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Chemistry

एक सीधा, परिसर Aminoguanidine युक्त प्राकृतिक उत्पाद के संश्लेषण के लिए प्रारंभिक चरण Guanidinylation प्रोटोकॉल

Published: September 9, 2016 doi: 10.3791/53593
Automatic Translation
1, 2
1Department of Chemistry, Central Washington University, 2Department of Chemistry, Utah Valley University

Abstract

guanidine कार्यात्मक समूह, एमिनो एसिड, जीवन के मौलिक निर्माण ब्लॉकों में से एक में सबसे प्रमुखता से प्रदर्शित, एक महत्वपूर्ण संरचनात्मक तत्व कई जटिल प्राकृतिक उत्पादों और दवाइयों में पाया जाता है। नई guanidine युक्त प्राकृतिक उत्पादों और छोटे अणुओं बनाया गया है, के लगातार खोज के कारण तेजी से और कुशल guanidinylation तरीकों सिंथेटिक और औषधीय जैविक दवा की दुकानों के लिए गहरी रुचि के हैं। क्योंकि nucleophilicity और guanidines की क्षारकता बाद रासायनिक परिवर्तनों को प्रभावित कर सकते हैं, पारंपरिक, अप्रत्यक्ष guanidinylation आम तौर पर अपनाई है। अप्रत्यक्ष तरीकों आमतौर पर एकाधिक संरक्षण इस तरह के एक azide, phthalimide, या carbamate के रूप में एक अव्यक्त अमाइन अग्रदूत से जुड़े कदम, रोजगार। इन घुमावदार तरीकों को धोखा और सिंथेटिक अनुक्रम में एक प्रत्यक्ष guanidinylation प्रतिक्रिया रोजगार जल्दी से, यह clavatadine एक की रीढ़ युक्त साकार करने के लिए रेखीय टर्मिनल guanidine बनाने के लिए संभव हो गया थाइस शक्तिशाली कारक ज़िया अवरोध की एक छोटी और सुव्यवस्थित संश्लेषण। अभ्यास में, guanidine हाइड्रोक्लोराइड एक ध्यान से निर्माण की रक्षा सरणी है कि आने के लिए सिंथेटिक कदम जीवित रहने के लिए अनुकूलित है के साथ सविस्तार है। clavatadine ए की तैयारी में, एक व्यावसायिक रूप से उपलब्ध Diamine के प्रत्यक्ष guanidinylation अपने संश्लेषण से दो अनावश्यक कदम सफाया कर दिया। नाम से जाना जाता guanidine की रक्षा समूहों की व्यापक विविधता के साथ युग्मित, प्रत्यक्ष guanidinylation एक संक्षिप्त और कुशल व्यावहारिकता तरीकों कि एक सिंथेटिक दवा की दुकान के पिटारे में एक घर खोजने के लिए निहित evinces।

Introduction

इस वीडियो का उद्देश्य है कि कैसे एक टर्मिनल guanidine संरचना अधिक, व्यावहारिक है तेजी से, और कार्बनिक संश्लेषण में पारंपरिक guanidinylation तरीकों की तुलना में कुशल बनाने के लिए एक सीधा और जल्दी guanidinylation पद्धति का उपयोग करके दिखाने के लिए है। guanidine कार्यात्मक समूह, एमिनो एसिड arginine पर पाया, कई जटिल प्राकृतिक उत्पादों और फार्मास्यूटिकल्स में एक महत्वपूर्ण संरचनात्मक तत्व है। खोज और प्राकृतिक उत्पादों और छोटे अणुओं से युक्त नए guanidine के डिजाइन एक अधिक कुशल guanidinylation विधि के लिए जरूरत की स्थापना। आमतौर पर इस्तेमाल किया घुमावदार दृष्टिकोण एक अव्यक्त guanidine अग्रदूत कि संश्लेषण में एक देर मंच पर बेपर्दा है की शुरूआत की सुविधा है। इसके विपरीत, एक सरल रणनीति एक प्राथमिक अमाइन एक सिंथेटिक मार्ग में जल्दी पर एक संरक्षित guanidine स्थापित करता है।

guanidines की प्रतिक्रियाशील प्रकृति आम तौर पर एक उचित समूह की रक्षा रणनीति के बिना नियमित प्रयोग से उन्हें अलग करता है। परंपरागत रूप से, तरीकोंएक guanidine जोड़ने के लिए कार्यात्मक समूह एक अप्रत्यक्ष तरीका है कि संश्लेषण के अंत में guanidine जोड़कर पीछा कई सुरक्षा कदम शामिल शामिल किया गया। दो हाल syntheses कमियां अप्रत्यक्ष guanidinylation 1,2 के लिए निहित वर्णन। प्रत्यक्ष विधि के साथ साथ सूचना एक दिया अणु के संश्लेषण में जल्दी पर एक प्राथमिक अमाइन के साथ एक सुरक्षित guanidine अभिकर्मक प्रतिक्रिया और फिर संश्लेषण के अंत में यह deprotecting शामिल है। इस रणनीति के जैविक रूप से सक्रिय समुद्री एल्कलॉइड की हाल की कुल संश्लेषण में सफलतापूर्वक तैनात किया गया था clavatadine ए और phidianidine ए और बी 3,4।

इस प्रत्यक्ष guanidinylation विधि guanidinylation के पारंपरिक तरीकों पर अपने फायदे है जबकि यह अभी भी अपनी कमियां हैं। रासायनिक स्थिति है कि संरक्षित guanidine कार्यरत समूह की रक्षा पर निर्भर करेगा जीवित रह सकते हैं। इन संभावित कमियों के बावजूद, प्रत्यक्ष guanidinylation विधि समर्थकारी रणनीति हैजटिल कार्बनिक अणुओं के संश्लेषण में उपयोग के लिए प्राथमिक amines करने के लिए टर्मिनल guanidines जोड़ने के लिए।

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Protocol

सावधानी: कृपया प्रत्येक रसायन का उपयोग करने से पहले परामर्श के लिए और ध्यान सुरक्षा डाटा शीट (एसडीएस)। इस संश्लेषण में प्रयुक्त रसायनों के कुछ संक्षारक, विषाक्त, कैंसर, या अन्यथा हानिकारक हैं। नतीजतन, साँस लेना, घूस, या इन रसायनों के साथ त्वचा के संपर्क से बचने के लिए हर एहतियात रखना। कृपया उचित व्यक्तिगत सुरक्षा उपकरण (पीपीई) पहनने सही ढंग से। उचित पीपीई लपेटो आसपास सुरक्षा चश्मे, nitrile दस्ताने या अधिक रासायनिक प्रतिरोधी दस्ताने, एक प्रयोगशाला कोट, लंबे पैंट कि जूते के सबसे ऊपर कवर, बंद पैर के जूते भी शामिल है। आकस्मिक जोखिम के जोखिम को कम करने के लिए संभव सबसे कम ऊंचाई पर सैश के साथ काम कर रहे एक धूआं हुड का प्रयोग करें, अतिरिक्त प्रासंगिक इंजीनियरिंग नियंत्रण के साथ मिलकर। प्रक्रिया के भाग में इस तरह के एक Schlenk लाइन का उपयोग करते हैं, क्राउन कैप्स और elastomer डिस्क, सिरिंज और तरल पदार्थ और समाधान के प्रवेशनी हस्तांतरण, संकुचित गैसों, और टी के साथ एम्बर रासायनिक भंडारण बोतलों के रूप में मानक हवा और नमी से मुक्त तकनीक, शामिलवह अक्रिय वातावरण के तहत ज्वलनशील तरल पदार्थ के आसवन। 5

