Abstract
Kronisk, olöst stress är en viktig riskfaktor för utveckling av klinisk depression. Medan många prekliniska modeller av stressinducerad depression har rapporterats, det oförutsägbara kronisk mild stress (UCMS) Protokollet är ett etablerat translation relevant modell för framkallande av beteendesymtom som vanligen förknippas med klinisk depression, såsom anhedoni, förändrad grooming beteende och inlärd hjälplöshet hos gnagare. Den UCMS protokollet inducerar också fysiologiska (t .ex., Hyperkortisolemi, högt blodtryck) och neurologiska (t.ex. anhedoni, inlärd hjälplöshet) förändringar som kliniskt i samband med depression. Viktigt kan UCMS-inducerade depressiva symtom lindras genom kronisk, men inte akut behandling med vanliga SSRI. Som sådan erbjuder UCMS protokollet många fördelar jämfört med akut stress protokoll eller protokoll som använder mer extrema stressfaktorer. Vår protokoll innebär randomiserade, daglig exponering till 7 distinkta stressors: fuktig sängkläder, borttagning av sängkläder, bur tilt förändring av ljus / mörker-cykler, sociala spänningar, grunt vatten bad, och rovdjur ljud / lukter. Genom att underkasta gnagare 3-4 timmar dagligen till dessa milda stressfaktorer i 8 veckor, visar vi både betydande beteendeförändringar och dåliga hälsoresultat till det kardiovaskulära systemet. Detta tillvägagångssätt gör det möjligt för djupgående förhör av de neurologiska, beteende och fysiologiska förändringar i samband med kronisk stress-inducerad depression, samt för testning av nya potentiella terapeutiska medel eller interventionsstrategier.
Introduction
Depressiva psykisk sjukdom är en komplex neurologisk sjukdom som för närvarande är erkänt som en ledande orsaken till handikapp och sjukdomsbördan i världen. NIMH rapporterar att cirka 12% av amerikanerna lider av klinisk depression, med dubbelt så många kvinnor som drabbats kontra män 1. Enbart i USA, står depression för miljarder dollar direkta sjukvårdskostnader och uppskattningsvis $ 193.000.000.000 mer indirekta kostnader (sänkt vinst och förlorad produktivitet) 2. Symtom på depression inkluderar anhedoni, förändringar i vikt och sömn cykler, minskad fysisk aktivitet och personlig hygien, känslor av hopplöshet eller skuld, och / eller återkommande tankar på döden eller självmord. Under det senaste årtiondet har epidemiologiska och kliniska studier indikerade att depression är en oberoende riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom (CVD) morbiditet och mortalitet 3, och är förutsägande för mer allvarlig prognos av kardiovaskulära patologier, innefattande entherosclerosis, högt blodtryck, hjärtinfarkt och kranskärlssjukdom, oavsett tidigare historia av uppenbar CVD 4. Trots den ökande förekomsten och negativa inverkan på folkhälsan av depression, är etiologin och tillhörande patofysiologi av denna sjukdom dåligt förstådda och heterogenitet av sjukdomen beror på olika faktorer (t.ex. genetiska, biologiska och miljömässiga komponenter) har gjort kliniska diagnosen svår att definiera.
Bevis indikerar att olöslig psykologisk stress är en viktig bidragande faktor för att utveckla depressionssjukdomar och kan också vara en potent patogen faktor länka depression och CVD, delvis beroende på störningar och dysreglering av hypotalamus-hypofys-binjure (HPA) axel 5,6. Dysfunktion i HPA-axeln är en viktig mekanism som har kopplats till beteendemässiga och fysiologiska förändringar som observerats i depression och utveckling av flera CVD riskfaktorer, inklusivedyslipidemi, fetma och diabetes 7. Flera prekliniska modeller av depression har utvecklats i ett försök att replikera mekanismen för förändrad HPA-axeln aktivitet karaktäristiska för klinisk depression; sådana modeller ger en validerad medel för att undersöka beteende, neurologiska och fysiologiska förändringar i samband med kroniska och akuta stress hos djur. Giltighetstiden för en djurmodell av sjukdomen bygger på relevans etiologin och utvecklingen av modell design och dess förmåga att rekapitulera anatomiska, neurofysiologiska och beteendemässiga funktioner som observerats i mänskliga sjukdomar. Dessutom bör prekliniska svar på behandlingar (t.ex. SSRI) ge liknande resultat som dem som observerats i kliniska situationer.
