Abstract
Señales que se forma contingente emparejados con estímulo no condicionado, gratificantes puede adquirir gratificantes propiedades a sí mismos a través de un proceso conocido como la atribución del carácter de incentivo, o la transformación de los estímulos neutros en atractiva, "querían 'estímulos capaces de motivar la conducta. Enfoque condicionado pavloviano (PCA) se desarrolla después de la presentación de respuesta independiente de un estímulo condicionado (CS, por ejemplo, una palanca) que predice la entrega de un estímulo no condicionado (US; por ejemplo, una bola de comida) y se puede utilizar para medir incentivo prominencia durante el entrenamiento, tres patrones. respuestas de aire acondicionado (CRS) pueden formar:. el comportamiento de seguimiento de firmar (CS-dirigido CR), el comportamiento meta-tracking (US-dirigido CR), y una respuesta intermedia (CRS) Registrar los seguidores atribuyen carácter de incentivo para premiar relacionada señales y son más vulnerables a la reincorporación de señal inducida por la búsqueda de drogas, así como otros comportamientos relacionados con la adicción, haciendo una olla PCAprocedimiento entially valiosa para el estudio susceptibilidad a la adicción. A continuación, describimos los materiales y métodos utilizados para provocar el comportamiento de las ratas PCA, así como analizar e interpretar el comportamiento de PCA en los experimentos individuales.
Introduction
La transición del consumo de drogas a la adicción implica interacciones complejas entre 1,2 aprendizaje pavloviano e instrumental. Durante toman esos fármacos y drogas de búsqueda de comportamientos, acciones y los resultados se aprenden a través de procesos instrumentales; Sin embargo, las relaciones entre estímulos (por ejemplo, señales relacionadas con las drogas) y recompensas también se aprenden a través de procesos de Pavlov. Señales de Pavlov adquieren valor predictivo, pero también pueden adquirir incentivo valor motivacional 3, con lo cual se convierten en atractivo, deseable y capaz de promover y mantener un comportamiento búsqueda de recompensa 4.
Muchos procedimientos de investigación recompensa el aprendizaje en animales, sin embargo, no permiten que el desenredo de predicción frente a incentivos de motivación de aprendizaje. En los procedimientos de autoadministración de drogas, por ejemplo, ambas contingencias instrumentales y pavloviano se emplean típicamente, de tal manera que las ratas aprenden a realizar una acción (por ejemplo, la nariz-poking, la palanca de prensado, etc.) a fin de recibir un resultado (es decir, la infusión de drogas por vía intravenosa). El resultado gratificante también está emparejado con estímulos de Pavlov (por ejemplo, la iluminación de un puerto nariz-empuje, presentación señal de luz, sonido de la bomba de infusión, sensación interoceptivo de suministro de fluido en el torrente sanguíneo, etc.). A menudo es difícil en estos procedimientos si las señales están apoyando acciones dirigidas a un objetivo simplemente por su relación predictiva con la recompensa, o si las señales han adquirido propiedades motivacionales de incentivo de los suyos.
Con el fin de aislar experimentalmente el valor motivacional de incentivo a partir del valor predictivo de los estímulos de Pavlov, nuestro laboratorio utiliza un procedimiento pavloviano enfoque condicionado (PCA) con el fin de identificar las ratas que atribuyen carácter de incentivo para premiar relacionados con las señales. Durante una sesión de entrenamiento, un estímulo condicionado (CS; por ejemplo, una palanca) respuesta de forma independiente predice el delivery de un estímulo no condicionado (US; por ejemplo, una bola de comida). A lo largo de varias sesiones de entrenamiento, tres fenotipos desarrollan: sign-tracking (respuesta condicionada dirigido CS-[CR]), el objetivo de seguimiento (CR dirigida por Estados Unidos), y una respuesta intermedia (CRS). Para meta-trackers (SMT), el CS se utiliza como predictor de la entrega de recompensa; Sin embargo, para la muestra-trackers (STS), el CS se atribuye con carácter de incentivo, convirtiéndose en atractivo y deseable. En esta revisión, se describe el equipo, la configuración y el procesamiento de los datos necesarios para llevar a cabo un procedimiento de PCA. Además, proporcionamos resultados representativos de la formación PCA, esbozan consideraciones experimentales importantes, y discuten la utilidad putativa de los procedimientos de PCA en la investigación de la adicción y otros trastornos neuropsiquiátricos.