1. प्रत्यक्ष Guanidinylation

  1. गुडमैन (6) अभिकर्मक के साथ ब्यूटेन-1,4-Diamine (5) के प्रत्यक्ष guanidinylation di- tert -butoxycarbonyl तैयार करने के लिए (बीओसी) -agmatine (7) 3,6
    1. एक 1000 मिलीलीटर, तीन गर्दन, दौर तली प्रतिक्रिया में या ऊपर एक सुखाने ओवन में रात भर एक चुंबकीय हलचल बार, एक 50 मिलीलीटर दबाव equalizing अलावा कीप, और एक 14/20 24/40 के लिए जमीन-गिलास एडाप्टर युक्त कुप्पी सूखी 130 डिग्री सेल्सियस। ओवन से निकालें और कुप्पी जल्दी से रबर सेप्टा के साथ सही के एपर्चर और बाएं गर्दन को कवर किया। कुप्पी के होंठ पर रबर पट मोड़ो। केंद्र गर्दन को, कांच एडाप्टर, इसके अलावा कीप के द्वारा पीछा प्रत्यय।
      नोट: रात भर ओवन सुखाने के एवज में, फ्लास्क और हलचल बार, एक पट के साथ कवर किया जा सकता निर्वात या अक्रिय गैस, और तहत एक Schlenk लाइन पर रखा एक प्रोपेन मशाल का उपयोग कर लौ सूख गया। कृपया टी परामर्शसेप्टा, एक Schlenk लाइन, और एक अतिरिक्त कीप के उपयोग पर अधिक विस्तृत जानकारी के लिए hese संसाधनों। 7-9
      1. एक रबर पट के साथ इसके अलावा कीप के ऊपर कवर, कुप्पी के होंठ पर रबर पट तह। अक्रिय गैस एक Schlenk लाइन का उपयोग करने का एक सकारात्मक धारा के तहत कमरे के तापमान को इकट्ठे तंत्र शांत।
    2. ब्यूटेन-1,4-Diamine (5) (गलनांक 25-28 डिग्री सेल्सियस) के शेयर बोतल एक गर्म पानी के स्नान में जगह आंशिक रूप से ठोस रासायनिक पिघला। एक बार जब तरलीकृत ब्यूटेन-1,4-Diamine की एक छोटी मात्रा (5) उपलब्ध है, एक को शेयर बोतल से यौगिक 5 के 2.32 मिलीलीटर (2.03 जी, 0.0231 मोल, 3.00 दाढ़ समकक्ष) के हस्तांतरण के लिए एक ओवन गर्म पाश्चर pipet का उपयोग ओवन गर्म 10 मिलीलीटर सिलेंडर स्नातक किया। दौर तली प्रतिक्रिया पाश्चर pipet का उपयोग फ्लास्क को तरलीकृत Diamine 5 स्थानांतरण।
      नोट: अधिक विस्तृत जानकारी ओ के लिए इन संसाधनों से परामर्श करेंn पाश्चर pipet का उपयोग। 7,10
    3. परिवेश के तापमान पर एक स्नातक की उपाधि प्राप्त सिलेंडर (20 ​​डिग्री सेल्सियस) से दौर तली प्रतिक्रिया फ्लास्क क्लोराइड (सीएच 2 सीएल 2) के 320 मिलीलीटर जोड़ें। समाधान हलचल जबकि एक 2 मिलीलीटर कांच सिरिंज सवार एक beveled टिप के साथ एक 12 इंच, 20 गेज धातु सुई के साथ फिट से triethylamine के 1.1 मिलीलीटर (ईटी 3 एन) (0.78 जी, 0.0077 मोल, 1.00 दाढ़ समकक्ष) जोड़ने।
      ध्यान दें: अधिक विस्तृत जानकारी के लिए इन संसाधनों से परामर्श करें एक सिरिंज का उपयोग करने पर 7,8,10 इसके अलावा इस संसाधन परामर्श एक चुंबकीय हलचल प्लेट का उपयोग के बारे में विस्तृत जानकारी के लिए 8। (पीपी 26-29।)।
    4. एक विश्लेषणात्मक संतुलन का उपयोग, एन के 3.01 ग्राम (0.00769 मोल, 1.00 दाढ़ समकक्ष) तौलना, N'डि-Boc- एन -triflylguanidine (6) (गुडमैन के अभिकर्मक)। 11,12 एक बीकर में इस ठोस डालो। निर्जल सीएच 2 सीएल 2 के 25 मिलीलीटर में इस यौगिक भंग। इस समाधान मैं आकर्षितएक 50 मिलीलीटर कांच सिरिंज सवार एक beveled टिप के साथ एक 12 इंच, 20 गेज धातु सुई के साथ लगे Nto। इसके अलावा कीप में सिरिंज से इस समाधान बांटना, यह सुनिश्चित करना है कि चिमनी के नीचे से पानी निकलने की टोंटी बंद कर दिया है।
      ध्यान दें: विस्तृत जानकारी के लिए इन संसाधनों से परामर्श करें एक विश्लेषणात्मक संतुलन के प्रयोग पर 7,13।
    5. चुंबकीय हलचल प्लेट पर चुंबकीय सरगर्मी जारी रखते हुए ताकि पूरे समाधान है समाधान कदम 1.1.4 में तैयार के बारे में एक बूंद की दर से हर चार सेकंड पर दौर तली प्रतिक्रिया कुप्पी में ड्रिप के लिए अनुमति देने के लिए धीरे-धीरे पानी निकलने की टोंटी खोलने लगभग 1 घंटा से अधिक जोड़े। जब इसके पूरा हो गया है, 12 घंटे के लिए परिवेश के तापमान पर समाधान हलचल। एक वेग या छाछ कि कुप्पी दीवार का पालन करता है के गठन के लिए आम तौर पर सरगर्मी के 12 घंटा भर में मनाया जाता है।
  2. DI-Boc-agmatine के अलगाव के लिए जलीय workup (7)
    1. 12 घंटे के बाद, समाधान का पर्दाफाशपट को हटाने के द्वारा हवा के लिए एन। एक हलचल-बार कुत्ता का उपयोग कर चुंबकीय हलचल बार निकालें। एक जुदा कीप में दौर तली प्रतिक्रिया कुप्पी से बेरंग समाधान डालो।
    2. संतृप्त जलीय सोडियम बाइकार्बोनेट के लगातार दो 50 मिलीलीटर भागों (NaHCO 3) के साथ जैविक समाधान धो लें। प्रत्येक धोने के बाद, एक साफ Erlenmeyer फ्लास्क में कम कार्बनिक परत नाली। एक दूसरे Erlenmeyer फ्लास्क में ऊपरी जलीय परत डालो। कार्बनिक परत जुदा कीप वापस करने के लिए जोड़ें।
      ध्यान दें: निकासी के बारे में अधिक विस्तृत जानकारी और एक जुदा कीप प्रयोग करने के लिए इन संसाधनों से परामर्श करें 7-9,14।
    3. पानी की दो लगातार 50 मिलीलीटर भागों के साथ जैविक समाधान धो लें। प्रत्येक धोने के बाद, एक साफ Erlenmeyer फ्लास्क में कम कार्बनिक परत नाली। एक दूसरे Erlenmeyer फ्लास्क में ऊपरी जलीय परत डालो। कार्बनिक परत जुदा कीप वापस करने के लिए जोड़ें।
    4. नमकीन पानी में से एक 50 मिलीलीटर हिस्से के साथ जैविक समाधान धो लें। एल नालीएक साफ Erlenmeyer फ्लास्क में ower कार्बनिक परत, और निर्जल सोडियम सल्फेट के साथ सूखी (ना 2 अतः 4)। गुरुत्वाकर्षण एक कीप एक स्वच्छ में fluted फिल्टर पेपर (मोटे-porosity, तेज प्रवाह, 20-25 माइक्रोन कण प्रतिधारण) के साथ लगे माध्यम से समाधान फ़िल्टर, दौर तली फ्लास्क tared।
      ध्यान दें: अधिक विस्तृत जानकारी के लिए इन संसाधनों से परामर्श करें एक सुखाने एजेंट का उपयोग कर कार्बनिक समाधान सूखने पर 7-9,14 गुरुत्वाकर्षण छानने का काम के बारे में अधिक विस्तृत जानकारी के लिए इन संसाधनों से परामर्श करें 7-9,15।।
    5. 40 डिग्री सेल्सियस पर स्नान तापमान और रोटेशन 120 rpm के लिए सेट के साथ एक रोटरी बाष्पीकरण का उपयोग कर दौर तली फ्लास्क में तरल लुप्त हो जाना।
      ध्यान दें: अधिक विस्तृत जानकारी के लिए इन संसाधनों से परामर्श करें एक रोटरी बाष्पीकरण का उपयोग करने पर 7-9,16।
  3. की शुद्धि di-Boc-agmatine (7) 3,6
    1. : 3: 2 एथिल के 5 एक eluent का उपयोग कर फ़्लैश क्रोमैटोग्राफी के लिए एक स्तंभ तैयारएसीटेट (EtOAc) -methanol-एट 3 एन सिलिका जेल की एक स्थिर चरण के माध्यम से। एक गिलास क्रोमैटोग्राफी स्तंभ 45 सेमी लंबा द्वारा 3.8 सेमी चौड़ा है कि प्रयोग करें।
      नोट: अधिक विस्तृत जानकारी के लिए इन संसाधनों से परामर्श करें कॉलम क्रोमैटोग्राफी का उपयोग कर कार्बनिक यौगिकों सफ़ाई पर 7-9,17,18।
      1. स्तंभ के लिए diatomaceous पृथ्वी जोड़े एक आधार के लगभग 2 सेमी लंबा है कि के रूप में। इस छानने एजेंट स्तंभ अंशों contaminating से किसी भी भंग सिलिका जेल पाएगा। eluent जोड़ें जब तक eluent-diatomaceous पृथ्वी निलंबन के स्तंभ लंबा लगभग 10 सेमी, के बारे में 40-50 मिलीलीटर तक पहुँचता है। कोमल घूमता द्वारा eluent और diatomaceous पृथ्वी मिक्स सुनिश्चित करने के निलंबन एक समान है, और फिर ठोस व्यवस्थित करने के लिए अनुमति देते हैं।