Flera djurmodeller av stress-inducerad depression för närvarande används inom forskning, såsom inlärd hjälplöshet, tidiga liv stress och social nederlag stress. Emellertid har var och en av dessa modeller inneboende nackdelaratt minska deras translationell effektivitet 8. Inom de senaste decennierna har det oförutsägbara Kronisk mild stress (UCMS) protokoll framträtt som en av de mest translationellt relevanta modeller för att studera patofysiologin av depression hos gnagare 9. Denna modell bygger på den grundläggande tanken att kronisk exponering för stress stör stress system och i slutändan leder till utveckling av depressioner. Under UCMS protokollet djuren utsätts för en randomiserad rad milda miljömässiga och sociala faktorer på en daglig basis. En avgörande faktor som ökar betydelsen av denna modell människalägen ligger i den höga graden av oförutsägbarhet och okontrollerbarhet av stress, liksom den tidpunkt då de införs. Dessutom använder UCMS protokollet bara milda stressfaktorer, i stället för att förlita sig på tidiga liv eller aggressiva fysiska stimuli. Under en period av UCMS exponering, depressiva beteenden utvecklas och är jämförbara med Clinfiska symptom, inklusive minskade lyhördhet för belöningar (anhedoni), förändringar i fysisk aktivitet och undersökande beteende (hjälplöshet och förtvivlan), försämring av pälsen staten och förändrad sexuell aktivitet 10. Nästan alla påvisbara symtom på depression har rapporterats enligt denna modell, och studier har visat att dessa beteenden kvarstå under flera veckor efter upphörandet av stress. Dessutom kan dessa UCMS-inducerade depressiva beteenden gradvis vördas av kronisk, men inte akut behandling med särskilda antidepressiva, vilket tyder på liknande neurologiska effekter av terapeutisk förbättring som nära speglar den kliniska åtgärder och varierande effekt av dessa medel hos människor 11,14- 18. Här rapporterar vi en detaljerad beskrivning av UCMS protokollet och beskriver typiska beteende och kärl utfall i möss.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Alla förfaranden som beskrivs nedan har granskats och godkänts av Institutional Animal Care och användning kommittén vid West Virginia University Health Sciences Center.
1. Val av djurmodell
OBS: Vanligaste arter i UCMS modellen inkluderar Sprague Dawley och Wistar-råttor och BALB / cJ-mus; andra musmodeller har visat begränsad effekt (DBA / 2, C57BL / 6). Dock bör noggrann hänsyn tas till den särskilda mus eller råtta stam av val, som den genetiska bakgrunden och känslighet för miljöpåverkande faktorer varierar kraftigt mellan arter och har visat sig vara kritiska faktorer som påverkar resultaten av studien 11,14,15, 19.
- Använd djur i lämplig ålder (t.ex. om den önskade slutpunkten är att utvärderas i en 17 veckor gamla råtta, då råttorna måste starta UCMS protokollet på ~ 9 veckors ålder) som detta protokoll tar på least 7-9 veckor till fullo framkalla depressiva symtom.
- Single-hysa djur som genomgår UCMS i lACUC godkända burar och anläggningar, med mat och standard chow tillgängliga ad libitum (om inget annat anges specifikt protokoll).
- Var särskilt noga med att se till att kontrollerna är inrymt i ett tyst rum med minimal aktivitet för att minska effekterna av eventuella okända miljöpåverkande faktorer.
2. Oförutsägbar Kronisk mild stress protokoll
OBS: Djur som genomgår UCMS transporteras dagligen (> 5 dagar per vecka) till ett rena rum som används för UCMS manipulationer. Djur exponeras för en eller två av de stressfaktorer som anges nedan varje dag. Stressfaktorer utförs på en randomiserad schema, och varje påkänning administreras i minst 3 till 4 h (se tabell 1).
