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Chemistry

4-置換キナゾリン誘導体の簡便な準備

doi: 10.3791/53662 Published: February 15, 2016

Abstract

本論文で報告すると、ジメチルスルホキシド(DMSO)の存在下で、置換2-アミノベンゾフェノンとチオ尿素との反応からの4-置換キナゾリン誘導体の直接製造のための非常にシンプルな方法です。硫化水素を得るためにDMSOと反応しながらこれは、チオ尿素を2-アミノベンゾフェノンと前者反応して4- phenylquinazolin -2(1H) - イミン中間体を形成するためのカルボジイミド及び硫化水素を形成するために熱分解を受けたユニークな相補的な反応系でありますメタンチオールまたはその後相補的還元剤として機能4-フェニル-1,2-ジヒドロ-2-アミンに4- phenylquinazolin -2(1H) - イミン中間低減する他の硫黄含有分子。続いて、4-フェニル-1,2-ジヒドロ-2-アミンは、置換キナゾリン誘導体が得られるからのアンモニアの除去。 GC / MSでモニターして、この反応は、通常、2アミノベンゾフェノンから生じる単一の製品としてキナゾリン誘導体与えます分析は、 ジメチルジスルフィド、ジメチルトリスルフィドなどの含硫黄分子の少量と共に反応は、通常、小規模で160ºCで4-6時間で完了しますが、大規模に行われたときに24時間にわたって続くことがあります。反応生成物は、容易に、カラムクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィー、続いて水で洗浄オフDMSOを用いて精製することができます。

Introduction

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置換されたキナゾリンは、複素環の固有のタイプとして、とりわけ、抗生物質、抗鬱剤1、2、抗炎症、3,4-抗高血圧、抗マラリア3、5及び抗腫瘍、6を含む生物学的活性を、種々の知られています。しかも、例えば 、4-置換キナゾリン、4-アリール-キナゾリン、抗マラリア原虫活性を有する7は上皮成長因子受容体として認識されているメチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対する(EGFR)チロシンキナーゼ阻害剤、8 CNS抑制、9および抗生物質黄色ブドウ球菌およびバンコマイシン耐性腸球菌 。10ための生物学的活性の広いスペクトルの、置換キナゾリンのための合成方法は、主に検討されています。例として、25以上の合成方法は、すでに4-phenylquinazolinesの製造のために報告されている。11担当者をresentative方法は、三フッ化ホウ素エーテルの存在下で2 -アミノベンゾフェノンおよびホルムアミドから4-phenylquinazolinesの形成(BF 3・Et 2 Oを)12またはギ酸、13またはウロトロピンとブロモ酢酸エチルで2 -アミノベンゾフェノンの反応からを含みます14または酸化剤の存在下でアルデヒドと酢酸アンモニウムとの反応。15

水分に敏感な試薬を用いて上記の反応とは異なる( 例えば 、BF 3・Et 2 Oを)したり、高価な試薬( 例えば 、ウロトロピンおよびブロモ酢酸エチル)、簡単にジメチルスルホキシドに4-phenylquinazolines対応に2 -アミノベンゾフェノンを変換することができます容易な方法(チオ尿素の存在下でDMSO)が検討されています。広範囲この反応のメカニズムの研究は、チオ尿素は、カルボジイミドを形成するために熱分解を受けた相補的反応であることを示しているとDMSOが使用されている一方カルボジイミドが2-アミノベンゾフェノンと反応して硫化水素が、4- phenylquinazolin -2(1H) - イミン中間体を形成しない溶媒のみでなく、生成する試薬のような硫黄含有が水素と反応し還元試薬硫化物(また、チオ尿素から発生します)。そして、硫黄含有還元剤を減らす4- phenylquinazolin -2(1H)4- phenylquinazolineを形成するために、アンモニアの除去を受けて4-フェニル-1,2-ジヒドロ-2-アミンを形成するイミン中間体。この反応は、通常135から160°Cからの温度で行われ、容易にホットプレート上でまたはマイクロ波照射下で、従来の油浴の加熱手段により行うことができます。この反応は、一般的に以下の図1に示されています。

図1

図1:2アミノベンゾフェノンとの間の一般的な反応DMSO中のチオ尿素。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

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Protocol

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注意:使用する前に、関連するすべての物質安全データシート(MSDS)を参照してください。 2 - アミノベンゾフェノンは無臭である一方で、いくつかの硫黄含有分子がこの反応で生成されます。したがって、換気の良い状態を常に使用する必要があります。 140℃より高い温度で反応を行う際に、マイクロ波照射下で記録されている圧力が5バールの上に行く可能性があるため、すべての適切な安全慣行を使用してください。温度を160℃に設定された場合、記録された最高圧力は、ほぼマイクロ波反応器が処理できる上限値である21バールです。圧力は反応を還流下で油浴中で行われている問題ではありませんが、十分な換気を常に使用する必要があります。