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Protocol
Todos los procedimientos fueron aprobados por el Comité Universitario de Uso y Cuidado de los Animales (UCUCA; Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI).
1. Equipos y Software
- Obtener cámaras operantes comerciales y dispositivos. Ver Tabla de Materiales.
- la formación conducta en ratas cámaras de condicionamiento operante (ancho de 24,1 cm x 20,5 cm x 29,2 de profundidad cm de altura), situado en armarios que atenúan el sonido con los ventiladores para proporcionar el ruido ambiental.
- Dotar a cada cámara con una revista de pellets (receptáculo), situado en el 21,6 cm de ancho pared frontal de la cámara operante 3 cm por encima del suelo de rejilla de acero inoxidable. Asegúrese de que la revista pastilla contiene un sensor de infrarrojos que es capaz de detectar entradas de cabeza en el dispositivo.
- Conectar la revista de pellets a un dispensador de pellets, que entrega bolitas de comida con sabor a plátano (45 mg).
- De una manera compensada, una posición retráctil lever (CS) de aproximadamente 2,5 cm a cada lado del receptáculo de pellets (izquierda o derecha) 3 cm por encima del suelo de rejilla de acero inoxidable.
- Asegúrese de que la palanca contiene una señal de luz LED dentro de ella para hacer que la palanca extendida visualmente más llamativo.
- Si se utiliza una palanca retráctil, calibrar la palanca mediante la colocación de un 10 g peso de calibración en la parte superior de la palanca, y luego ajustando el tornillo de calibración (que se encuentra en la parte superior del dispositivo) con una llave de tuerca hexagonal hasta que el peso por sí mismo es capaz de deprimir la palanca.
- Equipar una casa de la luz roja en la parte superior de la cámara en la pared opuesta del receptáculo revista.
Nota: A la luz de la casa roja se utiliza para aumentar la visibilidad de la palanca del sistema de iluminación.
2. Formación PCA
- Par-casa ratas macho adultas Sprague Dawley (250-300 g) a su llegada y se dejan en reposo durante al menos dos días en la colonia de viviendas, que se mantiene en un ciclo de 12 horas de luz / oscuridad.
- manejar con cuidado each ratas durante al menos 1 min por día durante dos días con el fin de aclimatarse a las ratas al contacto humano. Proporcionar ratas el acceso ad libitum a comida y agua en la colonia de viviendas.
- Familiarizar a las ratas con las bolitas de comida con sabor a plátano colocando bolitas de comida en sus jaulas (aproximadamente 15 gránulos por la rata) durante dos días, comenzando tres días antes de la formación del PCA.
Nota: Si las ratas son alojada en pareja, es útil para dividir los gránulos de manera uniforme en los dos lados de la jaula de alojamiento. - Programa de entrenamiento previo
Nota: Toda nuestra programación se realiza usando la notación MEDState (por Med Associates, software), y el manual está disponible en línea (mednr.com/pdf/doc003_MedPCProgramr.pdf). Los programas se escriben como documentos de texto sin formato (por ejemplo, texto o ASCII DOS) usando notación MedState, guardados con la extensión adecuada (es decir, [nombre de archivo] .mpc), luego se traducen usando el programa MED-PC, Trans IV. Todos estos pasos se proporcionan con más detalle en la antes mencionada prode programación manual.- Crear un programa de entrenamiento previo que ofrece cincuenta bolitas de comida en un tiempo variable (VT) de programación 30 seg 5 min después del comienzo del programa (es decir, una bola de comida se entrega en promedio cada 30 seg, pero la entrega real varía al azar entre 0- 60 sec).
- Escribir el programa de entrenamiento previo de tal manera que la luz roja está en casa, pero la palanca queda retirado durante la duración del programa (aproximadamente 25 minutos).
