica ubicaciones puntal del stent. Modificado de Uthamaraj et al. 2.014 6 con el permiso de re-impresión.
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Discussion
Hemos desarrollado un stent magnética que puede funcionar como un stent de metal desnudo y puede atraer a las células endoteliales SPION marcado. En estudios previos relacionados con stents magnéticos, los investigadores han utilizado níquel stents recubiertos comerciales y bobinas o mallas hechas de materiales magnéticos debido a la falta de disponibilidad de un stent ferromagnético 5,10-14. Otros grupos también han utilizado la naturaleza paramagnética de stents de acero inoxidable 304-grado disponibles en el mercado para la orientación de nanopartículas cargadas células endoteliales 3. Recubrimientos de níquel pueden ser alergénicas para los pacientes que recibieron los stents y los stents paramagnéticas necesitan un campo magnético externo para atraer y retener las nanopartículas magnéticas de 3,5. Por lo tanto, diseñar y desarrollar un stent ferromagnético funcional es importante para aplicaciones de suministro de células, así como otras aplicaciones clínicas 10,15-20. La naturaleza duplex del material elegido para este estudio - 2.205 acero inoxidable - hace que sea wEakly ferromagnético. Además, 2,205 de acero inoxidable tiene una cepa final inferior de 30% cuando se compara con otros aceros inoxidables utilizados para hacer stents tales como el acero inoxidable 316L (70%) 6,21,22.
En base a esta nueva aplicación de 2205 de acero inoxidable, el protocolo presentado en este estudio se explican los métodos para diseñar, fabricar y probar un stent débilmente magnético. En primer lugar, un patrón de diseño sencillo stent fue desarrollado utilizando un patrón de stent existente como una guía. Los resultados de las simulaciones sugirieron que FEA material necesario para ser añadido a los segmentos doblados del stent para lograr una máxima deformación principal de 20% que es inferior a la deformación última del material. El diseño final del stent tenía un espesor de 90 micras puntal. En segundo lugar, los stents fabricados se magnetizan y se midieron sus campos magnéticos retenidas. La intensidad del campo magnético retenido del stent de acero inoxidable 2.205 depende de la orientación del campo magnético aplicado
CAD y FEA utilizada en nuestro estudio se pueden aplicar para el diseño y análisis de los globos similares stents expandibles adecuada. En el protocolo actual, Los pasos 1.2.5, 1.2.6 y 1.2.7 son fundamentales para la creación de las condiciones de contorno y asignación de los bienes materiales y se requieren para diseñar correctamente un stent. Resultando magnetizadas 2205 stents de acero inoxidable implantados en animales grandes mostró captación celular y la retención. Los pasos 5.1.7 y 5.1.8 también son fundamentales para lograr la siembra de células adecuada sobre stents magnetizadas. Además, la introducción de las células a la zona del implante del stent magnética durante una oclusión 2 min es único en nuestro estudio presentado.
Los stents desarrollados en el presente estudio fueron capaces de endothelialize rápidamente y soportar la implantación a corto plazo, pero no está claro si los stents pueden soportar la implantación a largo plazo. Hasta la fecha, los materiales ferromagnéticos no se han estudiado ampliamente para comprender sus limitaciones para aplicaciones clínicas. Sin embargo, nuestros datos de implantación de cerdo 7 día mostró que 2.205 de acero inoxidable tenía buena sangre y la compatibilidad de tejidos. Los métodos presentados en este estudio no hacent abordan las técnicas para ensayos mecánicos avanzado de los stents, tales como pruebas de fatiga o la interacción a largo plazo del material magnético con la sangre 24-28 de. Además, la débil naturaleza ferromagnética de 2.205 acero inoxidable fue capaz de capturar células marcadas magnéticamente-, pero un nuevo material con propiedades magnéticas más fuertes puede mejorar la captura de células. También se necesita más investigación para estudiar la biocompatibilidad y largo plazo la seguridad de los materiales ferromagnéticos. Las células endoteliales excrecencia utilizados en este estudio se obtuvieron siguiendo un protocolo previamente publicado que mostró cómo aislar y caracterizar las células endoteliales excrecencia 5,7. El estudio actual también se vio limitado por el pequeño número de animales.
En resumen, la rápida endotelización de los stents ha sido limitada hasta la fecha debido a la falta de disponibilidad de dispositivos de administración óptimas y una mala adhesión de las células endoteliales. Los stents ferromagnéticos desarrollados en este estudiotienen la ventaja de funcionar como un BMS mientras que también proporciona suficiente campo magnético retenido para capturar las células endoteliales marcado magnéticamente. Como parte de nuestros estudios continuos de efectos de implantación a largo plazo, los stents deben someterse a pruebas mecánicas y biocompatible más riguroso. El stent desarrollado en este estudio muestra una gran promesa como un stent ferromagnético funcional capaz de captura de células endoteliales y de retención y los métodos presentados en este estudio se puede utilizar para el desarrollo futuro stent y pruebas.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2205 Stainless steel | Carpenter Technology Corporation | Round bar stock material | |
| Abaqus | Dassault systems | Software | |
| Atropine | Prescription drug. | ||
| Clopidogrel | Commercial name: Plavix. Prescription drug. | ||
| CM-DiI | Life Technologies | V-22888 | Molecular Probes, Eugene, OR |
| Endothelial growth medium-2 | Lonza | CC-3162 | |
| Hand Held Crimping tool | Blockwise engineering | M1-RMC | |
| Hydrochloric acid (HCl) | Sigma Aldrich | MFCD00011324 | CAUTION: wear proptective equipment and handle under fume hood |
| Isoflurane anesthesia | Piramal Critical Care, Inc. | ||
| Ethyl alcohol | Sigma Aldrich | MFCD00003568 | |
| NdFeB magnet 2" Dia x 1" thick | Amazing magnets | D1000P | Axially magnetized disc magnet with poles on flat faces |
| Over-The-Wire trifold balloon | Any commercially available OTW trifold balloon can be used | ||
| Phosphate buffered saline | Life Technologies | 10010-023 | Commonly known as PBS |
| Sodium Bicarbonate (NaHCO3) | Sigma Aldrich | MFCD00003528 | |
| Sodium pentobarbital | Zoetis | Commercial Name: Sleepaway (26%), FatalPlus, Beuthanasi. Controlled substance to be ordered only by licensed veternarian | |
| SolidWorks | Dassault systems | Software | |
| SpinTJ-020 micro sensor | MicroMagneitcs Sensible Solutions | Long probe STJ-020 microsensor | |
| SPION | Mayo Clinic | Nanoparticles synthesized internally (Ref: Lee, S. J. et al. Nanoparticles of magnetic ferric oxides encapsulated with poly(D,L latide-co-glycolide) and their applications to magnetic resonance imaging contrast agent. J Magn Magn Mater 272, 2432-2433, doi:DOI 10.1016/j.jmmm.2003.12.416 (2004)) | |
| Telazol | Zoetis | Controlled substance to be ordered only by licensed veternarian | |
| Trypsin EDTA | Life Technologies | 25200-056 | Gibco, Grand Island, NY |
| Xylazine | Bayer Animal Health | Commercial name: Rompun. Controlled sunstance to be ordered only by a licensed veternarian |
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