小規模の下でマイクロ波照射中の4-Phenylquinazolineの調製

  1. 反応混合物の調製
    1. 2〜5ミリリットルマイクロ波反応管に互換性の磁気攪拌棒を追加します。
    2. 注3:2-アミノベンゾフェノンとチオ尿素との間の最適な比は1です。
    3. 転写反応チューブにDMSOを5ml。
      注:DMSOの量は非常に柔軟である、DMSO 5mlを、製造元のガイドに従って、マイクロ波の正確な吸収のためのボリュームの最小要件を満たすのにちょうど約十分です。しかし、熱的条件の下で、はるかに少ない溶媒が、この規模の反応のために必要とされます。
    4. ゴム隔壁入口を含む互換性のあるアルミニウムキャップを有する反応管を密封します。
    5. 激しく反応物を溶解させるために1-2分間ボルテックスにチューブを振ります。
      注:チオ尿素が完全に室温でDMSOに溶解しないが、熱が印加されたときには、完全に溶解します。
    6. 2ミリリットルのガラスsに反応液5μlを撤回するマイクロシリンジを使用してください反応が開始する前に、ガスクロマトグラフィー/質量分析(GC / MS)分析のために、酢酸エチル(EtOAc)での0.35ミリリットルを含むチューブをampling。
  2. マイクロ波照射下で4-​​phenylquinazolineの形成
    1. マイクロ波反応器の電源を入れ、8チューブホルダの1にマイクロ波反応管に入れました。
    2. セットアップ反応など管の場所など、タッチスクリーンを介してパラメータを、( 例えば 、ウェル1〜8)、管の種類 (例えば2〜5 ml)を、(150℃)、反応温度、プレ攪拌時間(1分)、マイクロ波吸収レベル(ハイ)、攪拌速度(600rpmで)、反応時間(5時間)。
    3. 一旦、全てのパラメータが正しく設定されている、「実行」ボタンをクリックして、ロボットが自動的にチューブホルダ(またはウェル)から反応管をピックアップし、加熱ホール内にそれを配置します。その後、マイクロ波反応器は、以前に設定したパラメータに応じた反応を実行します。
    4. マイクロ波照射は、Wが完了すると温度までAITが30ºC近くまで低下し、ロボットは反応管をピックアップし、元の所有者にそれを戻します。
    5. 反応混合物(透明な黄色の溶液、観察されなかった不溶性物質)の5μLを撤回し、GC / MS分析のためのEtOAc 0.35ミリリットルを含む別の2ミリリットルガラスサンプリングチューブに追加し、マイクロシリンジを使用してください。
    6. GC / MS分析は反応が半分しか完了したことを示すように、同じ温度でさらに5時間、同じチューブのマイクロ波反応を設定します。
      注:反応時間は使用する原料物質の量は、反応溶液の濃度、2-アミノベンゾフェノンの置換基、そしてより重要なことには、反応温度に依存して変化します。例えば、DMSOの3ミリリットル中に0.3グラムの2-アミノベンゾフェノンの反応は、160℃で6時間で完了しますが、マイクロ波照射とホットプレート加熱の両方の下で140℃で14以上の時間持続します。また、反応pを監視することをお勧めしますeriodically GCまたはGC / MS分析で。それが最良のツールではありませんが、GCまたはGC / MSに利用できない人々は、その後、反応を監視するために、薄層クロマトグラフィー(TLC)を使用する必要があります。
  3. 反応混合物のGC / MS分析
    1. GC / MSは、製造業者のプロトコルに従って適切に設定されていることを確認します。
    2. オートサンプラートレイにガラスサンプリングチューブを入れてください。
    3. インジェクタの機能を制御し、座標データ取得プログラムを開始するために、モニタの「GCMS_3」ショートカット、GCと質量分析計をクリックします。ドロップダウンメニューの「メソッド」をクリックして強調表示することによって、適切な方法をロード」ロード方法を。」選択された方法は、GCおよび標的サンプルを分析するための四重極質量分析計の両方のために必要なすべてのパラメータが含まれています。そのような方法が存在しない場合、必要​​なメソッドを作成します。
      1. 新しいサンプルについては、特定のサンプルに合わせてGCパラメータの一部を変更する場合は、「編集Entirをハイライト電子方法ドロップダウンメニューから「メソッドを、それに応じて、関連するパラメータを変更する」をクリックするだけでは」。頻繁に変更されたGCパラメータは、初期温度とその温度を保持する期間、温度上昇の速度、最終温度とされています継続時間は、注入、平衡時間の前後に注射針を洗浄するために、時間を温度、噴射量を維持し、実行時のポスト、およびポスト運転温度。
      2. この実験では、20℃/分の温度の上昇率、および250℃(5分)での最終温度は、70℃(1分)の初期GC温度を設定。 15分の総走行時間を使用してください。後の洗浄針の4プレ洗浄および4で、2μlの注入量を使用してください。この条件の下で使用されるキャリアガスとして純粋なヘリウムを使用してください。
