שימוש Saccadometry עם דיפ גירוי המוח לחקר תפקוד מוח נורמלי ופתולוגיים

Introduction

בשנים האחרונות חל עניין גובר השימוש מדיד של זמני תגובה כדרך כמוני ולא פולשנית של צובר מידע על מנגנוני רמה הגבוהה של החלטה עצבית ביצוע ^1. סוג אחד של זמן תגובה כי נחקר בהרחבה הוא הזמן שנדרש כדי ליזום saccade על הצגת גירוי חזותי, המכונה חביון saccadic. הקפיצות האלה הם תנועות עיניים מהירות המתרחשות כאשר אנו במהירות משמרת מבטנו ממקום אחד למשנהו. הם הסוג הנפוץ ביותר של תנועות עיניים שאנו עושים, המתרחשים בתדירות של טיפוסי שתיים או שלוש לשנייה. Saccade כל הוא למעשה החלטה להסתכל מוט אחד בעולם הוויזואלי במקום ² אחר.

המסלולים העצביים שליטת תנועות עיניים נחקרו רבים והם די טובים מתועדים ^3. באמצעות ציוד אלקטרוני רגיש, היבטים של תפקוד oculomotor יכול להיות מדויק objectively לכמת. זה מקל על המחקר המפורט של תנועות עיניים עצמם אלא גם מאפשר להם לשמש ככלי לחקור תחומים אחרים של לנוירופיזיולוגיה והפתופיזיולוגיה.

מדידת תנועות עיניים יכולה לספק מידע שימושי על מצב מחלה. תנועות עיניים Saccadic לא מזמן, למשל, זכה לתשומת לב רבה כמו סמנים ביולוגיים פוטנציאליים בהפרעות ניווניות כולל מחלות ^4,5 ופרקינסון הנטינגטון ^6,7, וזה כבר הוכח כי זמני התגובה saccadic נוטים להיות איטי מהרגיל בתנאים אלה. שימושים אפשריים של מדידת saccadic כוללים עזרים לאבחון ומעקב מחלה. משימות Saccadic נעות בין prosaccade הפשוטה (מחפשת כמה שיותר מהר לכיוון גירוי חזותי המופיע פתאום שמאלה או ימינה) משימות מורכבות יותר כגון antisaccade (מחפש כמה שיותר מהר אל הצד הנגדי לגירוי חזותי) או זכרוני saccade מודרך (מחפשלעבר מקום הזכר של מטרה כי הוא כבר לא שם).

גירוי מוחי עמוק הוא טיפול יעיל תנאי נוירולוגיות שונים. זה הוא הנפוץ ביותר לטיפול בסימפטומים המנוע של מחלת פרקינסון כולל רעד, נוקשות, bradykinesia, ו dyskinesia. כמו כן הוא משמש לטיפול בהפרעות תנועה אחרות כולל דיסטוניה ורעד חיוני, ופחות נפוץ עבור כאב נוירופתי, אפילפסיה, הפרעות פסיכיאטריות כגון הפרעת אובססיבית כפייתית. זה המסגרת היחידה שבה יש מדעני גישה חשמלית ישירה מבנים עמוקים של המוח האנושי in vivo ובכך מציע הזדמנות נדירה עבור לנוירולוגיה ניסויית. מגוון של מטרות הם גירוי תלוי לבעיה מטופלת, כולל בכמה מקומות בגרעיני הבסיס, שרבים מהם מעורבים מסלולי oculomotor. משמעות הדבר היא כי מגוון של מחקרים רחב ניתן לבצע באמצעות מערכת DBS לספק גירוילמיקום מוח נתון מכשיר מעקב עיניים להקליט ולנתח את השפעותיו. בהתאם פרדיגמה ניסויית, מחקרים כאלה עשויים להניב מידע על הפיזיולוגיה של האזור מגורה, את ההשפעות של המחלה, או את המנגנון שבאמצעותו DBS פועלת באותה הגדרה מסוימת. מאמר זה מתאר גישה כללית בדיקות תנועות עיניים saccadic בחולים גירוי עמוק המוח.