        ध्यान दें: एक छानने सहायता के रूप में diatomaceous पृथ्वी के उपयोग पर अधिक विस्तृत जानकारी के लिए इस संसाधन परामर्श करें 8।
      2. गीले पैक सिलिका जेल के 100 ग्राम से मिलकर एक घोल और एक पर्याप्त volum बनाकर स्तंभघोल को सक्षम करने के eluent के ई आसानी से एक धातु रंग का उपयोग हड़कंप मच जाए। एक प्लास्टिक या कांच कीप के माध्यम से कॉलम में घोल डालो।
      3. स्तंभ है कि इस तरह तपका तरल पदार्थ की एक सौम्य धारा के रूप में बहती है के माध्यम से eluent मजबूर करने के लिए हवा के दबाव का प्रयोग करें। eluent प्रवाह की दर प्रति मिनट लगभग दो रेखीय इंच होना चाहिए। जब यह सिलिका जेल के स्तर तक पहुँच जाता है, यह सुनिश्चित करना है कि सिलिका जेल लगातार eluent के साथ गीला है eluent के प्रवाह को रोकने।
    2. eluent का एक मात्रा है कि बस, पूरी तरह से कच्चे तेल उत्पाद भंग के बारे में 15-20 मिलीलीटर के लिए पर्याप्त है में कुप्पी (4.21 छ) की सामग्री को भंग। ध्यान स्तंभ एक पाश्चर pipet का उपयोग करने के लिए कुप्पी से समाधान के हस्तांतरण से सिलिका जेल के बिना परेशान सिलिका जेल पर समाधान लोड। यह सुनिश्चित करने के लिए सिलिका जेल के शीर्ष फ्लैट है स्तंभ टैप करें। eluent नाली इतना है कि यह सिलिका जेल के स्तर तक पहुँचता है। eluent और दोहराने की एक छोटी राशि जोड़ें।
      नोट: सॉल्वैंट्स का उपयोग ठोस भंग के बारे में विस्तृत जानकारी के लिए इस संसाधन परामर्श करें 9।
      1. स्तंभ की क्षालन दौरान सिलिका जेल परेशान करने से बचने के लिए, एक सिलेंडर है कि ऊंचाई में लगभग 0.5 से 1 सेमी फार्म के लिए सिलिका जेल के शीर्ष करने के लिए रेत जोड़ें। रेत गीला करने के लिए eluent के कुछ मिलीलीटर जोड़ें। eluent नाली इतना है कि यह रेत के स्तर तक पहुँचता है।
      2. eluent के साथ स्तंभ भरें। कदम 1.3.1.3 में वर्णित के रूप में सिलिका जेल के माध्यम से eluent मजबूर करने के लिए हवा के दबाव का प्रयोग करें। टेस्ट ट्यूब में eluent, प्रत्येक टेस्ट ट्यूब eluent मिश्रण का एक अंश का गठन लीजिए।
    3. अंशों लीजिए जब तक पूरी तरह से उत्पाद स्तंभ से eluted गया है। निर्धारित जब यह हुआ है, एक पतली परत क्रोमैटोग्राफी (टीएलसी) थाली पर हर कुछ स्तंभ अंशों से बाहर एक जगह पर। : 3: 2 EtOAc मेथनॉल-एट 3 एन डी-Boc agmatine (7) के 5 में 0.39 एक आर एफ है
      नोट: कृपया परामर्शटीएलसी पर अधिक विस्तृत जानकारी के लिए इन संसाधनों। 7-9,19,20
    4. एक tared, दौर तली फ्लास्क में वांछित उत्पाद युक्त सभी भागों को इकट्ठा करने और एक रोटरी बाष्पीकरण का उपयोग कर विलायक लुप्त हो जाना। अवशिष्ट विलायक को दूर करने के परिणामस्वरूप बादल छाए रहेंगे, हल्के पीले उच्च वैक्यूम रात भर के तहत तरल सूखी। Deuterochloroform के 0.75 मिलीलीटर (CDCl 3) के साथ एक विश्लेषणात्मक नमूना शुद्ध उत्पाद की (लगभग 5 मिलीग्राम), यौगिक 7 (2.49 जी, 98% उपज), भंग और प्रोटॉन (1 एच) और कार्बन से यह विश्लेषण (13 सी एनएमआर) स्पेक्ट्रोस्कोपी।
      नोट:। अधिक विस्तृत जानकारी के लिए इन संसाधनों से परामर्श करें एनएमआर विश्लेषण के लिए एक नमूना तैयार करने और एक एनएमआर प्रयोग का आयोजन पर 7-9,21
  4. DI-Boc-agmatine आइसोसाइनेट के संश्लेषण (8) 3
    1. एक स्वच्छ 100 मिलीलीटर दौर तली प्रतिक्रिया एक चुंबकीय हलचल बार युक्त कुप्पी तैयार करें।
    2. एक विश्लेषणात्मक संतुलन पर, DI-बो जोड़नेग agmatine (7) दौर तली प्रतिक्रिया यौगिक 7 का जोड़ा शुद्ध वजन तक एक धातु रंग का उपयोग कर कुप्पी के लिए 1.00 ग्राम (0.00303 मोल, 1.00 दाढ़ समकक्ष) है। परिवेश के तापमान पर एक स्नातक की उपाधि प्राप्त सिलेंडर (20 ​​डिग्री सेल्सियस) से दौर तली प्रतिक्रिया कुप्पी को सीएच 2 सीएल 2 के 25 मिलीलीटर जोड़ें। एक पानी में बर्फ स्नान में समाधान 0 डिग्री सेल्सियस के समाधान शांत करने के लिए रखें।
    3. एक धूआं हुड में, triphosgene की 0.297 ग्राम (0.00303 मोल, 1.00 दाढ़ समकक्ष) वजन करने के लिए एक विश्लेषणात्मक संतुलन का उपयोग करें। एक कांच या प्लास्टिक कीप के माध्यम से यह गिरने से दौर तली प्रतिक्रिया कुप्पी को यह ठोस जोड़ें।
      चेतावनी: Triphosgene अत्यंत विषैला होता है। nitrile दस्ताने के दो जोड़े पहन जब इस परिसर से निपटने। इसके वाष्प भी हानिकारक हैं; इसलिए, यह केवल एक काम धूआं हुड में नियंत्रित किया जाना चाहिए। इस प्रतिक्रिया के लिए triphosgene वजन से पहले काम कर रहे एक धूआं हुड में एक विश्लेषणात्मक संतुलन हस्तांतरण।
    4. चुंबकीय सरगर्मी जारी रखते हुए 25 जोड़नेमिलीलीटर जलीय 3 NaHCO एक कांच या प्लास्टिक कीप के माध्यम दौर तली प्रतिक्रिया कुप्पी में गिरने से संतृप्त। जब इसके पूरा हो गया है, तेजी से एक चुंबकीय हलचल प्लेट का उपयोग कर 30 मिनट के लिए 0 डिग्री सेल्सियस पर biphasic मिश्रण हलचल।
  5. DI-Boc-agmatine आइसोसाइनेट के जलीय workup (8) 3
    1. 30 मिनट के बाद, क्रियाशीलता संघर्ष और एक हलचल-बार कुत्ता का उपयोग कर चुंबकीय हलचल पट्टी हटा दें। एक जुदा कीप कि सीएच 2 सीएल 2 की 100 मिलीलीटर और पानी की 100 मिलीलीटर में शामिल है में दौर तली प्रतिक्रिया कुप्पी से मिश्रण डालो।
    2. जुदा कीप सख्ती से हिला परतों मिश्रण करने के लिए। एक साफ Erlenmeyer फ्लास्क में कम कार्बनिक भाग नाली। सीएच 2 सीएल 2 की लगातार तीन 15 मिलीलीटर भागों के साथ जलीय परत निकालें। प्रत्येक निकासी के बाद, संयुक्त जैविक अर्क युक्त Erlenmeyer फ्लास्क में कम कार्बनिक परत नाली। तीन एक्सट्रेक्शन के बाद, AQ डालनाएक दूसरे को साफ Erlenmeyer फ्लास्क में ueous परत।
    3. निर्जल ना 2 अतः 4 के साथ संयुक्त जैविक अर्क सूखी। गुरुत्वाकर्षण एक कीप एक स्वच्छ में fluted फिल्टर पेपर (मोटे-porosity, तेज प्रवाह, 20-25 माइक्रोन कण प्रतिधारण) के साथ फिट के माध्यम से समाधान फिल्टर, 250 मिलीलीटर tared दौर तली फ्लास्क।
    4. 40 डिग्री सेल्सियस पर स्नान तापमान और रोटेशन 120 rpm के लिए सेट के साथ एक रोटरी बाष्पीकरण का उपयोग कर दौर तली फ्लास्क में तरल लुप्त हो जाना। CDCl 3 में, एक विश्लेषणात्मक नमूना जिसके परिणामस्वरूप हल्के भूरे रंग का तेल (लगभग 5 मिलीग्राम), यौगिक 8 (1.11 जी, सैद्धांतिक 103%) भंग और 1 एच और 13 सी एनएमआर स्पेक्ट्रोस्कोपी, और अवरक्त (आईआर) स्पेक्ट्रोस्कोपी द्वारा यह विश्लेषण।
      नोट: कमरे के तापमान पर घंटे के भीतर आइसोसाइनेट degrades, और अलगाव पर अगले चरण में तुरंत इस्तेमाल किया जाना चाहिए। अधिक विस्तृत जानकारी के लिए इन संसाधनों से परामर्श करें अवरक्त (आईआर) स्पेक्ट्रोस्कोपी पर (संदर्भ 7:। पीपी 269-303; संदर्भ 9: पीपी 146-147;। संदर्भ 10:। 66-76) 7-9