        注:GC / MS分析のための方法は、GCとMS機器の両方を実行するために予め設定されたパラメータが含まれています。パラメータFOR GCはその温度を保持するために、GCカラムと分の数を加熱するオーブンの初期温度を含む、オーブンの温度を上昇させる速度、オーブンの最終温度と分の数は、前の最終温度を保持しますGC分析は完了します。試料の量は、注入されました。キャリアガスの分割率。サンプルが注入される前に何度も針を洗浄します。試料が注入された後に針を洗浄する回数、 最初と最後の温度の選択、ならびに昇温速度は、分析される試料の性質に依存します。一般に、低沸点の非極性分子は、比較的低い初期温度で分析されます。
    4. 製造業者のプロトコルに従ってチューン質量分析計。
      1. 実行方法を選択すると、ドロップダウンメニューの一番上に「インストゥルメント」をクリックして、ハイライト「チューニングMSD。」その後、別のウィンドウデータ取得ウィンドウの前面に表示されます。一つは、「チューニングMSD」または「QuickTune」のいずれかを選択して、質量分析計のチューニング・プロセスを開始するには、「OK」ボタンをクリックすることができます。 「チューニングMSD」オプションは、約10分を実行しているのに対し、「QuickTune」オプションは、完了するまでに約3分かかります。通常の状況下では、「QuickTune」オプションは、0.1ダルトンまでの精度で質量分析計を校正するのに十分に良好です。調整プロセスは、CO 2など ピーク69、219及びパーフルオロトリブチルアミンの502の相対的な存在量(PFTBA)ならびにN 2の量は、O 2、H 2 Oを測定します
        注:質量分析計は、質量の正確な測定を持っているために、一日おきに較正されなければなりません。チューニングは、このような四重の電圧、質量検出器の真空、バックグラウンドノイズ、質量分析計を測定するための標準的なピークとして、適切に動作する質量分析計のパラメータを調整することですなど一つは「QuickTune」または「チューニングMSD」オプションを選択することによって、 すなわち 、質量分析計を較正するためにオートチューンまたは手動チューニングモードのいずれかを選択することができます。
    5. GC / MSデータを取得
      1. 編集データ取得シーケンス。 「シーケンスの編集」を強調するために、ドロップダウンメニューの一番上に「シーケンス」をクリックすると、新しいウィンドウがポップアップし、サンプルについての情報は、このような試料の種類(サンプル、ブランク、校正、QCとして入力、であるべきですべてのサンプル情報が入力された場合など )、1から100までのサンプルバイアル()、サンプル名、データファイル名、サンプルのコメントなどの場所は、「OK」ボタンをクリックします。次に、「保存シーケンスとして..」と入力適切なフォルダ内のシーケンス名をハイライト表示し、ドロップダウンメニューの一番上に「シーケンス」をクリックします。
      2. GC / MSデータを取得します。 「ファイル名を指定して実行シーケンス」を強調するために、ドロップダウンメニューの一番上に「シーケンス」をクリックして、選択します取得したデータを保存し、データ収集プロセスを開始するには、「ファイル名を指定して実行シーケンス」ボタンをクリックするための適切な「データ・ファイル・ディレクトリ」。
    6. GC / MSの結果の分析
      注:分子は、保持時間、いわゆる、それらがGCカラムから溶出された分によって特徴付けることができます。同じGC条件( すなわち 、上記GCパラメータ)の下で、特定の分子の滞留時間は、非常に再現性があります。化合物は、さらに、そのマススペクトルによって確認することができます。一つは、簡単に保持時間および質量スペクトルの点で化合物を同定し、ならびに化合物の純度を確認することができます。
      1. ダブル故意GC / MSマシンから取得したデータを処理するソフトウェアを起動するには、モニタに「GCMS_3データ分析」のショートカットをクリックします。
      2. データ収集プロセスの間に、分析されるサンプルのインスタント結果を表示するには、メニューとhighligドロップダウンから「ファイル」をクリックHTは、サンプルの同期GCスペクトルを取得するには、「スナップショットを取ります」。取得プロセスが完了した後、多くの場合、人々は、データを処理します。この場合は、「ロード・データファイル」を強調するために、ドロップダウンメニューから「ファイル」をクリックし、正しいデータファイルを選択するか、またはデータディレクトリを参照し、二重サンプルの全体GCスペクトルを表示するには、データファイルをクリックします。縦線は、マウスをGCスペクトルのウィンドウの内側に指摘された位置に表示されます。
      3. 縦線がピークの最高点に当たるピークの中央にマウスを移動し、ダブルGCスペクトルのウィンドウの下の新しいウィンドウでサンプルの質量スペクトルを起動するには、マウスの右ボタンをクリックします。一つは、左ボタンを保持することにより、質量スペクトルをズームして、マススペクトルの詳細のためにズームする領域を選択することができます。