- Fukta sängkläder genom att hälla 10-20 oz. rent vatten i varje standard bur. Justera mängden vatten i enlighet med storleken på denbur för att fullt ut dämpa strö men inte orsaka sammanslagning av vatten. Uppehålla djuren i fuktig bur för 3-4 timmar.
- Ta sängkläder från varje bur för 3-4 timmar, varefter djuren övergått till en annan stress kräver en tom bur (grunt bad, bur lutning) eller placeras i en ren bur med nytt strö.
- Tilt burar till ca 45 ° (utan sängkläder) för 3-4 timmar. Burar kan lutas med en robust objekt som kommer att finnas kvar som djuret rör sig i buren.
- Förändra normala 12 h / 12 h ljus / mörker-cykler i arv av 30 min perioder som varar i åtta timmar. Efter tillbaka djur till den normala cykeln.
- Överför varje djur från sin hembur till det av buren i en angränsande djur som har tagits bort för tre timmar.
- Ta bort alla sängkläder från varje bur och tillsätt vatten till ett djup av ~ 0,25 inches för möss eller ~ 0,5 inches för råttor för ca 4 timmar. Använda vatten som är varmare än RT (~ 30 ° C) för att minimera hypothermia potential. Kortfattat torra djur med en mjuk handduk i slutet av vattenexponering före placering i rena burar.
- Exponera djur rovdjur luktar / ljud genom att lägga till slumpmässigt fördelade prov knippen av päls eller urin (10-20 ml) från en naturlig rovdjur arter i buren för 3-4 timmar. Alternativt, spela morrande eller underprissättning ljud från naturliga rovdjur arter i nära närhet till burar för 3 timmar.
- Vid slutet av varje daglig stressperioden, placera alla djur i rena burar och returnera dem till bostadsanläggning.
3. Djur Övervakning / Grooming Scores
- Inspektera varje djur dagligen för att utveckla sår eller sår som kan kräva veterinärbehandling. Djur som utvecklar milda skador kan fortsätta i UCMS protokollet om samtycke av veterinär.
- Två utredare utbildas i att utvärdera päls grooming inspektera varje djur och tilldela varje vecka päls poäng på en skala från 0-1. Denna värdering är avskräckabryts genom att tilldela poäng (0- ren, en-smutsig) till var och en av åtta kropp regions- huvud, nacke, rygg päls, ventrala päls, svans, framben, bakbenen, och genitala regionen. Samma utredare att utföra denna uppgift i hela UCMS protokollet för att upprätthålla konsekvens vid tilldelning av päls poäng.
- Alla djur som upplever en kraftig minskning av kroppsvikten (dvs.> 15%) ska rapporteras till veterinärpersonal och måste avlägsnas från protokollet.
4. Behavioral Test och resultatmätning
OBS: Flera metoder för bedömning kan användas för att kvantifiera beteendeförändringar från UCMS protokollet i gnagare.
- Kumulativ Coat Vård resultat.
- Såsom beskrivits ovan, är en veckovis kappa trimning Poängen delas för varje djur.
- Sucrose Splash Test:
- Placera djuret i en ren bur fodrad med en bomullstuss eller handduk för att förhindra sängkläderfrån att vidhäfta till pälsen. Spraya en 10% sackaroslösning på huvudet och ryggvapen varje djur och registrera den totala grooming beteende under 5 min.
- Grooming aktivitet (definierad som rengöring av päls genom att slicka eller repas) mäts genom latens (dödtid mellan den första sprayen och initiering av grooming) och frekvens (antal gånger trimning en särskild kroppsdel).
- Sackaros preferens Test:
- Vänja djuren att dricka en% sackaroslösning (vikt / volym) 72 timmar före testet och sedan ge exponering för två flaskor (1% sackaroslösning kontra kranvatten i olika flaskor). Efter tillvänjning, ger djuren med fri tillgång till sackaroslösning och kranvatten under 3 timmar. Efter 3 timmar rekord konsumtionsvolymer sackaroslösning och kranvatten och beräkna sackaros preferenser som: [(sackaros konsumtion) / (vattenförbrukning + sackaros konsumtion)] x 100.