2. संश्लेषण carbamate 9 के DI-Boc से Agmatine आइसोसाइनेट (8) और 2,4-DibromoHGAL (3) 3

  1. 2,4-dibromoHGAL साथ di-Boc agmatine आइसोसाइनेट (8) की प्रतिक्रिया सेट अप (3)
    1. एक 250 मिलीलीटर दौर तली प्रतिक्रिया पर या 130 डिग्री सेल्सियस से ऊपर एक सुखाने ओवन में रात भर एक चुंबकीय हलचल बार युक्त कुप्पी सूखी। ओवन से निकालें और कुप्पी जल्दी से एक रबर पट साथ कुप्पी एपर्चर को कवर किया। कुप्पी के होंठ पर रबर पट मोड़ो। अक्रिय गैस एक Schlenk लाइन का उपयोग करने का एक सकारात्मक धारा के तहत कमरे के तापमान को कुप्पी कूल।
      नोट: रात भर ओवन सुखाने के एवज में, फ्लास्क और हलचल बार वैक्यूम या अक्रिय गैस और तहत एक Schlenk लाइन पर रखा जा सकता है एक प्रोपेन मशाल का उपयोग कर लौ सूख गया।
    2. एक विश्लेषणात्मक संतुलन का प्रयोग, तौलना 0.933 ग्राम (0.00303 मोल, 1.00 दाढ़ समकक्ष) की 2,4-dibromoHGAL (3), एकएक नाइट्रोजन छतरी के नीचे दौर तली प्रतिक्रिया कुप्पी को यह ठोस जोड़ने घ।
      नोट: 2,4-dibromoHGAL (3) 2,5- (dimethoxyphenyl) से दो चरणों में तैयार किया गया था एसिटिक एसिड (1), चित्रा 1 ए में दिखाया गया है 3,22,23 द्वारा उत्पाद प्रिंसिपल के संश्लेषण के दौरान गठन। । 1 EtOAc-हेक्सेन संग्रह यौगिक 4, जो परमिट: यौगिक 3 4-bromoHGAL (4), जो स्तंभ क्रोमैटोग्राफी द्वारा यौगिक 3 की शुद्धि के दौरान HGAL (2) 3 के पहले bromination के बाद बनाई है, 1 के साथ जारी रखा है क्षालन 0.34 की एक आर एफ जब टीएलसी eluent 1:।। 1 EtOAc-हेक्सेन 3-उत्पाद के 11-15% से 4 रेंज के ठेठ पृथक पैदावार 3
    3. एक गिलास सवार सिरिंज एक के साथ एक 12 इंच, 20 गेज धातु सुई के साथ फिट से दौर तली प्रतिक्रिया कुप्पी के लिए निर्जल सीएच 2 सीएल 2 के 30 मिलीलीटर जोड़ेंbeveled टिप, परिवेश के तापमान (20 डिग्री सेल्सियस) पर। ठोस भंग करने के लिए हलचल।
      नोट: सक्रिय 3 एक आणविक चलनी का उपयोग करने से पहले पर सीएच 2 सीएल 2 कैल्शियम हाइड्राइड अधिक (CAH 2) नाइट्रोजन के तहत गढ़ने।
    4. सिरिंज से दौर तली प्रतिक्रिया फ्लास्क Hünig के आधार की 0.103 मिलीग्राम (0.0078 जी, 0.000606 मोल, 0.2 दाढ़ समकक्ष) जोड़ें।
      नोट: "सिरिंज द्वारा" इसका मतलब है कि तरल एकत्र किया गया था और एक धातु / polytetrafluoroethylene लेपित सवार, गैस तंग सिरिंज (ग्लास बैरल) एक beveled टिप के साथ एक 6 इंच, 20 गेज धातु सुई के साथ फिट का उपयोग कर तिरस्कृत। Hünig के सक्रिय 3 एक आणविक चलनी का उपयोग करने से पहले पर नाइट्रोजन के तहत CAH 2 ओवर आधार गढ़ने।
    5. दौर तली फ्लास्क एक रबर पट के साथ कदम 1.5.4 से unpurified आइसोसाइनेट 8 युक्त के उद्घाटन के कवर। कुप्पी के होंठ पर पट मोड़ो। Schlenk लाइन के लिए कुप्पी कनेक्ट और flas शुद्ध10 मिनट के लिए नाइट्रोजन गैस के साथ कश्मीर।
    6. आइसोसाइनेट 8, युक्त कुप्पी के लिए एक गिलास सवार सिरिंज परिवेश के तापमान पर एक beveled टिप (20 डिग्री सेल्सियस) के साथ एक 12 इंच, 20 गेज धातु सुई के साथ फिट से निर्जल सीएच 2 सीएल 2 की 30 मिलीलीटर जोड़ें। कुप्पी ठोस भंग करने के भंवर।
  2. 2,4-dibromoHGAL (3) और Hünig के प्रवेशनी द्वारा आधार करने के लिए आइसोसाइनेट 8 के समाधान स्थानांतरण
    1. सीधे एक 18 इंच लंबी, 20 गेज धातु प्रवेशनी के दोनों beveled धातु टिप के साथ प्रत्येक पट puncturing द्वारा दो बोतल कनेक्ट।
      नोट: माहौल निष्क्रिय (। संदर्भ 8: पीपी 74-79) के तहत एक दूसरे के समाधान के हस्तांतरण के लिए एक प्रवेशनी के उपयोग पर अधिक विस्तृत जानकारी के लिए इस संसाधन परामर्श करें। 8
    2. सीएच युक्त कुप्पी से नाइट्रोजन इनलेट हटाये 2 सीएल 2,4-dibromoHGAL के 2 समाधान (3) और Hünig का आधार है, और 2.5 सेमी disposabl डालनेई 16 गेज धातु सुई (निकास सुई) पट के माध्यम से। bubbler कि Schlenk लाइन के बाहर निकलने के बंदरगाह के रूप में कार्य करता है को बंद करें।
      चेतावनी: एक Schlenk लाइन के bubbler है कि सकारात्मक अक्रिय गैस के दबाव के तहत बंद समापन खतरनाक हो सकता है। सुनिश्चित करें कि बाहर निकलने के सुई bubbler बंद बंद करने से पहले अबाधित है।
    3. आइसोसाइनेट 8 के सीएच 2 सीएल 2 समाधान में धातु प्रवेशनी के निचले एक छोर है, और दौर तली प्रतिक्रिया कुप्पी भर में लगभग 1 घंटा करने के लिए पूरे समाधान हस्तांतरण। के रूप में प्रति मिनट लगभग 0.5 मिलीलीटर के वांछित प्रवाह की दर के लिए जरूरी नाइट्रोजन दबाव को समायोजित करें।
    4. कुप्पी कि सीएच 2 सीएल 2 की लगातार दो 5 मिलीलीटर भागों के साथ आइसोसाइनेट 8 निहित कुल्ला। दौर तली प्रतिक्रिया कुप्पी में प्रवेशनी द्वारा प्रत्येक सीएच 2 सीएल 2 कुल्ला स्थानांतरण।
    5. प्रतिक्रिया कुप्पी में दोनों rinses स्थानांतरित करने के बाद, प्रवेशनी तंत्र जुदा।
      1. आरप्रतिक्रिया कुप्पी से बाहर निकलने सुई निकालें, जबकि एक साथ bubbler करने के लिए नाइट्रोजन प्रवाह फिर से खोलने के। नाइट्रोजन इनलेट कुप्पी उस दौर तली प्रतिक्रिया फ्लास्क आइसोसाइनेट निहित से Schlenk लाइन से होने वाले स्थानांतरण।
    6. दौर तली प्रतिक्रिया कुप्पी से प्रवेशनी निकालें, और 3 घंटे के लिए परिवेश के तापमान पर समाधान हलचल।
  3. Carbamate 9 3 की शुद्धि
    1. 3 घंटे के बाद, पट को हटाने के द्वारा हवा का हल बेनकाब। एक हलचल-बार कुत्ता का उपयोग कर चुंबकीय हलचल बार निकालें।
    2. 40 डिग्री सेल्सियस पर स्नान तापमान और रोटेशन 120 rpm के लिए सेट के साथ एक रोटरी बाष्पीकरण का उपयोग कर दौर तली प्रतिक्रिया कुप्पी में तरल लुप्त हो जाना।
    3. सिलिका जेल की एक स्थिर चरण के माध्यम से 2 सीएल 2 -diethyl ईथर (ईटी 2 ओ) 90:10 सीएच 0: 100 की एक ढाल क्षालन का उपयोग कर फ़्लैश स्तंभ क्रोमैटोग्राफी द्वारा कच्चे तेल उत्पाद शुद्ध। एक गिलास सी का उपयोगhromatography स्तंभ 45 सेमी लंबा द्वारा 3.8 सेमी चौड़ा है।
    4. गीले पैक सिलिका जेल की 60 ग्राम और सीएच 2 सीएल 2 घोल को सक्षम करने के लिए पर्याप्त मात्रा से मिलकर एक घोल बनाकर स्तंभ स्तंभ में डाल दिया जाए।
    5. स्तंभ है कि इस तरह तपका तरल पदार्थ की एक सौम्य धारा के रूप में बहती है के माध्यम से eluent मजबूर करने के लिए हवा के दबाव का प्रयोग करें। eluent प्रवाह की दर प्रति मिनट लगभग दो रेखीय इंच होना चाहिए। जब यह सिलिका जेल के स्तर तक पहुँच जाता है, यह सुनिश्चित करना है कि सिलिका जेल लगातार eluent के साथ गीला है eluent के प्रवाह को रोकने।
    6. सीएच 2 सीएल 2 की एक न्यूनतम मात्रा में कच्चे तेल उत्पाद (2.202 जी, सैद्धांतिक 110%) भंग। ध्यान से सिलिका जेल के बिना परेशान सिलिका जेल पर समाधान लोड। यह सुनिश्चित करने के लिए सिलिका जेल के शीर्ष फ्लैट है स्तंभ टैप करें। eluent नाली इतना है कि यह सिलिका जेल के स्तर तक पहुँचता है। सीएच 2 सीएल 2 और दोहराने की एक छोटी राशि जोड़ें।
    7. distur से बचने के लिएस्तंभ की क्षालन दौरान सिलिका जेल बिंग, एक सिलेंडर है कि ऊंचाई में लगभग 0.5 से 1 सेमी फार्म के लिए सिलिका जेल के शीर्ष करने के लिए रेत जोड़ें। सीएच 2 सीएल 2 के कुछ मिलीलीटर रेत गीला करने के लिए जोड़ें। eluent नाली इतना है कि यह रेत के स्तर तक पहुँचता है।
    8. सीएच 2 सीएल 2 के साथ स्तंभ भरें। कदम 2.3.5 में वर्णित के रूप में सिलिका जेल के माध्यम से eluent मजबूर करने के लिए हवा के दबाव का प्रयोग करें। टेस्ट ट्यूब में eluent, प्रत्येक टेस्ट ट्यूब eluent मिश्रण का एक अंश का गठन लीजिए।
    9. अंशों लीजिए जब तक पहली परिसर पूरी तरह से स्तंभ से eluted गया है। निर्धारित जब यह हुआ है, एक टीएलसी थाली पर हर कुछ स्तंभ अंशों की एक बाहर हाजिर।
      नोट: elute करने के लिए पहली यौगिक है unreacted 2,4-dibromoHGAL (3) है, जो 90:10 सीएच में 2 सीएल 2 -et 2 ओ 0.74 की च एक अनुसंधान है
    10. Unreacted 2,4-dibromoHGAL (3) से eluted गया हैस्तंभ, 90:10 चर्चा के साथ eluent की जगह 2 सीएल 2 -et 2 ओ जब तक वांछित उत्पाद पूरी तरह स्तंभ से eluted गया है अंशों को इकट्ठा करने के लिए आगे बढ़ें। निर्धारित जब यह हुआ है, एक टीएलसी थाली पर हर कुछ स्तंभ अंशों की एक बाहर हाजिर।
      नोट: वांछित उत्पाद, carbamate 9, 90:10 सीएच में 0.31 की एक आर एफ है 2 सीएल 2 -et 2 ओ
    11. एक tared, दौर तली फ्लास्क में carbamate 9 युक्त सभी भागों को इकट्ठा करने और एक रोटरी बाष्पीकरण का उपयोग कर विलायक लुप्त हो जाना। जिसके परिणामस्वरूप झागदार उच्च वैक्यूम के अंतर्गत सूखापन के लिए ठोस सूखी। एक विश्लेषणात्मक नमूना उत्पाद की (लगभग 5 मिलीग्राम), carbamate 9 (1.36 जी, 68% उपज), 1 एच और CDCl 3 में 13 सी एनएमआर द्वारा विश्लेषण। इसके अलावा 1 एच और deuterated dimethylsulfoxide में 13 सी एनएमआर स्पेक्ट्रा एकत्र (DMSO- डी 6) है, जो टी के साथ सीधे विलायक तुलना परमिटवह चरण 3 के उत्पाद।