סוגים שונים של ציוד מעקב עיניים זמינים. עבור המחקר המתואר בפרוטוקול זה saccadometer נייד שמש להקליט תנועות עיני saccadic אופקיות. Saccadometers הנייד יש את היתרון של לא המחייב משענת הראש (ראה איור 1), כלומר הפעלות הן נוחות יותר עבור חולים עם מחלת פרקינסון, במיוחד עבור אלה הסובלים עם Tardive החמור. Saccadometer משמש כאן הוא קל משקל כ רחב 5 ס"מ ו -10 ס"מ. Saccadometer צפחותתנועות עיני מיל ידי השימוש oculography אינפרא האדום הישיר: מקור אינפרא אדום חיישן מתמקם מול אור שימוש canthus המדיאלי מוחזר מן הקרנית כדי לקבוע את מיקום הסיבוב של גלגל העין במרווחי זמן האלפית שני. על מנת להשיג נתונים באיכות טובה עבור ניתוח saccadometer צריך לדגום בקצב של kHz 1 לפחות עם לפחות רזולוציה של 12 ביט. בשנתי ה saccadometer משמש כאן הגירויים החזותיים היו שלוש אדום 13 cd מ ^-2 נקודות של אור המיוצר על ידי מובנה לייזרים צריכים חשמל נמוכים, כל נקודה subtending כ 0.1 מעלות, עם נקודה אחת קו האמצע ואת השניים האחרים ב ± 10 מעלות (כלומר , ימינה ושמאל).

איור 1. Saccadometer. ראש רכוב saccadometer מצורף גומייה ומונח על גשר האף. ארבעה לייזרים מיניאטורי להקרין יעד חזותיים על משטח מט, ואת תנועות העיניים של המשתתף נמדד על ידי התמר החזרה אינפרא אדום הפרש בצד האף של כל עין. כמו מטרות לייזר לנוע עם הראש, משענות הראש אינם נדרשים. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

Protocol

ועדת האתיקה המקומית אישרה במחקר זה והודיע ​​הסכים התקבל המשתתפים כמפורט להלן בסעיף 1.

1. הסכמה משתתף

1. לתת למשתתפי דף מידע המסביר בפירוט מה פגישת הבדיקות תכלול.
2. יש אחרי למשתתפי ההזדמנות לקרוא ולדון שאלות, בעיות או בנושאים אחרים הקשורים המשתתף שלהם במחקר, לעבור את טופס ההסכמה איתם, להסביר כל נקודה על טופס ההסכמה ולתת להם את ההזדמנות כדי לשאול שאלות הם אולי. שאל המשתתף למלא את הטופס.

2. הגדרת Saccadometer

1. מניחים את המכשיר על ראשו של המטופל, מאובטח על ידי רצועה אלסטית מתכווננת נח על גשר האף. בגלל הגירויים להעביר בדיוק עם הראש, לא-משענת ראש היא הכרחית ואת המכשיר נוח אח"לr.
2. בקש מהמטופל לשבת ב -1.5 מ 'ממסך מט שטוח.
3. ודא התאורה המפוזרת מעומעמת כך הגירויים (כתמי אור אדומים) נראים בבירור.

3. הקלטת מושב Saccadic

הערה: כדוגמא פרוטוקול סטנדרטי שבודק הוא prosaccades ו antisaccades ⁸ מתואר כאן. פרוטוקול זה מורכב מחמישה רחובות: 60 prosaccades, 40 antisaccades x 3, ו -60 prosaccades עם הפסקה של 1 דק 'בין בלוקים. הטיפול נמשך כ -40 דקות.

