Abstract
Indices qui sont contingente jumelés avec conditionnés, stimuli enrichissantes peuvent acquérir des propriétés récompenser eux-mêmes à travers un processus connu sous le nom de l'attribution d'incitation saillance, ou la transformation des stimuli neutres dans attractif, "voulaient" stimuli capables de motiver le comportement. Approche conditionné pavlovien (PCA) développe après la présentation de réponse indépendant d'un stimulus conditionné (CS, par exemple, un levier) qui prédit la livraison d'un stimulus inconditionnel (US, par exemple, une boulette de nourriture) et peut être utilisé pour mesurer incitation saillance Pendant la formation, trois modèles. réponses du climatisées (CRS) peuvent se former:. comportement signer de suivi (CS-dirigé CR), le comportement de but de suivi (US-dirigé CR), et une réponse intermédiaire (deux CRS) Inscrivez-trackers attribuent incitation saillance de récompenser-connexes indices et sont plus vulnérables à la réintégration induite cue-de chercher la drogue ainsi que d'autres comportements liés à la toxicomanie, ce qui rend PCA un potprocédure entially précieux pour l'étude addiction vulnérabilité. Ici, nous décrivons les matériaux et les méthodes utilisées pour susciter des comportements PCA de rats ainsi que d'analyser et d'interpréter le comportement PCA dans des expériences individuelles.
Introduction
La transition de la consommation de drogues à la dépendance implique des interactions complexes entre pavlovien et instrumentale 1,2 d'apprentissage. Au cours de prise de drogue et les comportements de recherche, les actions et les résultats sont tirés par des processus instrumentaux; Cependant, les relations entre les stimuli (par exemple, queues liées à la drogue) et les récompenses sont également appris à travers des processus de Pavlov. Indices pavlovien acquièrent une valeur prédictive, mais ils peuvent aussi acquérir incitation valeur de motivation 3, par lequel ils deviennent attrayants, souhaitable, et capable de promouvoir et de maintenir récompense le comportement de recherche 4.
Beaucoup de procédures d'enquête récompense l'apprentissage chez les animaux, cependant, ne permettent pas le désenchevêtrement des prédictive par rapport incitation apprentissage de motivation. Dans les procédures médicament auto-administration, par exemple, les deux éventualités instrumentales et de Pavlov sont généralement utilisés, tels que les rats apprennent à effectuer une action (par exemple, le nez-poking, levier de pression, etc.) afin de recevoir un résultat (c.-à-perfusion de drogues par voie intraveineuse). Le résultat gratifiant est également jumelé avec stimuli Pavlov (par exemple, l'éclairage d'un port de nez-poche, la présentation de la lumière de signal, bruit de la pompe à perfusion, sentiment intéroceptive de distribution de fluide dans la circulation sanguine, etc.). Il est souvent difficile dans ces procédures si les indices soutiennent les actions dirigées vers un but tout simplement en raison de leur relation prédictive avec la récompense, ou si les indices ont acquis des propriétés de motivation incitation de leur propre.
Afin d'isoler expérimentalement la valeur de motivation d'incitation de la valeur prédictive des stimuli de Pavlov, notre laboratoire utilise une procédure pavlovien approche conditionné (PCA) afin d'identifier les rats qui attribuent incitation saillance de récompense liée indices. Au cours d'une session de formation, un stimulus conditionné (CS, par exemple, un levier) réponse-indépendamment prédit la LivrEry d'un stimulus inconditionnel (US, par exemple, une boulette de nourriture). Au cours de plusieurs sessions de formation, trois phénotypes développent: signer de suivi (réponse conditionnée CS-dirigé [CR]), l'objectif de suivi (CR US-dirigé), et une réponse intermédiaire (deux CRS). Pour de but trackers (SMT), le CS est utilisé comme un indicateur de la livraison de récompense; Toutefois, pour les inscriptions trackers (STS), le CS est attribuée avec incitation saillance, devenir attractif et désirable. Dans cette revue, nous décrivons l'équipement, l'installation, et le traitement de données nécessaire pour effectuer une procédure de PCA. En outre, nous fournissons des résultats représentatifs de la formation PCA, décrivent considérations expérimentales importantes, et de discuter de l'utilité présumée des procédures de l'APC dans les enquêtes sur la toxicomanie et d'autres troubles neuropsychiatriques.