3. संश्लेषण और Clavatadine के अलगाव एक (10) 3

  1. Carbamate 9 के सहवर्ती एसिड उत्प्रेरित लैक्टोन हाइड्रोलिसिस और guanidine deprotection द्वारा clavatadine ए (10) तैयार
    1. एक स्वच्छ 250 मिलीलीटर दौर तली प्रतिक्रिया एक चुंबकीय हलचल बार युक्त कुप्पी तैयार करें।
    2. एक विश्लेषणात्मक संतुलन पर, carbamate 9 के 1.205 ग्राम (0.00181 मोल, 1.00 दाढ़ समकक्ष), चरण 2 में तैयार तौलना, और दौर तली प्रतिक्रिया कुप्पी को यह ठोस जोड़ें।
    3. परिवेश के तापमान पर एक स्नातक की उपाधि प्राप्त सिलेंडर (20 डिग्री सेल्सियस) से दौर तली प्रतिक्रिया फ्लास्क tetrahydrofuran (THF) के 12 मिलीलीटर जोड़ें। ठोस रूप में समाधान हड़कंप मच गया है भंग कर देना चाहिए।
    4. 1.0 एम जलीय हाइड्रोक्लोरिक एसिड (एचसीएल) के 48 मिलीलीटर की तैयारी।
      1. एक 10 मिलीलीटर केंद्रित (12.0 एम) एचसीएल समाधान के 4 मिलीलीटर जोड़ें सिलेंडर स्नातक किया।
      2. पाश्चर पाइप द्वारा केंद्रित एचसीएल समाधान स्थानांतरणएक 50 मिलीलीटर टी सिलेंडर कि आसुत जल के 30-40 मिलीलीटर स्नातक किया। 48 मिलीलीटर की एक अंतिम मात्रा करने के लिए आसुत जल के साथ इस समाधान पतला।
    5. जलीय 1.0 एम एचसीएल समाधान सरगर्मी के साथ परिवेश के तापमान पर दौर तली प्रतिक्रिया कुप्पी के लिए कदम 3.1.4.3 में तैयार की 48 मिलीलीटर जोड़ें।
    6. धीरे प्रतिक्रिया कुप्पी के एपर्चर कवर करने के लिए एक 24/40 जमीन कांच डाट जगह है।
    7. एक पानी के स्नान है कि एक तापमान नियंत्रित गर्म थाली पर 30 डिग्री सेल्सियस के लिए छोड़ देते किया गया है में प्रतिक्रिया कुप्पी डुबोना। सुनिश्चित करें कि प्रतिक्रिया कुप्पी में समाधान के स्तर स्नान में पानी का स्तर कम है।
      नोट: इस पैमाने पर, प्रतिक्रिया कार्बन डाइऑक्साइड की 2 दाढ़ समकक्ष और isobutene गैस के 2 दाढ़ समकक्ष उत्पादन होगा, जो लगभग 0.174 एल के एक स्थान पर कब्जा करना चाहिए डाट सुनिश्चित सुनिश्चित करने के लिए कुप्पी पर हल्के से रखा गया है कि किसी भी अतिरिक्त दबाव है कि विकसित जमीन कांच संयुक्त माध्यम से जारी किया जा सकता है।
    8. जबकि चोरचुंबकीय सरगर्मी tinuing, 20 घंटे के लिए 30 डिग्री सेल्सियस पर समाधान गर्मी।
    9. 20 घंटे के बाद, वैक्यूम किसी भी अघुलनशील सामग्री को हटाने के लिए एक साफ, tared दौर तली फ्लास्क में एक मध्यम सरंध्रता sintered गिलास कीप के माध्यम से जिसके परिणामस्वरूप निलंबन फिल्टर।
    10. प्रतिक्रिया कुप्पी में पीले रंग का समाधान 50 डिग्री सेल्सियस पर स्नान तापमान और रोटेशन 120 rpm के लिए सेट के साथ एक रोटरी बाष्पीकरण का उपयोग कर लुप्त हो जाना।
    11. उच्च वैक्यूम के तहत सूखी लगातार वजन करने के लिए पीले रंग का है, जिसके परिणामस्वरूप आड़ू के अनाकार ठोस। एक गर्म (40 डिग्री सेल्सियस) नहाने के पानी में खाली करा लिया कुप्पी गर्म करके सुखाने की सुविधा।
    12. एक विश्लेषणात्मक नमूना उत्पाद (लगभग 5 मिलीग्राम), जो एक clavatadine (10) (0.866 जी, 93% उपज) की हाइड्रोक्लोराइड नमक है, में निर्जल DMSO- डी 6 भंग, और एक आयामी 1 एच द्वारा यह विश्लेषण और 13 सी एनएमआर स्पेक्ट्रोस्कोपी।

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Representative Results

एक व्यावसायिक रूप से उपलब्ध α की सीधी guanidinylation, ω-Diamine, triphosgene के साथ प्रतिक्रिया के बाद, clavatadine ए के रैखिक भाग के रूप में प्रतिक्रियाशील आइसोसाइनेट 8 afforded (चित्रा 1 बी)। इस दो कदम प्रतिक्रिया अनुक्रम की पैदावार निरपवाद रूप से, उच्च 95% या अधिक से अधिक कर रहे हैं। Guanidinylation अभिकर्मक 6 बिल्कुल के रूप में गुडमैन द्वारा वर्णित तैयार किया गया था। 11,24