1. הגדרת saccadometer כך עבור כל ניסוי יעד הקיבעון המרכזי מוצג לתקופה-קדמית אקראית של 1.0 - 2.0 שניות, ולאחר מכן היא מסולקת ואחד היעדים ההיקפיים מופיעה, באקראי ⁹ ימינה או שמאלה.
   הערה: השלושה היעדים הם כתמים של אור אדום מוקרן על המסך מול המשתתף (ראה 2.2) על ידי לייזרים מופעלים נמוכים המובנה בתוך saccadometer. Saccadometer AUTomatically מתגי הלייזרים לסירוגין כדי להציג / לכבות את מטרות הרצף ההכרחי.
2. הדרך את המשתתף כי בדיקות מורכב מחמישה בלוקים עם הפסקה דקה אחת בין גושים.
3. לפני הבלוק הראשון להורות המשתתף שברצונך להעביר עיניהם במהירות ובדיוק כפי ניתן להתחקות אחר הנקודה האדומה קופצת מהמרכז לצד זה או אחר וכן להורות להם לעשות פעמים 60 זה.
4. הגדר את saccadometer כדי ליצור רצף של 60 ניסויים. לחצו על מקש על saccadometer להתחיל את הבלוק הראשון של הניסויים (prosaccades).
5. לאחר השלמת הבלוק הראשון, להשאיר פער דקה אחת לפני הגוש השני. אפס את saccadometer כדי ליצור רצף של 40 ניסויים, ולקראת סוף הפער הדק אחת, להורות המשתתף עבור הבלוק הבא להזיז את העיניים שלהם מהר ככל האפשר בכיוון ההפוך אל הנקודה האדומה, ולהסביר כי הם יהיו יידרש לעשות 40 פעמים זה. הפעל את השניותבלוק ond של ניסויים (antisaccades).
6. לאחר השלמת הבלוק השני, להשאיר פער 1 דקות נוספות, לחזור על ההוראה בשלב 3.5 ולהתחיל הבלוק השלישי של הניסויים (antisaccades).
7. לאחר השלמת לחסום השלישי, להשאיר פער 1 דקות נוספות, לחזור על ההוראה בשלב 3.5 ולהתחיל הבלוק הרביעי של ניסויים (antisaccades).
8. לאחר השלמת לחסום הרביעי, להשאיר פער 1 דקות נוספות, ולהסביר כי עבור בלוק של בדיקות הסופי לשאול את המשתתפים להזיז את העיניים במהירות ובדיוק כפי ניתן להתחקות אחר נקודה אדומה קופץ מהמרכז לצד זה או אחרים, בדיוק כפי שעשו בגוש הראשון.
9. אפס את saccadometer כדי ליצור רצף של 60 ניסויים, ולהתחיל את סופי לחסום של ניסויים (prosaccades).

משימות איור 2. תנועות עיניים. Illustrati סכמטיעל מראה שתי דוגמאות של משימות saccadic. הנקודה בצבע הכחול המלאה מייצגת את היעד ואת העיגול הכחול המקווקו מייצג את האזור של קיבעון. שמאלי מציגה משימת prosaccadic שבו הנושא מתבקש להסתכל לעבר המטרה. RIGHT מראה antisaccade שבו הנושא הוא בקש לנתק את מבטו מן הגירוי החזותי . זה דורש עיכוב תגובת prosaccade הטבעית יותר הדור של saccade בכיוון ההפוך. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

4. הגדרות גירוי מוחי עמוק

הערה: משתתפים עם לגירוי מוחי עמוק לנהל את הבדיקות עד כה עם מפעיל מערכת ממריץ כרגיל, כלומר, בסיס נתונים "על גירוי 'התקבל. בדיקה כעת יש צורך לחזור עם מערכת הממריץ כבויה (למשתתפי ביקורת בריאים ללא מערכות DBS סעיף זה לא יחול).

1. החלף את מערכת DBS כבוי. עושים זאת על ידי צוות רפואי מיומן. אפשר 30 דקות לפני הבדיקה.
2. חזור על בדיקות saccadic (שלבים 3.2 - 3.9) להשיג במערך שלם 'את הגירוי ".
3. החלף את מערכת DBS בחזרה על (שוב זה צריך להיעשות על ידי צוות קליני מאומן כראוי).