      4. ダブル2新しいウィンドウを得るために、質量スペクトルウィンドウ内でマウスの右ボタンをクリックすることにより、化合物を同定します。小さな最も可能性の高い分析質量スペクトルと一致しているデータベースから20分子をもたらし、それらの類似性のために、20分子をランク付け "C:データベースのW8N08.LはPBM検索結果」の名前を持つフロントウィンドウ。大きなバックウィンドウは、トップパネルには、GCスペクトル内部の分析ピークの元の質量スペクトルを表示する2つのパネルを、含まれており、下のパネルは、小さなフロントウィンドウのリストから選択された分子の質量スペクトルを表示します。多くの場合、一般的な有機化合物はデータベースに集め、標準的なマススペクトルとの質量スペクトルを比較することによって確認することができます。データベースに収集されていない新規化合物または分子を直接確認することはできませんが、自分の身元が予想される分子量とその構造で可能なフラグメントのマッチングによって得ることができます。
      5. GCスペクトル上の保持時間を比較することにより、異なる試料中の同じ化合物を特定します。データacquの同じ条件の下でisition、同じ化合物は、GCスペクトルに同じ保持時間で表示されます。
      6. 「統合」または「自動積分」のいずれかのハイライト、および「パーセントレポート」を選択し、ドロップダウンメニューの「クロマトグラム」をクリックすることにより、試料の純度を分析します。
      7. 1ドロップダウンメニューの「ファイル」をクリックすると、GCスペクトルと「プリンタの設定」を選択することで、縦または横のいずれかの形式でGCスペクトル内部のピークに対応する質量スペクトルの両方を印刷します。また、PDFコンバータを選択することにより、PDF形式に直接スペクトルを印刷します。
  4. 反応混合物の抽出
    注:不快臭を有する硫黄含有分子を少量この反応で生成されるような分離プロセスは、ヒュームフード内で行われています。
    1. メーカー提供プライヤーでマイクロ波反応管を開き、分液漏斗125ミリリットル中に反応混合物を移します。 AこのファンネルへのEtOAcのddの20ミリリットルの水10ミリリットルが続きます。
      注:反応液を一日かけて室温で放置された場合には、長い針状結晶は、溶液の濃度に応じて溶液中に現れることができます。したがって、結晶を形成するために、室温で、大規模な反応混合物を残し、時間が要因でない場合、直接結晶の生成物を単離することが賢明です。
    2. 精力的に分液ロートを振ると、底部の水層を排出します。その後、分液漏斗に水の別の10ミリリットルを追加し、このプロセスを繰り返します。
    3. ロータリーエバポレーターで約1mlに残ったEtOAc溶液を下に濃縮します。
  5. 分取TLCにより4-phenylquinazolineの精製
    1. ×20センチTLCプレート上の試料のストライプが1cm未満の幅であるエッジから約1cmになるようにTLCプレートを調製用20 cmのパスツールピペットを用いて濃縮EtOAc溶液を移します。 GLAにこのプレートを浸しヘキサン及び酢酸エチル150mlを含むSS室(2:1)。 TLCプレートの上部に接近溶剤フロンティアの動きを見て、溶媒フロンティアは、上端から約1cmのときにプレートを取り出します。
      1. サンプルがロードされる前に場所をマークするために鉛筆で、TLCプレート上の2つの直線を描画します。また、試料のストライプが下に依然として約2mm溶媒レベルより上になるようにガラスチャンバーにTLCプレートを浸し。
    2. 紫外線(UV)光の下では、緑色の蛍光を有するバンドをマークするために鉛筆を使用し、 および R f = 0.68、ヘキサン/ EtOAc = 2の相対移動度(計量紙にTLCプレート上にマークされたバンドを掻き:1)。
      注:これによりUV吸収の高感度に、1は、板の上に複数の弱いバンドを観察することができます。しかし、一番上のバンドは、多くの場合、ジメチルジスルフィド、ジメチルトリスルフィドなどの硫黄含有分子に対応します。 4-phenylquinazoline以下、他のバンドはvisiblあります電子が、その量は、単離され、特徴づけられるには余りにも少しあります。
    3. グラスウールを充填したガラスピペットを、シリカゲルの粉末がピペット内に落下できるように斜めに秤量紙を折り畳むことによりピペットに傷シリカゲル粉末を転送し、タイトシリカゲルをパックするために硬い表面に対してピペットをタップ。 2ドラムシンチレーションバイアルにアセトン(8〜15ミリリットル)でピペットを洗浄します。
    4. GC / MS分析のために別の2mLのガラス製サンプル管に溶出したアセトン溶液0.35ミリリットル転送、直接ロータリーエバポレーター上の残りのアセトン溶液を乾燥させます。さらに乾燥用の真空デシケーター中で精製された化合物を含む全シンチレーションバイアルを置きます。
      注:この段階までは、生成物を精製し、さらに特徴付け例えば、核磁気共鳴(NMR)分光法)、または追加の変換のために使用することができます。