आइसोसाइनेट 8 dibrominated फिनोल 3 (जिसका संश्लेषण चित्रा 1 ए में दिखाया गया है) मध्यम उपज में जैविक आधार एन के एक उत्प्रेरक राशि, एन -diisopropylethylamine, carbamate गठन प्रदान की यौगिक 9 (चित्रा -1 सी) की उपस्थिति में साथ जोड़ दिया गया था जब। प्रतिक्रिया मिश्रण का एक विभाज्य 15 मिनट के बाद लिया है और ऊपर से काम किया गया था। इस मिश्रण श के आईआर विश्लेषणबकाया कि आइसोसाइनेट पूरी तरह से भस्म कर दिया गया था। इस डेटा के साथ, यह स्पष्ट नहीं है कि क्यों प्रतिक्रिया उपज अधिक नहीं है। Dibromophenol 3 क्रोमैटोग्राफी के बाद की Reisolation चलता है कि शायद आइसोसाइनेट के कुछ प्रतिक्रिया परिस्थितियों में विघटित, या उत्पाद आंशिक रूप से workup या क्रोमैटोग्राफी दौरान hydrolyzed हो सकता है। अंत में, अम्लीय परिस्थितियों में लैक्टोन की hydrolysis guanidine अंतिम अणु के लिए अग्रणी समूहों की रक्षा करने का deprotection के साथ गया था, clavatadine ए (10) (चित्रा -1)। संश्लेषण के किसी भी चरण में मेथनॉल के लिए किसी भी benzofuranone युक्त अणुओं का एक्सपोजर सदा ही लैक्टोन के अपरिवर्तनीय methanolysis करने के लिए नेतृत्व; इसलिए, छोटे एल्कोहल के साथ संपर्क को टाला जा सकता है।

आंकड़े 2-8 एनएमआर या आईआर स्पेक्ट्रा कि प्रत्येक यौगिक जिसका तैयारी यहाँ बताया जाता है की संरचना इस बात की पुष्टि शामिल हैं। वें की तुलनाइसकी सिंथेटिक अग्रदूत के एनएमआर स्पेक्ट्रम के साथ प्रत्येक संश्लेषित परिसर के ई एनएमआर स्पेक्ट्रम संरचनात्मक परिवर्तन है कि तैयार अणु की पहचान की पुष्टि का पता चलता है। प्रत्येक एनएमआर स्पेक्ट्रम तीर है कि एक तैयार अणु में अद्वितीय हाइड्रोजन परमाणुओं के प्रत्येक समूह के साथ प्रत्येक वर्णक्रम गूंज लिए जाने की संभावना है या पुष्टि कार्य दिखाने के साथ festooned है। अतिरिक्त समर्थन डेटा है कि आगे संश्लेषित अणुओं कहीं और प्रकाशित किया गया है भीतर संरचनात्मक कार्य पुष्टि करता है। 3

आकृति 1
चित्रा 1. कदम वार एक सीधा, प्रारंभिक चरण guanidinylation दृष्टिकोण से clavatadine ए (10) के संश्लेषण। योजनाएं विज्ञापन एक सीधा, प्रारंभिक चरण guanidinylation दृष्टिकोण से रासायनिक अभिकारकों और clavatadine ए (10) की तैयारी के लिए प्रतिक्रिया की स्थिति के अनुक्रम को समझाना । (क) की गिरफ्तारी के संश्लेषणomatic भाग, 2,4-dibromohomogentisic एसिड लैक्टोन (3)। (ख) रैखिक भाग का संश्लेषण, आइसोसाइनेट 8, प्रत्यक्ष guanidinylation द्वारा। (ग) carbamate के गठन प्रतिक्रिया खुशबूदार और रैखिक सब यूनिटों को एकजुट। (घ) अम्लीय हाइड्रोलिसिस और carbamate 9 clavatadine एक (10) की हाइड्रोक्लोराइड नमक के लिए अग्रणी के Boc-deprotection। यह आंकड़ा का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

चित्र 2
चित्रा 2. प्रोटॉन एनएमआर स्पेक्ट्रम रेखीय यौगिक di-Boc-agmatine की तैयारी (7) की पुष्टि। रासायनिक परिवर्तन और दिखाई प्रोटॉन संकेतों के रिश्तेदार एकीकरण से संबंधित संख्यात्मक मूल्यों के ऊपर और नीचे स्पेक्ट्रम चिह्नित कर रहे हैं,क्रमश; शिखर कार्य संरचना दिखाए से उत्पन्न; और ज्ञात दोष प्रत्येक प्रासंगिक चोटी 3 ऊपर सूचीबद्ध हैं। यह आंकड़ा का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

चित्र तीन
। चित्रा 3. प्रोटॉन एनएमआर स्पेक्ट्रम रेखीय यौगिक di-Boc-agmatine आइसोसाइनेट की तैयारी की पुष्टि (8) रासायनिक परिवर्तन और दिखाई प्रोटॉन संकेतों के रिश्तेदार एकीकरण से संबंधित संख्यात्मक मूल्यों के ऊपर और स्पेक्ट्रम क्रमश: नीचे चिह्नित कर रहे हैं; शिखर कार्य संरचना दिखाए से उत्पन्न; और ज्ञात दोष प्रत्येक प्रासंगिक चोटी 3 ऊपर सूचीबद्ध हैं। यह आंकड़ा का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।


चित्रा 4. इन्फ्रारेड (आईआर) स्पेक्ट्रम रेखीय यौगिक di-Boc-agmatine आइसोसाइनेट की तैयारी की पुष्टि (8)। बंधन absorptions की संख्या लहर से संबंधित संख्यात्मक मूल्यों स्पेक्ट्रम नीचे लेबल, लेकिन भुज से ऊपर हैं। यौगिक 8 की विशेषता आइसोसाइनेट खिंचाव 2,265 सेमी -1 पर पाया जा सकता है। यह आंकड़ा का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

चित्रा 5
चित्रा 5. प्रोटॉन एनएमआर स्पेक्ट्रम carbamate 9 की तैयारी, CDCl 3 में इस बात की पुष्टि। संख्यात्मक मूल्यों रासायनिक परिवर्तन और दिखाई जनसंपर्क के रिश्तेदार एकीकरण से संबंधित Oton संकेतों के ऊपर और स्पेक्ट्रम क्रमश: नीचे चिह्नित कर रहे हैं; शिखर कार्य संरचना दिखाए से उत्पन्न; और ज्ञात दोष प्रत्येक प्रासंगिक चोटी 3 ऊपर सूचीबद्ध हैं। यह आंकड़ा का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

चित्रा 6
। चित्रा 6 प्रोटॉन एनएमआर स्पेक्ट्रम carbamate 9 की तैयारी, DMSO- डी 6 में इस बात की पुष्टि संख्यात्मक मूल्यों रासायनिक परिवर्तन और दिखाई प्रोटॉन संकेतों के रिश्तेदार एकीकरण से संबंधित ऊपर और स्पेक्ट्रम क्रमश: नीचे चिह्नित कर रहे हैं; शिखर कार्य संरचना दिखाए से उत्पन्न; और ज्ञात दोष प्रत्येक प्रासंगिक चोटी ऊपर सूचीबद्ध हैं।ANK "> यह आंकड़ा का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

चित्रा 7
। चित्रा 7. प्रोटॉन एनएमआर स्पेक्ट्रम clavatadine ए की तैयारी (10), DMSO- डी 6 में इस बात की पुष्टि संख्यात्मक मूल्यों रासायनिक परिवर्तन और दिखाई प्रोटॉन संकेतों के रिश्तेदार एकीकरण से संबंधित ऊपर और स्पेक्ट्रम क्रमश: नीचे चिह्नित कर रहे हैं; शिखर कार्य संरचना दिखाए से उत्पन्न; और ज्ञात दोष प्रत्येक प्रासंगिक चोटी 3 ऊपर सूचीबद्ध हैं। यह आंकड़ा का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

आंकड़ा 8
8 चित्रा कार्बन (13 सी) एनएमआर स्पेक्ट्रम clavatadine एक (10) की तैयारी, DMSO- डी 6 में इस बात की पुष्टि। रासायनिक पारियों से संबंधित संख्यात्मक मूल्यों स्पेक्ट्रम 3 ऊपर लेबल रहे हैं। यह आंकड़ा का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

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Discussion

clavatadine तैयार करने के लिए प्रारंभिक प्रयासों को एक एक उपयुक्त अमाइन अग्रदूत, जो इस मामले में एक टर्मिनल azide था से guanidinylation करने के लिए एक पारंपरिक, अप्रत्यक्ष दृष्टिकोण आयोजिक। इस प्रयास के लिए केन्द्रीय carbamate आधा भाग के निर्माण के लिए अणु के दो हिस्सों के मिलन था। दुर्भाग्य से, एक योजना बनाई देर चरण guanidinylation की प्रत्याशा में एक azide कमी महसूस करने के लिए सभी प्रयास असफल रहे थे। 25,26 इन असफलताओं यौगिक 7 की खोज है, जो व्यावसायिक रूप से उपलब्ध सामग्री से प्रत्यक्ष guanidinylation से एक भी कदम में तैयार किया जा सकता प्रेरित किया। हालांकि इस विधि से पहले कुल syntheses में इस्तेमाल किया गया था, इस उदाहरण में, एक प्रत्यक्ष दृष्टिकोण एक महत्वपूर्ण गतिरोध असंख्य प्रयासों के बीच का सामना करना पड़ा एक उन्नत सिंथेटिक मध्यवर्ती में संरक्षित guanidine कार्यक्षमता स्थापित करने के लिए उन्हें धोखा दिया। 27-29