- Tail Suspension Test (Möss Endast):
- Subringa möss i svansen från en stabil stav (20 cm från golvet) med tejp (2 cm från svansspets). Spela orörlighet tid under 5 min. Möss anses orörlig endast när de hänger passivt och helt orörlig.
- Den Tvingad Simma Test:
- Placera djur i en behållare (~ 15-20 cm diameter för möss, ~ 55-60 cm diameter för råttor) fyllda med vatten vid en temperatur av 26 ± 0,5 ° C. Spela latensen till den första skjutningen rörlighet och tiden orörlig under 5-minuters testperiod. Vid slutet av ett test, placera den våta djuret i en anläggning bur på en värmedyna (30-35 ° C) med normala sängkläder som omfattas av en absorberande pappershandduk tills den är torr.
- Förhöjda plus labyrint:
- Låt varje djur för att utforska en labyrint fritt under 5 min. Spela totala inmatningar i varje arm, och total tid i varje arm, enligt a priori kriterier 20.
- Locomotor Aktivitet:
- Spela aktivitetsnivåer, som definieras som den totala rörelse, fina rörelser, uppfödning rörelser, och inaktivitet, för både akuta (30 min) och / eller kronisk (12 tim) tidsperioder. Gör detta genom att använda buren eller en ny miljö, beroende på den individuella miljön (även om samstämmighet bör bibehållas) i realtid av en observatör eller post-hoc genom att spela och analysera kamera film.
5. Expansion / Variation av UCMS protokoll
- Administrera lämpliga terapeutiska medel eller utmaningar att studera deras förmåga att antingen dämpa utvecklingen av UCMS-inducerade resultat (vid uppsägning tidigt) eller att vända svårighetsgrad av etablerade UCMS-inducerade resultat (vid uppsägning sent). Detta beror på den enskilda laboratoriet eller protokoll 11.
6. Slutligt utfall Bedömningar
- Efter ingående av UCMS protokoll och beteendetestning, använder djur i efterföljande expertisiments på ett sätt som tar hänsyn till särskilda hypoteser, mål eller mål enskilt laboratorium.
OBS: Som exempel, kan detta omfatta kardiovaskulära, inflammatoriska eller endokrina svar på kronisk stress. Alternativt kan terapeutiska ingrepp införas vid denna punkt för att utvärdera deras effektivitet och mekanistiska underbyggnad.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Ett exempel på schema för en vecka efter den UCMS förfarandet visas i tabell 1. Varje vecka mättes stressorer randomiserades för att förhindra acklamation och säkerställa oförutsägbarhet av stress utmaning varje dag.
Åtgärder av depressiva som Beteenden
Efter 8 veckors UCMS fanns betydande förändringar både beteendemässiga och fysiologiska resultat i kroniskt stressade gnagare i förhållande till deras icke-stressade kontrollstammar. Utveckling av depressiva liknande symtom efter UCMS var bedömning via päls poäng, sackaros splash testet, och svans fjädring (endast möss, referenser 12,13). En progressiv nedgång i kläd grooming poäng observerades i alla UCMS djur (Figur 1, panel A), och detta markerade försämring i den fysiska tillstånd av pälsen föreslår minskat grooming aktivitet. Detta kan parallellt bristen på motivation eller förlust av intresse för performing vardagliga sysslor, som upprätthållandet av minimal personlig vård.
UCMS djur visade också en ökad latens att exploatera och minskad total trimning tiden i sackaros stänk testet (figur 1, paneler B och C). Ökad tid för att initiera grooming beteende tillsammans med minskad tid grooming är associerad med minskad motivation och en nedgång i självstimulerande beteende eller minskad känslighet för njutning. Detta är representativt för kärn symptom på depression, anhedoni. Dessutom var det en signifikant ökning i orörlighet tid under svansen suspensionsprov på möss. Såsom tidigare angivits är detta beteende ett mått på beteende förtvivlan med större orörlighet representerar en mer allvarlig depressiv liknande symptom.