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Protocol
Toutes les procédures ont été approuvées par le Comité de l'Université sur l'utilisation et l'entretien des animaux (UCUCA; Université du Michigan, Ann Arbor, MI).
1. Matériel et Logiciel
- Obtenir chambres et appareils opérant commerciales. Voir le tableau matériaux.
- la formation de conduite chez le rat opérant chambres de conditionnement (24,1 cm de largeur x 20,5 cm de profondeur x 29,2 cm de hauteur), situé dans les armoires de insonorisants avec des ventilateurs de ventilation pour fournir le bruit ambiant.
- Équiper chaque chambre avec un magazine de culot (réceptacle), situé au centre de la paroi avant de 21,6 cm de largeur de la chambre opérant 3 cm au-dessus du sol en inox grille en acier. Assurez-vous que le magazine de culot contient un capteur infrarouge qui est capable de détecter les entrées de la tête dans le dispositif.
- Connecter le magasin de pellets d'un distributeur de granulés, granulés qui délivre alimentaires aromatisées de bananes (45 mg).
- D'une manière de contre-balancée, position que l'on le rétractablever (CS) d'environ 2,5 cm de chaque côté du récipient de granulés (gauche ou droite) 3 cm au-dessus du sol en inox grille en acier.
- Assurez-vous que le levier comporte une lumière de repère LED à l'intérieur pour faire le levier prolongé visuellement plus visible.
- Si vous utilisez un levier rétractable, calibrer le levier en plaçant un poids de calibrage de 10 g au-dessus du levier, puis en ajustant la vis de calibrage (situé sur le dessus de l'appareil) avec une clé hexagonale de l'écrou jusqu'à ce que le poids en lui-même est capable de déprimer le levier.
- Équiper une maison de lumière rouge dans la partie supérieure de la chambre sur le mur en face de la prise de magazine.
Remarque: Une maison de la lumière rouge est utilisé pour augmenter la marquées du levier illuminé.
2. Formation PCA
- Pair-maison mâles adultes rats Sprague-Dawley (250-300 g) à l'arrivée et les laisser reposer pendant au moins deux jours de la colonie du logement, qui est maintenu sur un cycle de 12 heures de lumière / obscurité.
- manipulé each rat pendant au moins 1 min par jour pendant deux jours afin d'acclimater les rats au contact humain. Fournir rats accès ad libitum à la nourriture et de l'eau dans la colonie de logement.
- Familiarisez-rats avec les boulettes de nourriture saveur de banane en plaçant boulettes de nourriture dans leurs cages à domicile (environ 15 pastilles par rat) pendant deux jours, en commençant trois jours avant la formation PCA.
Remarque: Si les rats sont logés paire, il est utile de séparer les granulés de manière égale sur les deux côtés de la cage d'accueil. - Programme préformation
Note: Tous notre programmation est effectuée en utilisant MEDState Notation (pour Med Associates, logiciels), et le manuel est disponible en ligne (mednr.com/pdf/doc003_MedPCProgramr.pdf). Les programmes sont écrits comme des documents non formatés de texte (par exemple, ASCII ou texte DOS) à l'aide MedState Notation, enregistré avec l'extension appropriée (c.-à-[fichier] .mpc), puis traduit en utilisant le programme MED-PC, Trans IV. Toutes ces étapes sont fournies de façon plus détaillée dans le pro précitéeprogrammation manuelle.- Créer un programme de préformation qui offre cinquante boulettes de nourriture sur un temps variable (VT) d'horaire de 30 sec 5 min après le début du programme (ie, une boulette de nourriture est livrée en moyenne toutes les 30 secondes, mais la livraison effective varie de façon aléatoire entre 0- 60 sec).