- Realizar pre-entrenamiento y todos los posteriores experimentos durante el ciclo de luz.
- Un día antes del entrenamiento PCA, coloque cada rata en una cámara operante, cierre y trabe la puerta de la cámara y cierre la puerta del armario de atenuación de sonido.
- Iniciar el programa de pre-entrenamiento tan pronto como sea posible después de la colocación de cada rata en su cámara.
- Retire cada rata de su cámara tan pronto como sea posible después de que termine el programa.
- Registre el número de pastillas consumidas y excluir a las ratas que no consumen la totalidad de laBolitas de ensayos complementarios.
- Crear un programa de entrenamiento de PCA que entrega 25 ensayos en aproximadamente 40 min, a partir de 1 min después del comienzo del programa.
- Escribir el programa de modo que durante cada ensayo la palanca se extiende dentro de la cámara y se ilumina durante 8 s.
- Programa de retracción el mango pueda ser seguida inmediatamente por la entrega respuesta independiente de una bola de comida en el depósito de pellets.
- Cada ensayo por separado en un horario seg VT 90 (es decir, extensión de la palanca y la posterior entrega de bola de comida ocurre en promedio cada 90 segundos, pero la entrega real varía al azar entre 30-150 seg).
- Coloque cada rata en una cámara de acondicionamiento, cierre y trabe la puerta de la cámara y cierre la puerta del armario de atenuación de sonido.
- Iniciar el programa de entrenamiento PCA tan pronto como sea posible después de la colocación de cada rata en su cámara.
- Retire cada rata de su cámara tan pronto como sea posible después de que termine el programa.
- mixclude ratas que no consumen todos los pellets de realizar nuevos ensayos.
3. Proceso de Datos
- Transferencia de información de salida a una hoja de cálculo (por ejemplo, un documento de hoja de cálculo).
- Crear un perfil que extrae información de identificación (número de asunto, fecha y hora de inicio, y el número de cuadro), así como información de salida (número y la latencia de prensas de palanca y entradas de revistas).
Nota: En los experimentos, las entradas de revistas no CS también se extraen por el perfil. Definir entradas de revistas que no son CS como entradas en la revista que se producen fuera del período seg CS 8 y durante el sec VT 90 (es decir, 60-120 seg) período durante el cual no se extiende la palanca. - Además procesar los datos mediante la limitación de las latencias de entrada de prensa de palanca y revistas en 8 segundos (es decir, la duración de la presentación CS). Esto se puede lograr en la hoja de cálculo a través de la función IF: IF (X> 8,8, X).
- calcular las puntuacionespor el sesgo de respuesta (es decir, el número total de prensas de palanca y entradas de revistas para una sesión; [prensas de palanca - entradas revista] / [prensas de palanca + entradas revista]), la puntuación de latencia (es decir, la latencia media para llevar a cabo una prensa de palanca o entrada de la revista durante una sesión; [revista entrada latencia - palanca de presión latencia] / 8), y la diferencia de probabilidad (es decir, la proporción de prensas de palanca o entradas de revistas; [palanca de presión de probabilidad - la revista probabilidad entrada]) 5.
Nota: Con estas fórmulas, todas las puntuaciones deben oscilar entre 1.0 y -1.0. - Calcular una puntuación del índice de PCA para cada rata promediando su sesgo de respuesta, la puntuación de latencia, y la diferencia de probabilidad dentro de cada sesión individual.
Nota: El resultado del índice PCA debe oscilar entre 1.0 y -1.0.