4-Phenylquinazoline Iの調製ホットプレート加熱を介した小規模のn

反応混合物を、反応混合物の抽出のGC / MS分析のための手順、および反応生成物の精製は、セクション1(1.1.1-1.3.4、1.4.1-1.4.3に記載されたものと非常に類似している注: 、および1.5.1-1.5.5、それぞれ)、これらのステップのほとんどは、以下省略されるように。

  1. ホットプレートを加熱するための反応混合物の調製
    1. 同じバイアルにDMSOの0.5ミリリットルを転送した後、2ミリリットルのガラスバイアルに2アミノベンゾフェノン及びチオ尿素の0.0280グラムの0.0240グラムを計量し、スクリューキャップでバイアルを閉じます。
      注:この状態で使用されるDMSOの量は、マイクロ波照射下のものよりもはるかに小さいです。反応物を溶解するために溶液のボルテックス攪拌のために起因この反応の小規模に、磁気攪拌は、もはや必要ありません。しかし、比較的大きな反応スケールで、例えば、2ドラムシンチレーションバイアル又は丸底フラスコ中で、磁気撹拌まだ必要とされています。
  2. ホットプレート加熱を介した4-phenylquinazolineの調製
    1. ヒュームフードの内側には、ホットプレートの上に加熱ブロックを入れ、160℃に温度を設定。
    2. 温度が160℃に達すると、加熱ブロック中のウェルの一つにガラスバイアルを挿入します。約半分の時間間隔で、バイアルの外に取ると、手の2-3秒のためにそれを振ると、再び十分にそれを置きます。 6時間後、バイアルから取り、冷却するヒュームフードの内側にそれを残します。
    3. 酢酸エチルの0.35ミリリットルを含む別の2ミリリットルのガラス製サンプリングチューブに移し、反応液5μl、およびGC / MS分析のためのサンプルを提出します。
  3. 反応が完了したら、GC / MS分析のためにセクション1.1.1-1.3.4、1.4.1-1.4.3で詳細を参照してください1で述べたように、製品を動作し、1.5.1-1.5.5、それぞれの反応混合物の抽出、および生成物の精製。

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Representative Results

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反応の前に反応混合物のGC分析は、マイクロ波照射下で反応させた後5時間、そして150℃でマイクロ波照射下での反応後の10時間は、明らかに、このニート反応のプロセスを示す図2に示されています。 2-アミノベンゾフェノンと4- phenylquinazolineの質量スペクトルは、それぞれ、 3および図 4に示されています。有機化学の十分な知識を持つ人が仮定することができることを2アミノベンゾフェノンとチオ尿素との反応のための明白なメカニズムは、図5に示されている。示すように比較すると、160ºCのホットプレート上でDMSO中の反応は、同様に、GC / MSによって追跡されます4-phenylquinazolin-2の質量スペクトル(1H) -オン副産物と一緒に、 図6インチ多くの実験事実に基づいて、4-phenylquinazolineの世代のための完全な説明は、に示されています図8 および9に示されています。 DMFおよびDMF中の2-アミノベンゾフェノンとチオ尿素との反応が、DMSOの少量との比較10に示されています。

GC / MS分析に基づいて、( 図2)の生成物に、出発物質の転化率はほぼ定量的であることは非常に明らかです。出発物質間の分子量の差が小さい( 例えば、2-アミノベンゾフェノン、MW = 197、保持時間= 9.673分)および置換キナゾリン誘導体( 例えば 、4-phenylquinazoline、MW = 206、保持時間= 9.962との積に分)、GCの出発物質および生成物の保持時間は非常に似ていますが、まだ分離可能です。 10以上の異なる2 - アミノベンゾフェノンは蜂を持っていますnは、この反応のために試験し、同様の結果が得られる。16

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Discussion

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生成物の分子量は、唯一の( 3および図 4に示されるように)出発物質のそれに対して9によって増加される( 図2に示すように)このきれいな反応は初めに非常に魅力的な表示します。炭素の原子量は添付の水素原子(複数可)が含まれていない場合、12は非常に高い、分子内に一つの炭素原子の導入は、少なくとも12の分子量を増加させるので、これは不可能に聞こえます。したがって、反応はかなりの時間のための私達を混同しています。

2-アミノベンゾフェノンとチオ尿素との反応の速い一瞥では、一方がカルボニル基をチオカルボニル基に接続したアミノ基の付加、続いてチオ尿素のチオカルボニル基に2-アミノベンゾフェノンのアミノ基の単純加算を仮定することができます2-アミノベンゾフェノンの内側(238の分子量を有する構造を形成します図2に示すように、反応混合物を5時間加熱した後、それを検出することができないのでしかし、チオ尿素を迅速に分解する。この状態で、出発物質の約50%が残っています。チオ尿素は、 図5の仮定として2-アミノベンゾフェノンと反応する実際の種である場合には、常にそれ以上のチオ尿素は、残留出発物質と反応するために利用可能でないため、反応液中に残存する出発物質が存在することになります。このように、この音のメカニズムは、実際の反応経路を表すものではありませんし、また、製品の206への出発物質の197の分子量の変化と矛盾しています。十分に分子量の偶数分子内部の窒素原子の偶数を示唆することが知られています。したがって、生成物のいずれかの全ての窒素原子を有するか、またはこの場合、2つの窒素原子を有するほとんどの窒素原子、偶数を含んでいません。それ以外の場合は、分子ワット製品の8はわずか9によって増加させることができません。