- Écrire le programme de préformation de telle sorte que la maison de lumière rouge est allumée, mais le levier reste rétracté pendant la durée du programme (environ 25 min).
- Effectuer préformation et toute expérimentation ultérieure pendant le cycle de lumière.
- Un jour avant la formation PCA, placer chaque rat dans une chambre opérant, fermer et verrouiller la porte de la chambre, et fermer la porte de l'armoire insonorisant.
- Démarrez le programme de préformation dès que possible après avoir placé chaque rat dans sa chambre.
- Retirez chaque rat de sa chambre le plus tôt possible après la fin du programme.
- Noter le nombre de pastilles consommées et exclure les rats qui ne consomment pas la totalité de lapellets de tests supplémentaires.
- Créer un programme de formation PCA qui offre 25 essais dans environ 40 min, en commençant 1 min après le début du programme.
- Écrire le programme de sorte que pendant chaque essai le levier est prolongé dans la chambre et allumé pendant 8 secondes.
- Programme levier de rétraction à suivre immédiatement par la livraison d'une boulette de nourriture réponse indépendant dans le magasin de culot.
- Séparez chaque essai sur un programme de sec VT 90 (à savoir, l'extension de levier et la livraison de boulette de nourriture subséquente se produit en moyenne tous les 90 sec, mais la livraison effective varie de façon aléatoire entre 30-150 sec).
- Placez chaque rat dans une chambre de conditionnement, fermer et verrouiller la porte de la chambre, et fermer la porte de l'armoire insonorisant.
- Démarrez le programme de formation PCA dès que possible après avoir placé chaque rat dans sa chambre.
- Retirez chaque rat de sa chambre le plus tôt possible après la fin du programme.
- Erats xclure qui ne consomment pas tous les granulés de tout autre test.
3. Traitement des données
- Transférer des informations de sortie à une feuille de calcul (par exemple, une feuille de calcul).
- Créer un profil qui extrait des informations d'identification (numéro de l'objet, la date de début, l'heure de début et le numéro de boîte) ainsi que des informations de sortie (nombre et la latence des presses à levier et les entrées de magazines).
Remarque: Dans les expériences, les entrées de magazine non-CS sont également extraits par le profil. Définir des entrées de magazines non-CS que les entrées dans le magasin qui se produisent en dehors de la période 8 sec CS et pendant la VT 90 sec (c.-à-60-120 sec) période pendant laquelle le levier est pas prolongé. - Traiter les données plus en plafonnant les communiqués de levier et de magazines entrée latences à 8 sec (ie, la durée de la présentation CS). Ceci peut être réalisé dans une feuille de calcul grâce à la fonction SI: IF (X> 8,8, X).
- calculer des scoresun biais de réponse (nombre total de presses à levier et les entrées de magazines pour une session; [levier presses - entrées de magazines] / [levier presses + entrées de magazines]), le score de latence (c.-à-temps de latence moyen de réaliser une presse à levier ou l'entrée du magasin au cours d'une session; [le magazine entrée latence - levier presse latence] / 8), et la différence de probabilité (c.-à proportion de presses à levier ou des entrées de magazines; [levier presse probabilité - le magazine entrée probabilité]) 5.
Remarque: Avec ces formules, toutes les partitions devrait se situer entre 1,0 et -1,0. - Calculer un score d'index PCA pour chaque rat en moyennant sa biais de réponse, le score de latence, et la différence de probabilité dans chaque session individuelle.
Remarque: Le score de l'indice PCA devrait se situer entre 1,0 et -1,0.