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Representative Results
Hemos encontrado que 5-7 sesiones diarias de entrenamiento PCA es suficiente para ratas fenotipo como pts, GTs, y respondedores intermedios (IRS), aunque las ratas pueden ser entrenados más basado en las necesidades de un laboratorio o experimento particular. Fenotipificación se basa en puntuaciones del índice de PCA, que se calculan promediando el sesgo de respuesta, la puntuación de latencia, y la diferencia probabilidad de sesiones individuales como se ha descrito previamente en el protocolo. Fenotipos están determinados por un promedio de las puntuaciones del índice de PCA de las dos últimas sesiones de entrenamiento PCA (es decir, Sesiones 4 y 5 si hay un total de cinco sesiones de entrenamiento PCA). El comportamiento de las puntuaciones del índice de 1,0 PCA (absoluto de inicio de sesión de seguimiento) -1.0 (absoluta meta-tracking), donde 0 representa la ausencia de sesgo (absoluta respuesta intermedia). Debido a que la tendencia a la muestra vs. meta-pista varía a lo largo de un continuo, cortes son necesarios para identificar fenotipos, y nuestro laboratorio generalmente utiliza PCA índice de SCORe puntos de corte de -0,5 y 0,5. En otras palabras, las ST tienen PCA puntuaciones del índice ≥ 0,5, RI tienen puntuaciones del índice de PCA entre -0.5 y 0.5, y GTS tienen puntuaciones del índice de PCA-≤ 0,5. Sobre la base de las necesidades del experimento individual, sin embargo, diferentes de PCA puntuación del índice de puntos de corte pueden ser utilizados. La figura 1 muestra una progresión típica de la serie, la latencia, y la probabilidad de prensas de palanca y las entradas de la revista a través de las sesiones de entrenamiento de PCA en los tres fenotipos . La Figura 2 muestra las distribuciones típicas de las puntuaciones del índice PCA (promediarán para todos sesiones 4 y 5) y se han phenotyped promedio de las puntuaciones del índice de PCA a través de las sesiones de entrenamiento de PCA después de ratas. Como puede observarse en ambas figuras, el comportamiento PCA estabiliza entre las sesiones de 4-5.
Además de estos datos, (es decir, las entradas de revistas realizadas durante los intervalos entre los ensayos cuando se retrae la palanca) también podrán analizarse las entradas de revistas no CS. Estos datos pueden ser parteicularly útiles para determinar si una manipulación afecta responde del total condicionada (no sólo acondicionado de responder durante el período CS) o altera el tiempo de respuesta condicionada. Análisis adicionales, tales como pellets latencia de recuperación (es decir, el tiempo para entrar en la revista y recuperar el sedimento después del período de CS) o de omisiones (es decir, no realizar ninguna CR durante el periodo CS) puede también ser calculado en base a las necesidades de los particulares experimentos.
Figura 1. Número, latencia, y la probabilidad de prensas de palanca y revistas entradas en cinco sesiones diarias de entrenamiento pavloviano enfoque condicionado (PCA) en la muestra-trackers (STS), los respondedores intermedios (IRS), y la meta-trackers (SMT). En este experimento, las ratas Sprague Dawley (n = 48; 275-300 g a la llegada) recibieron la orden de Harlan Laboratories (2 Barrera06) y Charles River (Barreras C72, R04, R09 y). Los datos se presentan como media ± SEM favor, haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2. (A) La distribución de las puntuaciones del índice de Pavlov enfoque condicionado (PCA) de media a través de las dos sesiones de entrenamiento PCA finales. Las puntuaciones se calculan para cada sesión promediando el sesgo en el número, la latencia, y la probabilidad de prensas de palanca y las entradas de la revista a través de todos los ensayos dentro de una sesión individual. (B) las puntuaciones del índice PCA (promediada sobre las dos últimas sesiones de entrenamiento PCA) se utilizan para el fenotipo de signos-trackers (STS), intermedios (IRS), y la meta-trackers (SMT). Las puntuaciones del índice promedio de PCA de Sesiones 4 y 5 se utilizan para clasificar las ratas como pts (puntuación≥0.5), Intermedios (-0,5 <puntuación <0,5), o GTs (puntuación ≤-0,5). Los datos se presentan como media ± SEM favor, haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
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Discussion
formación PCA puede ser utilizado para determinar la variación individual en la tendencia a atribuir carácter de incentivo a las señales condicionadas, que se ha argumentado a ser un componente importante de la susceptibilidad a la adicción. Por ejemplo, se ha demostrado previamente que las ST atribuyen carácter de incentivo a ambos alimentos y medicamentos señales 6, y tanto los alimentos y las señales relacionadas con las drogas activar regiones del cerebro similares dentro de un circuito amígdalo-estriado-talámico en STS-7. Por otra parte, las ST son más impulsivos 8, vulnerables a la reincorporación de señal inducida por el comportamiento de búsqueda de drogas 7,9, y buscan señales relacionadas con las drogas a pesar de consecuencias adversas 10.