1 H NMR、13 C NMR、および特にX線結晶学を含む広範な構造的特徴付けの後、その生成物は、4- phenylquinazolineある。16しかし、どのようにそれが形成されていることは明らかですか?計算の研究では、硫化水素とカルボジイミドをチオ尿素の熱分解から形成することができることを示す。17カルボジイミドが2-アミノベンゾフェノンと反応する種である場合には、チオ尿素を反応液中に消えていても、カルボジイミドは溶液中に残ります。この知見によれば、最初にカルボジイミドと反応して、2-アミノベンゾフェノンの内部アミノ基が4- phenylquinazolin -2(1H) - イミン中間体を形成する環化中間体1-(2-ベンゾイルフェニル)グアニジンを、形成することが可能です。しかしながら、そのような中間体は不安定であり、 図6(c)に示すようにした状態で、4-phenylquinazolin -2(1H) -オンを加水分解することができますホットプレート上で加熱。 4 phenylquinazolineこの中間体の直接的な変換は、窒素原子を除去することを必要とするので、また、この中間体の分解は、いずれか4 phenylquinazolineの形成をもたらしません。この窒素原子に接続して、両方の結合がNH、非常に不安定な反応種の断​​片を取り除くために壊す必要があり、これは不可能です。しかし、4-phenylquinazolin-2(1H) -イミン減少した中間、その後、高温下でのアンモニアの除去が行わだろう非常に簡単に( 図7)。その後、反応に関与し、4-phenylquinazolin-2(1H) - イミンへの4-フェニル-1,2-ジヒドロ-2-アミンを還元する還元剤が存在しなければなりません。早期に述べたように、チオ尿素の熱分解は、カルボジイミドとともに、硫化水素を生成します。硫化水素は、水素が、還元試薬として機能する有機硫黄含有分子を生成するために、溶媒DMSOと反応して硫化物自体も還元剤として適用されている。18-20ジメチルジスルフィド(保持時間= 図8において、図2、マススペクトルで3.287分の検出によってサポートされる最も可能性の硫黄含有有機還元剤は、メタンであるかもしれません)およびジメチルトリスルフィド(保持時間= 図2の 3.691分、マススペクトル図9)。

図2
図2:マイクロ波照射下150ºCでDMSO中の2-アミノベンゾフェノンとチオ尿素との反応のGC分析 GC条件は、70℃(1分)の初期温度、20℃/分の温度速度を増加させる、最終温度250°C(5分)で。総実行時間は15分です。噴射量が4プレ洗浄および4で、2μlのある後の洗浄ねのedle。 (A)加熱前に反応混合物が適用されます。 (B)5時間150ºCで加熱した後の反応混合物(イミン中間観察)。 10時間150ºCに加熱された後に(C)を反応混合物。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

図3
図3:2アミノベンゾフェノン(EIモード、四重)の質量スペクトル分子式:C 13 H 11 NO、分子量:197典型的なフラグメントは、M + 1(9.8%)198であり、197:Mの+(68.6 %)、196、M + -1(100.0%)、180:M + -17(NH 3は 、8.3%を失った)、120:M + -77(フェニルC 6 H 5は 、35.9パーセントを失った)、105:ベンゾイル陽イオン(C 6 H 5 CO + < / SUP>、11.4%)、92:M + -ベンゾイル(M + C 6 H 5 CO、18.0%)、77:フェニルカチオン(22.4%)。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

図4
図4:4-phenylquinazoline(EIモード、四重)の質量スペクトル分子式:C 14 H 10 N 2、分子量:206.25。 、206 M + 1(7.2%):典型的な断片が207あるのM +(50.8パーセント)、205:M + -1(100.0%)、177:M + -1-HCN-1(6.6%)、151 :M + -1-C 4 H 4 -H 2(8.9%)、129:M + C 6 H 5(1.6%)、102:M + -C 4 H 4 -C 4 H 4(5.3%) 。pgの "ターゲット=" _空白 ">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

図5
図5:2アミノベンゾフェノンとチオ尿素との反応のための明白なメカニズムは、 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

図6
図6:160ºCでのホットプレート上でDMSO中の2 -アミノベンゾフェノンとチオ尿素との反応のGC / MS分析 (A)0.0240グラムの2-アミノベンゾフェノンと0.5ミリリットルのDMSO中のチオ尿素の0.0280グラム熱が適用される前の混合物;。 6時間160ºCに加熱された後(B)の反応混合物。 (C)の質量spectruソリューションは、6時間160ºCで加熱した後に4-phenylquinazolin-2(1H) -オン副産物のメートル。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

図7
図7:2アミノベンゾフェノンおよびチオ尿素から4-phenylquinazolineの形成のための真の反応機構は、 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

図8
図8:ジメチルジスルフィドの質量スペクトル(EIモード、四重)分子式:C 2 H 6 S 2、分子量:94.19。典型的な断片であります95.9:M + 2(2.9%)、94:Mの+(62.0パーセント)、79:M + -CH 3(100.0%)。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