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Representative Results
Nous avons constaté que 5-7 séances quotidiennes d'entraînement PCA est suffisante pour rats phénotype que ST, GT, et les intervenants intermédiaires (RI), bien que les rats peuvent être formés en outre en fonction des besoins d'un laboratoire ou d'une expérience particulière. Phénotypage est basé sur l'APC index scores, qui sont calculées en faisant la moyenne du biais de réponse, le score de latence, et la différence de probabilité de sessions individuelles comme décrit précédemment dans le protocole. Phénotypes sont déterminées par la moyenne des scores de l'indice de l'APC des deux dernières sessions de formation PCA (c.-à-Sessions 4 et 5 s'il y a un total de cinq sessions de formation PCA). Le comportement des scores de l'indice de PCA de 1,0 (signe-de suivi absolue) à -1,0 (but suivi absolue), 0 représentant pas de biais (de réponse intermédiaire absolue). Parce que la tendance à de signe vs. objectif piste varie sur un continuum, les seuils sont nécessaires pour identifier les phénotypes, et notre laboratoire utilise généralement PCA indice score seuils de -0,5 et 0,5. En d'autres termes, les mailles aient APC index scores ≥ 0,5, RI ont APC scores de l'indice entre -0,5 et 0,5, et GTS ont APC index scores ≤-0,5. Sur la base des besoins de l'expérience individuelle, cependant, différentes APC score de l'indice seuils peuvent être utilisés. La figure 1 montre une progression typique du nombre, la latence, et la probabilité de presses à levier et les entrées de magazines à travers des sessions de formation de l'APC dans les trois phénotypes . la figure 2 montre les distributions typiques de scores de l'indice PCA (en moyenne sur sessions 4 et 5) et la moyenne de l'APC index scores à travers des sessions de formation de l'APC après les rats ont été phénotypées. Comme on peut le voir dans les deux chiffres, le comportement PCA se stabilise entre les sessions 4-5.
En plus de ces données, les entrées de magazines non-CS (ie, les entrées de magazines réalisés au cours des intervalles entre les essais lorsque le levier est rétracté) peuvent également être analysées. Ces données peuvent faire partieicularly utile pour déterminer si une manipulation affecte totale répondre conditionné (pas seulement conditionné de répondre au cours de la période CS) ou modifie le moment de répondre conditionné. Des analyses supplémentaires, tels que granulés de récupération de latence (par exemple, le temps d'entrer dans le magasin et récupérer le culot après la période CS) ou omissions (c.-à-pas d'effectuer toute CR durant la période CS) peut également être calculé sur les besoins des particuliers expériences.
Figure 1. Nombre, la latence, et les entrées de probabilité de presses de levier et de magazines sur les cinq séances quotidiennes d'approche conditionné la formation (PCA) pavlovien en signe-trackers (STS), les intervenants intermédiaires (RI) et l'objectif-trackers (SMT). Dans cette expérience, des rats mâles Sprague Dawley (n = 48; 275-300 g à l'arrivée) ont été commandés auprès de Harlan Laboratories (Barrière 206) et Charles River (obstacles C72, R04 et R09). Les données présentées sous forme de moyenne ± SEM S'il vous plaît cliquez ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Figure 2. (A) La distribution de Pavlov approche conditionné (PCA) scores de l'indice en moyenne sur les deux dernières sessions de formation PCA. Les scores sont calculés pour chaque session par la moyenne des biais dans le nombre, la latence, et la probabilité de presses à levier et les entrées de magazines pour tous les essais dans une session individuelle. (B) scores de l'indice de PCA (en moyenne sur les deux dernières sessions de formation PCA) sont utilisés pour le phénotype signe-trackers (STS), intermédiaires (RI) et l'objectif-trackers (SMT). Les moyens de l'APC index scores de Sessions 4 et 5 sont utilisés pour classer les rats STS (Partition≥0.5), IR (-0,5 <score <0,5), ou GT (score ≤-0,5). Les données présentées sous forme de moyenne ± SEM S'il vous plaît cliquez ici pour voir une version plus grande de cette figure.