इस प्रत्यक्ष aminoguanidinylation दृष्टिकोण के आवेदन पी के साथ शुरू हुआनाम से जाना जाता एन की मरम्मत, N'डि-Boc संरक्षित guanidine 7 गुडमैन के अभिकर्मक से (6) और 1,4-butanediamine (5) उच्च उपज में। 3,6,30 संरक्षित guanidine 7 के टर्मिनल अमाइन में परिवर्तित कर दिया गया प्रतिक्रियाशील आइसोसाइनेट 8 जोखिम के एक द्वि-phasic विलायक मिश्रण में triphosgene करने के लिए। 3 अंत से पहले कृत्रिम परिवर्तन में, इलेक्ट्रोफिलिक आइसोसाइनेट 8 2,4-dibromohomogentisic एसिड लैक्टोन (3) के साथ इलाज किया गया था यौगिक 9 में केंद्रीय carbamate संबंध बनाने के लिए। 3 अंत में, मिलकर लैक्टोन हाइड्रोलिसिस और guanidine deprotection पतला अम्लीय परिस्थितियों में हुआ clavatadine ए (10) 93% उपज में प्रदान करते हैं। 3 पूरे चार कदम संश्लेषण (सबसे लंबे समय तक रेखीय अनुक्रम) के लिए कुल उपज 41-43% है। 3

प्रत्येक रासायनिक प्रतिक्रिया में वर्णितप्रोटोकॉल है कि जलीय मीडिया में आयोजित नहीं किया गया था, उच्च शुद्धता, नमी मुक्त सॉल्वैंट्स के उपयोग महत्वपूर्ण था। इन परिवर्तनों के दौरान गठित प्रतिक्रियाशील मध्यवर्ती की कुछ संभावना आकस्मिक पानी के साथ प्रतिक्रिया, अपघटन के लिए अग्रणी। हालांकि गुडमैन (6) अभिकर्मक व्यावसायिक रूप से उपलब्ध है, इसकी काफी लागत और संश्लेषण के रिश्तेदार आसानी इसकी तैयारी एक उचित विकल्प बना दिया। फिर, प्रत्येक अभिकर्मक और श्रमसाध्य तापमान नियंत्रण इसके सफल संश्लेषण के लिए महत्वपूर्ण थे distilling, के रूप में प्रकाशित प्रक्रिया में कहा गया है से नमी कम से कम। 11

अवसरवादिता जैविक रूप से प्रासंगिक aminoguanidine युक्त यौगिकों के संश्लेषण के लिए यह प्रत्यक्ष दृष्टिकोण के लिए निहित के बावजूद, इस विधि के लिए सीमाएं हैं। अलग अमाइन संरक्षण समूहों का उपयोग कर इस प्रत्यक्ष guanidinylation पद्धति में संभव है, लेकिन कुल मिलाकर सफलता हमेशा चुने हुए समूह की रक्षा रणनीति पर निर्भर करेगा। मुख्यतः, वेंaminoguanidine की रक्षा समूहों के ई चयन, पर्याप्त पूर्वविवेक की आवश्यकता है क्योंकि नकाबपोश guanidine हर बाद सिंथेटिक कदम भर में बरकरार रहना चाहिए। इसके अलावा, उन्नत लक्ष्य अणु की स्थिति और अभिकर्मकों उचित समय पर guanidine deprotection के लिए आवश्यक सहन करने में सक्षम होना चाहिए। Clavatadine ए (10) के संश्लेषण में, एसिड संवेदनशील Boc समूहों guanidine है, जो कि आवश्यकता है या एक अम्लीय वातावरण बनाया प्रतिक्रियाओं से बचाव जरूरी रक्षा के लिए इस्तेमाल किया गया। इस मामले में, तथ्य यह है कि एसिड Boc Carbamates फोड़ना करने के लिए एक सुविधाजनक साधन है की वजह से अम्लीय शर्तों को रोजगार के लिए की जरूरत hydrolyze करने लैक्टोन इष्टतम था। 31 यद्यपि clavatadine एक इस दृष्टिकोण के प्रदर्शन के लिए एक आदर्श टेम्पलेट का प्रतिनिधित्व किया, प्रत्यक्ष guanidinylation लिए उत्तरदायी होना चाहिए कई अन्य प्राकृतिक और गैर प्राकृतिक कार्बनिक अणुओं की तैयारी। यह अंत करने के प्रयासों को हमारी प्रयोगशाला कई गैर प्राकृतिक एना तैयार करने में चल रहे हैंएक प्रतिवर्ती और चयनात्मक, मानव रक्त जमावट कारक ज़िया की प्राकृतिक उत्पाद आधारित अवरोध विकसित करने के लिए एक दवा की खोज कार्यक्रम के हिस्से के रूप clavatadine ए के logues। 32

क्या इस प्रत्यक्ष विधि संभावित पारंपरिक, अप्रत्यक्ष दृष्टिकोण से बेहतर बनाता है कि यह कई कदम से एक कार्बनिक संश्लेषण मार्ग छोटा कर सकते हैं, रक्षा और वांछित guanidine कार्यक्षमता स्थापित करने से पहले एक टर्मिनल अमाइन कई बार deprotect करने के लिए की जरूरत को हटाने है। हालांकि पारंपरिक, अप्रत्यक्ष guanidinylation तरीकों जैसे saxitoxin की Looper की हाल की कुल संश्लेषण में सचित्र कि के रूप में, प्रभावी रहे हैं, एक संश्लेषण में बाहरी कदम के शामिल किए जाने के समय लेने वाला है और संभावित कुल उपज इसके अलावा कम कर सकते हैं। 33, प्रत्यक्ष guanidinylation का मूल्य था 1,2,4-oxadiazole युक्त प्राकृतिक उत्पादों phidianidine ए और बी के हाल के एक कुल संश्लेषण में प्रकाश डाला इस कुल संश्लेषण संश्लेषण रिपोर्ट से दो कदम कम थाएक साल स्नाइडर और सह कार्यकर्ताओं द्वारा पहले। 4,34

भविष्य में, प्रत्यक्ष guanidinylation विधि का विस्तार करने के लिए किया है और विभिन्न aminoguanidine युक्त मचानों पर परीक्षण किया है, अपरिहार्य रूप से, विभिन्न guanidine की रक्षा समूहों के अन्वेषण की ओर की जरूरत है। Clavatadine ए और phidianidine ए और बी दोनों का इस्तेमाल किया Boc की रक्षा समूहों guanidine कार्यक्षमता मुखौटा करने के लिए। इस विधि के शोधन में अगले चरण के लिए यदि अधिक पैदावार प्राप्त की जा सकती विभिन्न रक्षा के समूहों के साथ ही प्रतिक्रियाओं की कोशिश करने के लिए किया जाएगा। Pfeffer से 4 हाल ही में काम, 35 Looper, 36 और 37 Nagasawa पता चलता है कि aminoguanidine की रक्षा समूहों की एक किस्म Boc के अलावा, इस तरह के सीबीजेड, साथ ही सीबीजेड के डेरिवेटिव के रूप में आयोजिक किया जा सकता है। एक और दृष्टिकोण aminoguanidine पाड़ पर दो अलग अलग समूहों की रक्षा का उपयोग शामिल होगा। orthogonal जेट के साथ विवेकपूर्ण तरीके से चुना मास्किंग समूहों surviv करने के लिए सक्षम हो सकता है aminoguanidineई प्रतिक्रिया की स्थिति यह है कि एक समूह की रक्षा फोड़ना, जबकि अन्य बरकरार जा। 38 अंत में, प्रत्यक्ष guanidinylation clavatadine ए और उसके रूपों की कुल संश्लेषण के लिए प्रयोग किया जाता विधि नव की खोज की guanidine युक्त प्राकृतिक उत्पादों और डिजाइन दवाइयों के संश्लेषण के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है। 39 40

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Materials

Name Company Catalog Number Comments
Chloroform-d Sigma-Aldrich 612200-100G 99.8% D, 0.05% v/v tetramethylsilane; Caution: toxic
Dimethylsulfoxide-d6 185965-50G 99.9% D, 1% v/v tetramethylsilane
sodium thiosulfate pentahydrate Sigma-Aldrich S8503-2.5KG
sodium sulfate, anhydrous Sigma-Aldrich 238597-2.5KG
silica gel Fisher Scientific S825-25 Merck, Grade 60, 230-400 mesh
washed sea sand Sigma-Aldrich 274739-5KG
hexane Sigma-Aldrich 178918-20L Caution: flammable
ethyl acetate Sigma-Aldrich 319902-4L
methylene chloride Sigma-Aldrich D65100-4L
sodium chloride Sigma-Aldrich S9888-10KG
sodium bicarbonate Sigma-Aldrich S6014-2.5KG
acetic acid Sigma-Aldrich 695092-2.5L
hydrochloric acid Sigma-Aldrich 258248-2.5L Caution: Corrosive
bromine Sigma-Aldrich 470864-50G >99.99% trace metals basis; Caution: Corrosive, causes severe burns
hydrobromic acid Sigma-Aldrich 244260-500ML 48% aqueous; Caution: Corrosive
2,5-dimethoxyphenylacetic acid ChemImpex 26909
chloroform Sigma-Aldrich 132950-4L Caution: Toxic
tetrahydrofuran Sigma-Aldrich 360589-4x4L Caution: highly flammable
N,N-diisopropylethylamine Sigma-Aldrich D125806-500ML Caution: Corrosive
triethylamine Sigma-Aldrich T0886-1L Caution: Corrosive
3 Angstrom molecular sieves Sigma-Aldrich 208574-1KG
calcium hydride Sigma-Aldrich 213268-100G Caution: Corrosive, reacts violently with water
ammonium molybdate Sigma-Aldrich 431346-50G
phosphomolybdic acid Sigma-Aldrich 221856-100G
cerium(IV) sulfate Sigma-Aldrich 359009-25G
1-butanol Sigma-Aldrich 537993-1L
1,4-butanediamine Sigma-Aldrich D13208-100G Caution: Corrosive / warm in hot water bath to melt prior to use
triphosgene VWR 200015-064 Caution: Highly Toxic
methanol Sigma-Aldrich 646377-4X4L
sodium acetate Sigma-Aldrich 241245-100G
Dimethylsulfoxide-d6 Sigma-Aldrich 570672-50G Anhydrous, 99.9% D
sodium hydroxide Sigma-Aldrich 221465-500G Caution: Corrosive
guanidine hydrochloride Sigma-Aldrich G4505-25G Caution: Toxic, Corrosive
di-tert-butyl dicarbonate VWR 200002-018% Caution: Toxic / may warm in hot water bath to melt prior to use
trifluoromethanesulfonic anhydride Fisher Scientific 50-206-771 98%, anhydrous; Caution: toxic, corrosive, extremely moisture sensitive