Åtgärder av Fysiologiska förändringar
MAP kan signifikant förhöjda till följd av den UCMS-protokollet, men detta är inte konsekvent observerats (
UCMS möss manifesterade ökade plasmanivåerna av kortisol, en markör för kronisk fysiologisk stress, och nitrotyrosin, en markör av kronisk oxidativ stress (tabell 2).
Dessutom UCMS möss visade signifikant förhöjda nivåer av pro-inflammatoriska markörer TNF-α och MCP-1. Tillsammans antyder dessa resultat att stressade djur utvecklar en patofysiologisk sjukdom profil efter 8 veckors UCMS (tabell 2).
Avvikelse med Sex
Senaste bevis har antytt att det finns en betydande kvantitativ divergence i svaren på UCMS mellan manliga och kvinnliga möss (13). Specifikt data tyder på att möss av honkön, utsätts för identiska UCMS protokollet som åldersmatchade män, utveckla mer allvarliga beteende svar på protokollet än vad män (Tabell 3 och Figur 3), med förhöjda nivåer av kortisol, nitrotyrosin och markörer för inflammation .
Trots denna skillnad mellan könen efter UCMS protokollet visas vaskulopati som utvecklas som ett resultat som skall avtrubbas i det kvinnliga könet jämfört med män, vilket starkt antyder en överlägsen underhåll av endotelfunktion, trots äventyras miljön (Figur 4) .
För figurerna 1 och 3, har resultat som erhållits med hjälp av de tekniker som beskrivits ovan, med tillämpning av ANOVA och t-tester så är lämpligt. För figurerna 2 och 4, erhölls resultat från u sjunger koncentration-responssamband i ex vivo aortapreparat ring. Kurvor passa med en tre parameters logistisk ekvation med ANOVA och t-test som är lämpligt för de lägre gränserna för kurvorna. Se referenser 12,13 för detaljer.
Figur 1. Depressiva symptom efter åtta veckors UCMS i möss. Data presenteras för kappa status (panel A), latensen (fält B) och frekvens (panel C) av ansikts trimning efter en 10% sackaroslösning spray, och den totala period orörlighet under svansen suspensionsprov (Panel D) för styrning och UCMS möss. * P <0,05 jämfört med control.Please se referens 12 för mer information.stripigt "> Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 2. vasodilator Svar till meta från möss efter åtta veckors UCMS. Data presenteras för möss under kontroll förhållanden (kontroll lägre bundna = 10,3 ± 2,4%) och efter åtta veckor från det införts UCMS protokollet (UCMS lägre bundna = 33,6 ± 4,4 %). * P <0,05 kontra svar i obehandlade vaskulära ringar från kontrollmöss. Åter ut från referens 12 med tillstånd. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 3. Skillnader i depressiva symtom Foljande åtta veckor från UCMS i Manliga och kvinnliga möss. Data presenteras för päls status (A), latensen (B) och frekvens (C) ansikts grooming efter en 10% sackaroslösning spray, och den totala tiden för orörlighet under svans suspensionsprov (D) för styrning och UCMS möss. * P <0,05 i förhållande till kontroll i kön; † p <0,05 jämfört med UCMS-Male. Åter ut från referens 13 med tillstånd. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 4. Skillnader i Vasodilator Svar från Manliga och kvinnliga möss efter åtta veckor UCMS. Dilator svar aortaringar till ökad concentrations av metakolin (övre panelen) och natriumnitroprussid (lägre panel) från möss under kontroll förhållanden och efter åtta veckors UCMS. * P <0,05 i förhållande till kontroll i kön; † p <0,05 jämfört med UCMS-Male. Åter ut från referens 13 med tillstånd. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
| söndag | måndag | tisdag | onsdag | torsdag | fredag | lördag | |
| Stressfaktor 1 | Alter Ljus / Mörk | Social Stress | Inga sängkläder | Fuktig Bedding | Ändra ljus / mörker | Rovdjur ljud | Social Stress |
| Stressfaktor 2 | Alter Ljus / Mörk | Cage Tilt | Grunt bad | BurLuta | Social Stress | Grunt bad |
Tabell 1. Två prov veckor för införandet av oförutsägbara kronisk mild stress (UCMS) protokollet.