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Discussion
formation PCA peut être utilisé pour déterminer la variation individuelle dans la tendance à attribuer incitation saillance aux signaux conditionnés, ce qui a été avancé comme une composante importante de la dépendance vulnérabilité. Par exemple, il a déjà été démontré que ST attribuent incitation saillance à la fois les aliments et drogues indices 6, et les deux aliments et des indices liés à la drogue activer les régions du cerveau similaires au sein d'un circuit de amygdalo-striatum-thalamique dans 7 m. De plus, ST sont plus impulsifs 8, vulnérable à la réintégration induite cue-de médicament comportement de recherche de 7,9, et cherchent des indices liés à la drogue en dépit des conséquences néfastes 10.
Lors de l'exécution d'une procédure PCA, le choix des rats représente une étape critique dans l'optimisation de la diversité phénotypique. Par exemple, il existe des différences marquées dans l'acquisition de comportements PCA dans les souches consanguines de rats (par exemple, Lewis et Fischer F344) 11. Même dans UOles stocks tbred (par exemple, Sprague Dawley), il existe une hétérogénéité considérable dans l'acquisition de comportements PCA entre les fournisseurs (par exemple, Harlan Laboratories contre Charles River) et les installations individuelles où les rats sont élevés (c.-à-Charles River R04 et installations R09 à Raleigh, NC) 12. Pour accroître la diversité phénotypique, des rats Sprague Dawley peuvent être commandés auprès de plusieurs fournisseurs et les obstacles, aussi longtemps que la source exacte de chaque rat est soigneusement documenté. L'âge et le sexe des rats devraient également être considérés. Par exemple, les adultes (par rapport aux adolescents) et les femmes (par rapport aux hommes) ont tendance à exprimer un comportement plus 13,14 ACCES suivi.
Il est important de noter que les conditions de logement et les paramètres de conditionnement peuvent limiter la capacité de cette procédure pour fournir le niveau de la diversité phénotypique souhaitée lors de l'acquisition du comportement PCA. En ce qui concerne les conditions de logement, la privation de nourriture et de l'isolement alt socialeer l'acquisition de PCA comportement, qui dépend aussi de l'âge du rat 15. Si la privation de nourriture est nécessaire (par exemple, pour le conditionnement opérant ultérieure), il doit être effectué après la formation PCA. En outre, l'enrichissement environnemental réduit ACCES suivi du comportement et doit être prise en compte lors de l'exécution des procédures de l'APC 16.
paramètres de conditionnement affectent également l'acquisition de comportements PCA, et nous avons soigneusement adaptée chaque paramètre de nos sessions de promouvoir l'égalité des distributions de SST, IRS, et GT. Par exemple, la durée de la présentation CS et sa proximité spatiale aux États-Unis peuvent comportement de parti pris en faveur de signe ou d'un objectif de suivi, tels que des présentations plus courtes CS 17 et CS-petits nous éloigne 18 promouvoir un comportement d'inscription suivi. En outre, la modalité CS peut affecter l'acquisition de comportements d'inscription suivi. Dans l'exemple, les rats ne facilement signent voie pas ports nez pokes ou tons auditifs
APC offre des avantages distincts par rapport à d'autres tests de comportements liés à la récompense. Par exemple, PCA uniquely permet la mesure séparée de la saillance d'incitation et les propriétés prédictives des indices de fidélité associés. comportement PCA peut également être utilisé pour identifier les personnes vulnérables à certains comportements de dépendance comme tout en évitant le confondre expérimentale de l'exposition aux substances psychoactives. Inconvénients de la procédure PCA comprennent la multitude de variables décrites ci-dessus qui peut affecter le comportement PCA de sujets expérimentaux. Reproductibilité des résultats dépend de la comptabilisation de ces nombreuses sources de variance, dont certains, tels que la variabilité génétique et de subtiles différences dans les conditions d'élevage dans les installations des fournisseurs commerciaux, peut être presque impossible pour les expérimentateurs à contrôler. En outre, les fondements neurobiologiques du comportement PCA ne sont pas aussi bien compris que ceux des autres comportements appétitives largement étudiés.