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References

  1. Adabala, P. J. P., Legresley, E. B., Bance, N., Niikura, M., Pinto, B. M. Exploitation of the Catalytic Site and 150 Cavity for Design of Influenza A Neuraminidase Inhibitors. J. Org. Chem. 78 (21), 10867-10877 (2013).
  2. Trost, B. M., Kaneko, T., Andersen, N. G., Tappertzhofen, C., Fahr, B. Total Synthesis of Aeruginosin 98B. J. Am. Chem. Soc. 134 (46), 18944-18947 (2012).
  3. Conn, S. J., Vreeland, S. M., Wexler, A. N., Pouwer, R. H., Quinn, R. J., Chamberland, S. Total Synthesis of Clavatadine. A. J. Nat. Prod. 78, 120-124 (2014).
  4. Buchanan, J. C., Petersen, B. P., Chamberland, S. Concise Total Synthesis of Phidianidine A and B. Tetrahedron Lett. 54, 6002-6004 (2013).
  5. Technical Bulletin AL-134: Handling Air-Sensitive Reagents. , at: http://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Aldrich/Bulletin/al_techbull_al134.pdf (2012).
  6. Castagnolo, D., Raffi, F., Giorgi, G., Botta, M. Macrocyclization of Di-Boc-guanidino-alkylamines Related to Guazatine Components: Discovery and Synthesis of Innovative Macrocyclic Amidinoureas. Eur. J. Org. Chem. 2009 (3), 334-337 (2009).
  7. Zubrick, J. W. The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student's Guide to Techniques. , Wiley. Hoboken. (2012).
  8. Pirrung, M. C. The Synthetic Organic Chemist's Companion. , Wiley-Interscience. Hoboken, N.J. (2007).
  9. Padias, A. B. Making the Connections 2: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques, Second Edition. , Hayden-McNeil Publishing. Plymouth, MI. (2011).
  10. Digital Lab Techniques Manual: Volumetric Techniques. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/volumetric-techniques/ (2007).
  11. Baker, T. J., Tomioka, M., Goodman, M. Preparation and Use of N,N'-Di-Boc-N"-Triflylguanidine. Org. Synth. 78, 91-98 (2002).
  12. Baker, T. J. Synthesis of Biologically Important Guanidine-Containing Molecules Using Triflyl-Diurethane Protected Guanidines. Synthesis. S1, 1423-1426 (1999).
  13. Digital Lab Techniques: Using a Balance. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/using-a-balance/ (2007).
  14. Digital Lab Techniques: Reaction Work-Up I: Extraction, Washing, and Drying. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/reaction-work-up-i/ (2007).
  15. Digital Lab Techniques: Filtration. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/filtration/ (2007).
  16. Digital Lab Techniques: Reaction Work-Up II: Using the Rotovap. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/reaction-work-up-ii/ (2007).
  17. Digital Lab Techniques: Column Chromatography. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/column-chromatography/ (2007).
  18. Flash Chromatography 101. , Available from: https://www.youtube.com/watch?v=fF1gXUvyGb4 (2015).
  19. Digital Lab Techniques Manual: TLC - The Basics. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/tlc-the-basics/ (2007).
  20. Digital Lab Techniques: TLC - Advanced. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/tlc-advanced/ (2007).
  21. Massachusetts Institute of Technology Department of Chemistry Instrumentation Facility. NMR Tips and Tricks. , Massachusetts Institute of Technology. Cambridge, Massachusetts, USA. Available from: http://web.mit.edu/speclab/www/tips.htm (2015).
  22. Krohn, K. Synthese des Bactereostatischen 2.4-Dibrom-homogentisinsäure - Amids und Verwandter Verbindungen. Tetrahedron Lett. 16 (52), 4667-4668 (1975).
  23. Wolkowitz, H., Dunn, M. S. Homogentisic Acid. Biochem. Prep. 4, 6-11 (1955).
  24. Feichtinger, K., Zapf, C., Sings, H. L., Goodman, M. Diprotected Triflylguanidines: A New Class of Guanidinylation Reagents. J. Org. Chem. 63, 3804-3805 (1998).
  25. Ariza, X., Urpì, F., Vilarrasa, J. A practical procedure for the preparation of carbamates from azides. Tetrahedron Lett. 40, 7515-7517 (1999).
  26. Ariza, X., Urpì, F., Viladomat, C., Vilarrasa, J. One-Pot Conversion of Azides to Boc-Protected Amines with Trimethylphosphine and Boc-ON. Tetrahedron Lett. 39, 9101-9102 (1998).
  27. Snider, B. B., Song, F., Foxman, B. M. Total Syntheses of (±)-Anchinopeptolide D and (±)-Cycloanchinopeptolide. D. J. Org. Chem. 65 (3), 793-800 (2000).
  28. Barykina, O., Snider, B. B. Synthesis of (+-)-Eusynstyelamide A. Org. Lett. 12 (11), 2664-2667 (2010).
  29. Yu, M., Pochapsky, S. S., Snider, B. B. Synthesis of (±)-Bistellettadine A. Org. Lett. 12 (4), 828-831 (2010).
  30. Expòsito, A., Fernández-Suárez, M., Iglesias, T., Muñoz, L., Riguera, R. Total Synthesis and Absolute Configuration of Minalemine A, a Guanidine Peptide from the Marine Tunicate Didemnum rodriguesi. J. Org. Chem. 66, 4206-4213 (2001).
  31. Wuts, P. G. M., Greene, T. W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. , John Wiley & Sons, Inc. Hoboken, New Jersey. (2007).
  32. Malmberg, C. E., Chamberland, S. Total synthesis of clavatadine A analogues to produce a viable reversible inhibitor for factor XIa. 249th American Chemical Society National Meeting, March 22-26, 2015, Denver, CO, United States, , (2015).
  33. Bhonde, V. R., Looper, R. E. A Stereocontrolled Synthesis of (+)-Saxitoxin. J. Am. Chem. Soc. 133, 20172-20174 (2011).
  34. Lin, H. Y., Snider, B. B. Synthesis of Phidianidines A and B. J. Org. Chem. 77, 4832-4836 (2012).
  35. Hickey, S. M., Ashton, T. D., Pfeffer, F. M. Facile Synthesis of Guanidine Functionalised Building Blocks. Asian J. Org. Chem. 4 (4), 320-326 (2015).
  36. Looper, R. E., Haussener, T. J., Mack, J. B. C. Chlorotrimethylsilane Activation of Acylcyanamides for the Synthesis of Mono-N-acylguanidines. J. Org. Chem. 76, 6967-6971 (2011).
  37. Shimokawa, J., Ishiwata, T., et al. Total Synthesis of (+)-Batzelladine A and (+)-Batzelladine D, and Identification of Their Target Protein. Chem. Eur. J. 11, 6878-6888 (2005).
  38. Katritzky, A. R., Rogovoy, B. V. Recent Developments in Guanylating Agents. ARKIVOC. iv, 49-87 (2005).
  39. Berlinck, R. G. S., Trindade-Silva, A. E., Santos, M. F. C. The chemistry and biology of organic guanidine derivatives. Nat. Prod. Rep. 29, 1382-1406 (2012).
  40. Ebada, S., Proksch, P. Chemical and Pharmacological Significance of Natural Guanidines from Marine Invertebrates. Mini-Rev. Med. Chem. 11 (3), 225-246 (2011).

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रसायन विज्ञान अंक 115 रसायन विज्ञान कुल संश्लेषण समुद्री प्राकृतिक उत्पाद है Guanidinylation Guanidine carbamate हाइड्रोलिसिस फैक्टर ज़िया Clavatadine
एक सीधा, परिसर Aminoguanidine युक्त प्राकृतिक उत्पाद के संश्लेषण के लिए प्रारंभिक चरण Guanidinylation प्रोटोकॉल
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Malmberg, C. E., Chamberland, S. A… More

Malmberg, C. E., Chamberland, S. A Direct, Early Stage Guanidinylation Protocol for the Synthesis of Complex Aminoguanidine-containing Natural Products. J. Vis. Exp. (115), e53593, doi:10.3791/53593 (2016).

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