ניתוח 5. נתונים

הערה: משתתפים עם לגירוי מוחי עמוק לנהל את הבדיקות עד כה עם מפעיל מערכת ממריץ כרגיל, כלומר, בסיס נתונים "על גירוי 'התקבל. בדיקה כעת יש צורך לחזור עם מערכת הממריץ כבויה (למשתתפי ביקורת בריאים ללא מערכות DBS סעיף זה לא יחול).

1. הורד את הנתונים הגולמיים מן saccadometer למחשב לניתוח.
2. השתמש בתוכנה של saccadometer להוציא הקפיצות האלה distorטד ידי מהבהבת ותנועות הראש, וכדי לחשב משתנים ובהם latencies saccadic, מהירויות שיא, ואמפליטודות.
   הערה: הרשומות מזוהמות תנועות ראש מוגזמות או מהבהבת יוסרו באופן אוטומטי על ידי התוכנה.
   1. הסר הקפיצות האלה עם חביון פחות מ -80 מילי-שניות או יותר מ -1,000 msec.
      הערה: חביון Saccadic מחושב באופן אוטומטי באמצעות אלגוריתם saccade איתור המבוסס על מהירות ותאוצה. תחילתה של saccade מזוהה כנקודה כאשר מהירות העין עוברת סף של 5 מעלות / sec.

Representative Results

איור 3 מציג דוגמה של מסלולי תנועות עיניים saccadic, מחולה מחלת פרקינסון עם מערכת subthalamic גרעין DBS המושתל. שני גרפי עלילת prosaccades של החולה עם מערכת הממריץ כבויה (גרף עליון) ודליקה (גרף תחתון). כל זכר על הגרפים מראה את מסלולו של saccade יחיד, כלומר, איך את עמדת העין במעלות הרחק (ציר y) קו האמצע משתנה כפונקציה של הזמן (ציר x). שתי קפיצות האלה שמאלה וימינה מוצגות בגרף כמו סטיות לערכי תואר חיוביים. זמן אפס הוא הרגע כי היעד המרכזי נעלם ומופיע אזור הפריפריה מופיע. מרווח הזמן בין זה לבין ההופעה של saccade (הרגע שבו העקבות מסיטות מאפס מעלות) נקרא חביון saccadic, ואת התצפית העיקרית היא כי חלוקת הקפיצות האלה משתנית כאשר הממריץ מופעל, עם reduction במספר הקפיצות האלה חביון ארוכה וירידה מקבילה חביון ממוצע.

איור 3. Prosaccadic מסלול תוצאות. זה מראה את תוצאות חביון תנועות עיני saccadic מחולת פרקינסון לאחר שעבר Deep Brain Stimulation של גרעין subthalamic. עליון תוכל לראות את הפרופיל חביון של המטופל כאשר הממריץ כבוי תחתונים מציג את הפרופיל חביון של באותו חולה כאשר הממריץ מופעל. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

Discussion

הגורם הקריטי ביותר בהשגת נתוני saccadic באיכות טובה הוא להבטיח כי ההוראות שניתנו המשתתף ברורות ומדויקות. לדוגמא, אם את ההוראות למשימת antisaccadic אינן ברורות לחלוטין, המשתתף צפוי לבצע prosaccades במקום. הקלטות יכולות להיות מפונקות גם אם המשתתף לא יכול לראות את הגירויים בבירור או saccadometer לא יכול לאמוד עמדת עין במדויק. לכן, אם הנתונים מופיעים להיות באיכות נמוכה הנסיין צריך לבדוק כי אור הסביבה הוא לא בהיר מדי וכי saccadometer יושב כמו שצריך על גשר האף.

גירוי מוחי עמוק מאפשר שינוי הישיר של פעילות עצבית בכל במקומות שונים בגרעיני הבסיס. יחד עם ציוד שיכול מדויק ואובייקטיבי לכמת תנועות עיניים, DBS יכול לשמש כדי לחקור את תפקוד נורמלי נורמלי של אזורי מוח אלה.