Cuando se realiza un procedimiento de PCA, la selección de ratas representa un paso crítico en la optimización de la diversidad fenotípica. Por ejemplo, existen marcadas diferencias en la adquisición de la conducta PCA en cepas puras de ratas (por ejemplo, Lewis y Fischer F344) 11. Incluso en oupoblaciones tbred (por ejemplo, Sprague Dawley), existe una heterogeneidad considerable en la adquisición de la conducta ACC entre los proveedores (por ejemplo, Harlan Laboratories frente Charles River) y las instalaciones individuales donde las ratas se críen (es decir, Charles River R04 e instalaciones R09 en Raleigh, Carolina del Norte) 12. Para aumentar la diversidad fenotípica, ratas Sprague Dawley se pueden ordenar de múltiples proveedores y barreras, siempre y cuando la fuente exacta de cada rata se documentó cuidadosamente. La edad y el sexo de las ratas, también deben ser considerados. Por ejemplo, los adultos (en comparación con los adolescentes) y mujeres (en comparación con los hombres) tienden a manifestar un comportamiento más 13,14 signo de seguimiento.
Es importante señalar que las condiciones de alojamiento y los parámetros de acondicionamiento puede limitar la capacidad de este procedimiento para proporcionar el nivel deseado de diversidad fenotípica durante la adquisición del comportamiento PCA. En lo que respecta a las condiciones de vivienda, la privación de alimentos y el aislamiento social, alter la adquisición del comportamiento PCA, que también depende de la edad de la rata 15. Si se requiere la privación de alimentos (por ejemplo, por el condicionamiento operante posterior), que debe llevarse a cabo después de la formación del PCA. Además, el enriquecimiento ambiental reduce inicio de sesión de seguimiento del comportamiento y debe ser tomada en cuenta cuando se realizan procedimientos de PCA 16.
parámetros de acondicionamiento también afectan a la adquisición de la conducta PCA, y hemos adaptado cuidadosamente cada parámetro de nuestras sesiones para promover la igualdad de las distribuciones de los Santos, el IRS, y GTS. Por ejemplo, la duración de la presentación CS y su proximidad espacial de los EE.UU. puede comportamiento sesgo hacia la muestra o meta-seguimiento, de tal manera que las presentaciones más cortas CS 17 y menor CS-18 nos distancia promueven el comportamiento de inicio de sesión de seguimiento. Además, la modalidad de CS puede afectar a la adquisición del comportamiento de inicio de sesión de seguimiento. En el ejemplo, las ratas no firman la pista fácilmente a los puertos de la nariz-poke o tonos auditivos
PCA ofrece algunas ventajas frente a otras pruebas de conductas relacionadas con la recompensa. Por ejemplo, PCA uniquely permite la medición separada de la prominencia de incentivo y las propiedades predictivas de las señales de recompensa asociada. comportamiento PCA también se puede utilizar para identificar individuos vulnerables a ciertos comportamientos de adicción como evitando al mismo tiempo el factor de confusión experimental de la exposición a drogas psicoactivas. Desventajas del procedimiento de PCA incluyen la multitud de variables descritas anteriormente, que puedan afectar al comportamiento PCA de los sujetos experimentales. Reproducibilidad de los resultados depende de la contabilidad de estas muchas fuentes de variación, algunos de los cuales, como la variabilidad genética y las diferencias sutiles en las condiciones de crianza en las instalaciones de los proveedores comerciales, puede ser casi imposible que los experimentadores de controlar. Por otra parte, las bases neurobiológicas de la conducta PCA no están tan bien entendidos como los de otros comportamientos apetitivo ampliamente estudiados.