| Kontrollera | UCMS | |
| Massa (g) | 31 ± 2 | 29 ± 4 |
| MAP (mm Hg) | 84 ± 5 | 93 ± 4 |
| Insulinplasma (ng / ml) | 1,3 ± 0,2 | 3,9 ± 0,6 * |
| Blodsocker (mg / dl) | 102 ± 8 | 104 ± 7 |
| Cholesterolplasma (mg / dl) | 75 ± 8 | 81 ± 8 |
| Triglycerider plasma (mg / dl) | 102 ± 8 | 128 ± 10 * </ td> |
| Nitrotyrosin plasma (ng / ml) | 17 ± 2 | 27 ± 4 * |
Tabell 2. Utgångs egenskaper mellan mus grupper under kontrollbetingelser och efter 8 veckors UCMS. Alla möss är i åldern 17-18 veckor. * P <0,05 jämfört med kontroll. Modifierad från 12 referens.
| Hanar | Honor | UCMS-Män | UCMS-Honor | |
| Massa (g) | 29 ± 2 | 28 ± 3 | 30 ± 3 | 29 ± 4 |
| MAP (mm Hg) | 87 ± 4 | 91 ± 4 | 94 ± 5 | 90 ± 5 |
| Insulinplasma (ng / ml) | 1,1 ± 0,3 | 1,2 ± 0,4 | 4,1 ± 0,7 * | 4,5 ± 0,5 * |
| Blodsocker (mg / dl) | 82 ± 7 | 80 ± 8 | 94 ± 8 | 101 ± 10 |
| Kolesterol plasma (mg / dl) | 71 ± 7 | 68 ± 8 | 78 ± 6 | 77 ± 10 |
| Triglycerider plasma (mg / dl) | 94 ± 6 | 101 ± 8 | 109 ± 8 | 116 ± 12 |
| Nitrotyrosin plasma (ng / ml) | 12 ± 3 | 11 ± 4 | 29 ± 5 * | 36 ± 6 * |
| Kortisol plasma (pg / ml) | 12 ± 3 | 14 ± 4 | 29 ± 5 * | 44 ± 4 * |
| TNF-en plasma (pg / ml) | 2,3 ± 0,3 | 2,0 ± 00,2 | 4,1 ± 0,4 * | 6,4 ± 0,4 * † |
| MCP-1 i plasma (pg / ml) | 2,8 ± 0,3 | 3,3 ± 0,5 | 10,2 ± 1,0 * | 14,8 ± 1,3 * † |
Tabell 3. Utgångs egenskaper mellan manliga och kvinnliga mus grupper under kontroll förhållanden och efter 8 veckors UCMS. Alla möss är i åldern 17-18 veckor. * P <0,05 i förhållande till kontroll. Modifierad från referens 13.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Temporary animal cages with lids | Provided by your animal care facility | ||
| Rodent bedding | Provided by your animal care facility | ||
| Predator fur or urine | Provided by your animal care facility | ||
| Rodent cage drinking bottles | Provided by your animal care facility | ||
| 1,000 ml graduated cylinder | variable | variable | This is optional. Any container from which a known quantiity of water can be poured will be appropriate |
| Wooden blocks cut from 2x4 | variable | variable | 8 inch sections are cut to facilitate cage tilt procedures |
| Soft paper towels | Provided by your institution | ||
| Small spray bottle | Walmart | 100-200 ml volume is sufficient, used for sucrose splash test | |
| Medium (mice) or large (rats) plastic tubs for swim testing | Walmart | variable | Should be of sufficient depth that the animals cannot touch bottom (e.g., 2 feet) |
References
- NIMH Statistical Pages (Depression; Prevalence). , Available from: http://www.nimh.nih.gov/health/statistics/prevalence/major-depression-among-adults.shtml (2014).
- NIMH Statistical Pages (Depression; Costs). , Available from: http://www.nimh.nih.gov/health/statistics/cost/index.shtml (2014).