En plus d'enquêter sur la dépendance de la vulnérabilité, l'APC a également été utilisé pour explorer les variations individuelles dans vulnerabilité à d'autres troubles neuropsychiatriques, tels que le trouble de stress post-traumatique. Par exemple, STS sont les plus vulnérables aux indicé expression de la peur 27 et montrer incubation de la peur indicé suivante crainte prolongée conditionné 28. Par conséquent, les procédures de l'APC peuvent être utilisés pour modéliser les variations individuelles dans le comportement de repère dirigée qui peuvent présenter un intérêt pour de multiples troubles neuropsychiatriques et même des troubles concomitants (par exemple, la toxicomanie et le trouble de stress post-traumatique). En outre, il apparaît que les GT sont plus vulnérables à la réintégration induite contexte de cocaïne en quête 29 suivant la cocaïne auto-administration et l'expression de la peur contextuelle suivante conditionnement de la peur 27. procédures APC pourraient être utiles pour l'évaluation de ces variations uniques dans l'apprentissage associatif (repérée par rapport à l'apprentissage contextuel), qui peut mieux informer les enquêtes sur les substrats neuronaux et les voies de signalisation qui peuvent sous-tendre vulnérabilités distinctes pour diso neuropsychiatriquerdonnances en sous-populations uniques des individus. Par conséquent, les procédures de l'APC sont potentiellement analyses précieuses de comportement pour enquêter sur l'attribution d'incitation saillance, indicé contre le traitement contextuel, et la variation individuelle de la vulnérabilité aux troubles neuropsychiatriques.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Standard Modular Operant Test Chamber with Modified Top for Rat | Med Associates, Inc. | ENV-008CT | Top has access slot for drug delivery leashes or other harness systems; comes with ENV-008CTC (Cover Insert) for access slot |
| Expanded PVC Sound Attenuating Cubicle | Med Associates, Inc. | ENV-022V | |
| PCI Operating Package for up to Sixteen Chambers | Med Associates, Inc. | MED-SYST-16 | Based on the number of operant chambers, MED-SYST-8 (PCI Operating Package for up to Eight Chambers) is also available |
| SmartCtrl | Med Associates, Inc. | DIG-716P2 | |
| Universal Cable, 25′ (7.6 m) | Med Associates, Inc. | SG-210CB | Based on individual needs, SG-210CB-50 (Universal Cable, 50′ [15.2 m]) is also available |
| 18″ (45.7 cm) 3-Pin Mini-Molex | Med Associates, Inc. | SG-216A | Based on individual needs, SG-216A-2 (2′ [61.0 cm] 3-Pin Mini-Molex) is also available |
| Power Cable, 25′ (7.6 m) | Med Associates, Inc. | SG-210CP-25 | |
| Stainless Steel Grid Floor for Rat | Med Associates, Inc. | ENV-005 | Based on preference, ENV-005A (Stainless Steel Grid Floor for Mouse) is also available |
| Reusable Waste Pan | Med Associates, Inc. | ENV-007-P3 | |
| Filler Panel Package for Standard Modular Test Chamber | Med Associates, Inc. | ENV-008-FP | |
| Modular Pellet Dispenser for Rat, 45 mg | Med Associates, Inc. | ENV-203M-45 | |
| Pellet Receptacle, Trough Type | Med Associates, Inc. | ENV-200R2M | Based on preference, ENV-200R1M (Pellet Receptable, Cup Type) is also available |
| Retractable Lever | Med Associates, Inc. | ENV-112CM | Calibrated to 25 g; needs to be adjusted to 10 g before Pavlovian conditioned approach training |
| Retractable Lever Cue Light | Med Associates, Inc. | ENV-112CML | |
| House Light for Rat | Med Associates, Inc. | ENV-215M | |
| 100 mA Replacement Bulbs, Pack of 10 | Med Associates, Inc. | SG-800R | Red-colored; for use with ENV-215M (House Light for Rat) |
| Pellets, 45 mg, Primate Purified Diet, Banana Flavor | Bio-Serv | F0059 | 50,000/box |
References
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