ניסוייםבאמצעות saccadometry בשיתוף עם DBS חייב לעתים קרובות להתמודד עם יותר מאחד בו זמנית ידוע. המוחות נחקרות נגועות במחלה במידה משתנה, ואנחנו לא יודעים בודאות את המנגנון שבאמצעותו DBS הוא השיג השפעותיו, עם השערות כולל הפעלה של נוירונים באזור הממוקד, depolarizing מצור של נוירונים, גירוי של מביא ו / או אקסונים efferent, ו אפקטים מורכבים יותר על פעילות הרשת.

נושאים עם התנאים ניווניות הם לעתים קרובות על תרופות וזה יהיה כמעט אוניברסלי עבור חולים עם חולי פרקינסון שיש להם מערכות DBS. הקפיצות האלה מושפעים תרופות antiparkinsonian, ועל מנת לבצע הערכה תקפה של ההשפעות של DBS על פרמטרי saccadic, מדינת תרופות חייבת להיות דומה כאשר בודקים עם DBS לסירוגין DBS. זה אומר שאו שיש את הנושא הנחה על כל התרופה למשך בדיקות (כולל תקופת נסיגה לפני כן), או אחר ביצוע על-DBS ו oבדיקות ff-אס בתוך תקופת זמן סבירה זמן קצר. הוכח כי מלא מתפוגג מהתופעות של DBS על הקפיצות האלה לוקחים כמה שעות אבל שרוב השינוי מתרחש בתוך 30 דקות ^10. קורס הזמן עולה מספר מנגנונים עם קורסי זמן שונים, החל מהר מאוד (תופעות חשמל) כדי הרבה ממושך יותר (למשל, סינתזת חלבון). 30 דק 'הציע בפרוטוקול ולכן יהיה ללכוד את רוב השינוי המושרה DBS, והוא הרבה יותר קצר יותר מאשר מנה אחת לשניה טיפוסי של כמה שעות. זה לא נותן מספיק זמן עבור המנגנונים האיטיים ליישב מצב יציב, retesting במרווחים כבר עשוי להיות שימושי במתן תובנה המנגנונים אלה. עם פערים עוד אחד לא יכול להניח כי רמות התרופה תוך בדיקת לסירוגין DBS היו כ דומה, ובכך מרווחי זמן צפויים להיות קל לפרש כאשר בודקים את טיפול תרופתי.

רוב הספרות על EFfects של DBS על תנועות עיניים התמקד גירוי בתדירות גבוה של גרעין subthalamic במחלת פרקינסון. חביון Prosaccadic הוא ממושך במחלת פרקינסון והיא מעוגנת היטב כי STN DBS יכול להפחית אותה באופן משמעותי לערכים נורמליים (בדיוק איך נשאר פתוח לדיון). עם זאת, כאשר saccadometry מתבצע בתקופה שלאחר הניתוח מוקדם, בתוך שעות עד ימים של החדרת עופרת לפני גירוי חשמלי מופעל, נמצא כי latencies הם דווקא עלה ^11. החדרת אלקטרודה גורמת לבצקת וזה יוביל אבלציה תפקודית זמנית של המוח הסמוך האלקטרודה; זה מתיישב בתוך כמה שבועות ופרמטרים saccadic לחזור הבסיס (לגירוי הם בדרך כלל לא מופעלת עד מספר שבועות לאחר הניתוח, כדי לאפשר זמן זה להתיישב). הניגודיות של ההשפעות של החדרת אלקטרודה וגירוי היא עניין רב, כי זה ממחיש כי אחת התיאוריות מתקדמות בעבר להסביר כיצדDBS פועלת, על ידי מצור של מבנה תמריצים האחר (כלומר, אבלציה תפקודית), לא יכול להסביר את מנגנון הפעולה שלו באופן מקיף. מחקרים אחרים מצאו השפעות דומות ^12-14.