- Lett, H. S., et al. Depression as a risk factor for coronary artery disease: evidence, mechanisms, and treatment. Psychosom Med. 66 (3), 305-315 (2004).
- Plante, G. E. Depression and cardiovascular disease: a reciprocal relationship. Metabolism. 54, 45-48 (2005).
- Pizzi, C., Manzoli, L., Mancini, S., Bedetti, G., Fontana, F., Costa, G. M. Autonomic nervous system, inflammation and preclinical carotid atherosclerosis in depressed subjects with coronary risk factors. Atherosclerosis. 212 (1), 292-298 (2010).
- Barden, N. Implication of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the physiopathology of depression. J Psychiatry Neurosci. 29 (3), 185-193 (2004).
- Bowman, R. E., Beck, K. D., Luine, V. N. Chronic stress effects on memory: sex differences in performance and monoaminergic activity. Horm Behav. 43, 48-59 (2003).
- Baune, B. T., et al. The relationship between subtypes of depression and cardiovascular disease: a systematic review of biological models. Transl Psychiatry. 2, e92 (2012).
- O'Leary, O. F., Cryan, J. F. Towards translational rodent models of depression. Cell Tissue Res. 354 (1), 141-153 (2013).
- Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Effects of unpredictable chronic mild stress on anxiety and depression-like behavior in mice. Behav Brain Res. 175 (1), 43-50 (2006).
- Yalcin, I., Belzung, I., Surget, A. Mouse strain differences in the unpredictable chronic mild stress: a four-antidepressant survey. Behav Brain Res. 193 (1), 140-143 (2008).
- d'Audiffret, A. C., Frisbee, S. J., Stapleton, P. A., Goodwill, A. G., Isingrini, E., Frisbee, J. C. Depressive behavior and vascular dysfunction: a link between clinical depression and vascular disease. J Appl Physiol. 108 (5), 1041-1051 (2010).
- Stanley, S. C., Brooks, S. D., Butcher, J. T., d'Audiffret, A. C., Frisbee, S. J., Frisbee, J. C. Protective effect of sex on chronic stress- and depressive behavior-induced vascular dysfunction in BALB/cJ mice. J Appl Physiol. 117 (9), 959-970 (2014).
- Ibarguen-Vargas, Y., Surget, A., Touma, C., Palme, R., Belzung, C. Multifaceted strain-specific effects in a mouse model of depression and of antidepressant reversal. Psychoneuroendocrinology. 33 (10), 1357-1368 (2008).
- Dalla, C., Pitychoutis, P. M., Kokras, N., Papadopoulou-Daifoti, Z. Sex differences in animal models of depression and antidepressant response. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 106 (3), 226-233 (2010).
- Mutlu, O., Gumuslu, E., Ulak, G., Celikyurt, I. K., Kokturk, S., Kır, H. M., Akar, F., Erden, F. Effects of fluoxetine, tianeptine and olanzapine on unpredictable chronic mild stress-induced depression-like behavior in mice. Life Sci. 91 (25-26), 1252-1262 (2012).
- Gumuslu, E., Mutlu, O., Sunnetci, D., Ulak, G., Celikyurt, I. K., Cine, N., Akar, F. The effects of tianeptine, olanzapine and fluoxetine on the cognitive behaviors of unpredictable chronic mild stress-exposed mice. Drug Res (Stuttg). 63 (10), 532-539 (2013).
- Isingrini, E., Belzung, C., Freslon, J. L., Machet, M. C., Camus, V. Fluoxetine effect on aortic nitric oxide-dependent vasorelaxation in the unpredictable chronic mild stress model of depression in mice. Psychosom Med. 74 (1), 63-72 (2012).
- Ripoll, N., David, D. J., Dailly, E., Hascoët, M., Bourin, M. Antidepressant-like effects in various mice strains in the tail suspension test. Behav Brain Res. 143, 193-200 (2003).
- Komada, M., Takao, K., Miyakawa, T. Elevated plus maze for mice. J Vis Exp. (22), 1088 (2008).
- Golbidi, S., Frisbee, J. C., Laher, I. Chronic stress impacts the cardiovascular system: animal models and clinical outcomes. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. , (2015).