Además de investigar susceptibilidad a la adicción, PCA también se ha utilizado para explorar variación individual en vulnerability a otros trastornos neuropsiquiátricos, tales como trastorno de estrés postraumático. Por ejemplo, las ST son más vulnerables a la expresión de miedo con claves 27 y mostrar incubación de miedo con claves tras el miedo extendido acondicionado 28. Por lo tanto, los procedimientos de PCA se pueden utilizar para modelar la variación individual en el comportamiento cue-dirigida que puede tener relevancia para múltiples trastornos neuropsiquiátricos e incluso trastornos comórbidos (por ejemplo, la adicción y trastorno de estrés postraumático). Además, parece que los GTs son más vulnerables a la reincorporación contexto inducida de 29 después de la autoadministración de cocaína cocaína en busca de la expresión y miedo contextual tras el condicionamiento del miedo 27. PCA procedimientos pueden ser útiles para evaluar estas variaciones únicas en el aprendizaje asociativo (con claves frente aprendizaje contextual), que puede informar mejor a las investigaciones sobre los sustratos neurales y vías de señalización que pueden subyacer a las vulnerabilidades separados diso neuropsiquiátricorders en subpoblaciones únicas de las personas. Por lo tanto, los procedimientos de PCA son potencialmente valiosos ensayos de comportamiento para investigar la atribución del carácter de incentivo, con claves frente al procesamiento contextual, y la variación individual en la vulnerabilidad a los trastornos neuropsiquiátricos.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Standard Modular Operant Test Chamber with Modified Top for Rat | Med Associates, Inc. | ENV-008CT | Top has access slot for drug delivery leashes or other harness systems; comes with ENV-008CTC (Cover Insert) for access slot |
| Expanded PVC Sound Attenuating Cubicle | Med Associates, Inc. | ENV-022V | |
| PCI Operating Package for up to Sixteen Chambers | Med Associates, Inc. | MED-SYST-16 | Based on the number of operant chambers, MED-SYST-8 (PCI Operating Package for up to Eight Chambers) is also available |
| SmartCtrl | Med Associates, Inc. | DIG-716P2 | |
| Universal Cable, 25′ (7.6 m) | Med Associates, Inc. | SG-210CB | Based on individual needs, SG-210CB-50 (Universal Cable, 50′ [15.2 m]) is also available |
| 18″ (45.7 cm) 3-Pin Mini-Molex | Med Associates, Inc. | SG-216A | Based on individual needs, SG-216A-2 (2′ [61.0 cm] 3-Pin Mini-Molex) is also available |
| Power Cable, 25′ (7.6 m) | Med Associates, Inc. | SG-210CP-25 | |
| Stainless Steel Grid Floor for Rat | Med Associates, Inc. | ENV-005 | Based on preference, ENV-005A (Stainless Steel Grid Floor for Mouse) is also available |
| Reusable Waste Pan | Med Associates, Inc. | ENV-007-P3 | |
| Filler Panel Package for Standard Modular Test Chamber | Med Associates, Inc. | ENV-008-FP | |
| Modular Pellet Dispenser for Rat, 45 mg | Med Associates, Inc. | ENV-203M-45 | |
| Pellet Receptacle, Trough Type | Med Associates, Inc. | ENV-200R2M | Based on preference, ENV-200R1M (Pellet Receptable, Cup Type) is also available |
| Retractable Lever | Med Associates, Inc. | ENV-112CM | Calibrated to 25 g; needs to be adjusted to 10 g before Pavlovian conditioned approach training |
| Retractable Lever Cue Light | Med Associates, Inc. | ENV-112CML | |
| House Light for Rat | Med Associates, Inc. | ENV-215M | |
| 100 mA Replacement Bulbs, Pack of 10 | Med Associates, Inc. | SG-800R | Red-colored; for use with ENV-215M (House Light for Rat) |
| Pellets, 45 mg, Primate Purified Diet, Banana Flavor | Bio-Serv | F0059 | 50,000/box |
References
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