図9
図9:ジメチルトリスルフィドの質量スペクトル(EIモード、四重)分子式:C 2 H 6 S 3、分子量:126.25。典型的な断片は128です:M + 2(13.7%)、126:Mの+(100.0%)、110.9:M + -CH 3(14.6%) 、この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

この単純な反応のために、重要なステップは、加熱温度とその後の精製の制御です。カルボジイミドであるように4- phenylquinazolin-2を形成する2アミノベンゾフェノンと反応実種(1H)の中間体イミン、チオ尿素の熱分解からカルボジイミドの形成が非常に重要です。初期の研究では、チオ尿素はまた、チオ尿素の計算研究と一致している。17が、チオ尿素をDMSOのような極性溶媒に溶解されたとき140、180°C、21との間の温度で分解し始めることを示し、それは、より低い温度で分解し始めます。この温度は、2-アミノベンゾフェノンの4-phenylquinazolineの形成のための合理的な反応速度を得るために120℃付近または上に観察されています。一方、この反応は、いずれかの非常に高い温度で設定することができません。反応温度の上限は、溶媒の沸点に依存し、チオ尿素の熱分解からの追加の副生成物が生成される可能性の温度。例えば、その炭素DISが報告されていますulfideは、チオ尿素が182と240℃の22はまた、マイクロ波照射の条件で、全体反応系を限られたスペースの反応管に封入され、高すぎる温度は非常に高い圧力を生じさせることができ間の温度で加熱し、一次生成物であります潜在的な爆発。したがって、理想的な反応温度は150〜165℃の間で推奨されています。圧力が熱還流下で問題ではないかもしれないが、高い反応温度は、DMSOとの反応から還元試薬生成するために必要とされる硫化水素の進化の原因となります。このプロトコルでもう一つの重要なステップは、生成物の精製です。 4- phenylquinazolineは出発物質よりも極性であるように、DMSO中の生成物の溶解度は、出発材料のそれよりも小さいです。反応が完了したら、反応液を1日以上室温で放置した場合には、結晶の多くの場合生成物が現れます。この場合、結晶は、単にfiltraすることができテッド溶媒で洗浄して、純粋な生成物を得ました。また、反応物の濃度はまた、製品を精製する方法に影響を与えます。同じ反応温度で、溶液の濃度が高いほど、反応が完了するまでに要する時間が長くなります。反応液を過度に集中している場合には特に、製品形態の油層とは、DMSO溶液の上部に浮かびます。これは、2アミノベンゾフェノンの3グラムとチオ尿素の3.5グラムは、DMSOの7〜8ミリリットルと20ミリリットルのマイクロ波管に反応するケースです。この場合、結晶形、および生成物は、溶媒からの抽出により分離することができます。一方、生成物をカラムクロマトグラフィーによって除去されるジメチルジスルフィドおよびジメチルトリスルフィドなどの硫黄含有分子、で汚染され得ます。これは、大規模反応の精製のために推奨される手順です。

この反応の変形に関しては、異なる極性ゾル中で行うことができますDMSOの存在下で、例えば、N、N-ジメチルホルムアミド (DMF)のように、ベント。この場合には、DMSO少量の還元剤を生成する目的のために、試薬ではなく、溶媒として使用されます。不快臭をうまく処理することができるように、この状態では、DMSOの他に、より少ない硫黄含有分子が存在します。ただし、この修正は、全体的な反応速度が遅くなります。それは全体的な精製工程に影響を与えないかもしれないがまた、DMFから生じる副産物の小さな量は、GC / MS分析によって顕著です。一方、大規模の反応は、還流下で丸底フラスコ中で行うことができます。それは還流中にヒュームフード内で空気に開放されているように少ない不快な臭いが検出されるように、ジメチルジスルフィド、ジメチルトリスルフィドを含む低揮発性分子は、反応系から進化していきます。この反応は複数回繰り返されたことは非常に再現性があることを指摘しなければなりません。出発メイト場合リアルは、DMSO中で正確に混合され、そして溶液を〜150℃の間と165に加熱されるほとんどトラブルシューティングが必要でないように、予想される最終生成物を有することが保証されます。しかし、反応速度は、置換基効果及び立体効果に起因し、異なる2アミノベンゾフェノンを使用した場合に変更します。

この反応の意義は非常にいくつかのマイナーな副生成物で、そのシンプルさと清楚です。 図2に示されるように 、2-アミノベンゾフェノン起因するほとんどの他の副生成物は、GC分析により観察することができます。一つのピークは4 phenylquinazolineより( すなわち 、10.553分)より高い保持時間で現れるが、このようなピークは非常に小さく、反応が完了まで進行するように消えます。このピークの分光研究は、4-phenylquinazolin -2(1H) -イミン中間体であることを示す。16加えて、チオ尿素などの非常に安価な出発材料の代わりに他の高価なREAGと、この反応で使用されていますウロトロピンまたはブロモ酢酸エチルのようなエント。 2-アミノベンゾフェノンの4-phenylquinazolinesの製剤に加えて、この反応は容易にそのような染料および顔料などの重要な工業的用途を有するperimidinesとしてキナゾリン骨格を含む他の芳香族融合分子を調製するために拡張することができます。また、この反応はまた、代わりに、アリール基、4位にアルキル基を有するキナゾリンを製造するために2-アミノフェニルアルキルケトンに拡張することができます。活性水素は、このα炭素原子に存在する場合、潜在的な互変異性のエノールを形成するために発生する可能性があるため、それは、カルボニル基に隣接する炭素原子上に活性α水素(複数可)なしのみ2-アミノフェニルアルキルケトンに限定されその代わりに、キナゾリン誘導体の他の副生成物を形成するためのアルドール縮合を受けます。