זה אפשרי לבנות ניסויים המשלבים DBS ו saccadometry לחקור פיזיולוגיה נורמלית. בזהירות רבה חייבת להילקח עם תכנון ניסוי ואת הפרשנות של תוצאות, כי הנושא הניסיון בהכרח יש כמה מצב נוירולוגים. גישה אחת היא להשוות את התוצאות של בדיקות saccadic עם DBS לסירוגין לתוצאות ממשתתפי ביקורת בריאות ללא DBS. אם התוצאות במקצועות DBS עם לגירוי שלהם כבוי דומות לאלו בקבוצת הביקורת, אז זה סביר להמשיך על בסיס שמשנה בתנועות עין לא ראתה בתגובה DBS עשויות להיות דומות לאלו אשר יהיה לראות אם הניסוי יכול להיעשות משתתפים ללא מחלה. לדוגמה, את הביצועים ב מקצועןמשימה saccade אשר הוגדר כך הגירוי החזותי הוא סיכוי גבוה יותר להופיע בצד אחד ממשנהו, דומה למשתתפים בריאים בחולי פרקינסון עם מערכות STN DBS במקום אך כבוי. השהיות לקצר עבור הקפיצות האלה בכיוון שבו היעד הוא צפוי להופיע, ולהאריך בכיוון פחות סביר. כאשר המערכות מופעלות, התארכות חביון בכיוון פחות נעלמת, והפרשנות הייתה כי STN מבצעת פונקצית נורמליזצית הסתברות ^15. המטופלים במחקר זה היה PD, אבל זה לא היה רלוונטי ישירות לתוצאות. כמובן זוהי הנחה משמעותית ויתכן כי מחל מודולציה בתגובה DBS למרות שזה לא השפיע על ביצועי הבסיס. יתר על כן, הדמיון של off-אס ונתוני שליטה עשוי להיות התוצאה של מנגנוני פיצוי ולא חוסר ההשפעה של הפתולוגיה על הפרמטרים נמדדים. תוצאות חייבות להיות interpreted עם זה בחשבון.

לאחר הטכניקות הבסיסיות שתוארו בפרוטוקול כבר שולטות בגישה יכולה להתארך עד פרדיגמות מורכבים יותר. רבי משימות saccadic שונות פותחו מתוכם משימת ההסתברות המבוססת כפי שתוארה בפסק הקודמת היא רק אחד. דוגמאות נוספות כוללות קפיצות האלה מודרכים זיכרון ¹⁶ (מביטות לעבר מיקום הזכר של גירוי כי הוא כבר לא שם) או משימות saccadic מבוסס גמול שנועדו להפעיל פונקציה הלימבית ^17.

הנה שתארנו אחת משימות saccadic הפשוטות, משימת צעד אופקית מודרך חזותי 10 מעלות. שינויים רבים מן המשימה אפשריים כגון החדרת פער זמנים בין היעלמות קיבעון נקודה ומראה היעד היקפי ^18-20 או חפיפה ²¹ איפה נקודת קיבעון יעד לרוחב נוכחים בו זמנית. פרדיגמות מסוג זה שימשו כדי להבין sייזום accadic וקושרת עצבית נצפו בשדות עין חזיתית ^20,22 ו colliculus מעולה ^23. דיון מפורט של השימושים השונים של פרדיגמות saccadic השונה הוא מעבר להיקף של מאמר זה; לסקירה ראה ^1.

יש Saccadometry יישום רחב מחוץ השימוש בו DBS. מסלולים Saccadic לערב חלקים מרובים של הגרעינים הבזליים ושינויים saccadic הם סמן ביולוגי אפשרי עבור כל מצב זה נזקים או מדאיג את הפונקציה של מבנים אלה. Saccadometry יש למשל נחקרו לשימוש בתנאי ניווניות כולל פ"ד, מחלת הנטינגטון, דמנציה פרונטו-טמפורלית, טרשת לרוחב amyotrophic וכן פגיעת ראש וב הפרעות מטבוליות כולל אנצפלופתיה כבדית.

לסיכום, saccadometry הוא כלי כמוני שימושי בפני עצמו, אך שילוב עם גירוי מוחי עמוק פותח מגוון של experimenטל גישות שעשויים לשפוך אור חדש על תפקוד המוח הן בבריאות ובחולי.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Saccadometer device	Ober Consulting Poland
Computer with Windows environment
Software, Latency Meter for downloading the raw data from the saccadometer