この反応のために、2-アミノベンゾフェノンとチオ尿素との間の最適な比率は1:3です。熱分解fの計算研究またはチオ尿素は、硫化水素及びカルボジイミド、アンモニア及びチオシアン酸の対を除く全てのチオ尿素は、カルボジイミドに変換されていないことを示し、同様に生成されることを示している。したがって、チオ尿素の少なくとも1当量をこの反応に必要とされる17。小硫黄含有分子がこの反応から生成されるように、一方で、原因で、硫黄含有副生成物の不快な臭いをこの反応にすぎチオ尿素を使用しないことが賢明です。

これは、DMSO中の2-アミノベンゾフェノンとチオ尿素との反応は、チオ尿素の熱分解が必要な反応種を生成するユニークな相補的反応系には、( すなわち 、カルボジイミド)は、2-アミノベンゾフェノンと結合中間イミノを形成するものであることは明らかである( すなわち 、4-フェニル - キナゾリン-2(1H) - イミン)、硫化水素は、アーガンを低減するように機能する有機硫黄含有分子を生成するために、DMSOと反応し、一方中間イミノを低減する、T。次いで、4-フェニル-1,2-ジヒドロ-2-アミンからのアンモニアの除去は、4- phenylquinazolineを与えます。反応は、DMF、エチレングリコールなどの他の非プロトン性極性溶媒中でテストされているが、反応は、DMSO中の1ほど良好ではありません。例えば、エチレングリコール中、2-アミノベンゾフェノンとチオ尿素との反応は、主に(5Z、11Z)-6,12ジフェニルジベンゾ[b、f] [1,5] -diazocine、2-アミノベンゾフェノンの二量化生成物を得ます。 16 DMF中の2-アミノベンゾフェノンとチオ尿素との反応は4-phenylquinazolineを買う余裕ができますが、図10B中の未知の副産物で示すように、この反応は、DMSO中の1ほどきれいではありません。どうやら、この反応は早くいずれかのDMSO中の一つとしてではありません。しかしながら、DMF溶液にDMSOの少量の添加は、確かに、反応速度及び副生成物( 図10D および10Eの低減の両方の点で、反応を向上させます

図10
図10:DMF中、現在DMSOとDMF中の2-アミノベンゾフェノンとチオ尿素との反応のGC / MS分析 (A)2-aminobeznophenone及びDMF 2ml中のチオ尿素の0.0382グラムの0.0318グラムの混合物を加熱をする前に適用されます; (B)マイクロ波私の下で11時間、165ºCに加熱された後のDMF溶液rradiation; (C)2アミノベンゾフェノンの0.0663グラム、チオ尿素の0.0767グラムの混合物、DMSOの0.5ミリリットルと前に適用される加熱されたDMFの5.0ミリリットル;マイクロ波照射下で6時間160ºCに加熱された後に(D)(C)中の溶液。 (E)(C)中の溶液をマイクロ波照射下で18時間160ºCで加熱された後。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

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Materials

Name Company Catalog Number Comments
2-Aminobenzophenone Alfa Aesar A12580 98% purity, with tiny impurity as seen on Figure 1(A) in the manuscript.
Thiourea Acros 138910010 1 kg package, 99%, extra pure
Dimethyl Sulfoxide Acros 326880010 Methyl sulfoxide, 99.7+%, Extra Dry, AcroSeal®
N,N-Dimethylformamide Acros 348430010 N,N-Dimethylformamide, 99.8%, Extra Dry over Molecular Sieve, AcroSeal®
Ethyl Acetate Acros 610170040 Ethyl acetate, used as solvent for GC/MS analysis
Preparative TLC plate Sigma-Aldrich Z740216 SIGMA PTLC (Preparative TLC) Glass Plates from EMD/Merck KGaA
Rotavapor Buchi Rotavapor R-205 Use to dry solvent
Microwave Reactor Biotage Initiator+ Use to carry out chemical reaction under microwave irradiation
Hotplate IKA RCT basic use to carry out thermal chemical reaction

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References

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4-置換キナゾリン誘導体の簡便な準備
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Wang, D. Z., Yan, L., Ma, L. Facile Preparation of 4-Substituted Quinazoline Derivatives. J. Vis. Exp. (108), e53662, doi:10.3791/53662 (2016).More

Wang, D. Z., Yan, L., Ma, L. Facile Preparation of 4-Substituted Quinazoline Derivatives. J. Vis. Exp. (108), e53662, doi:10.3791/53662 (2016).

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