Abstract
디메틸 설폭 사이드 (DMSO)의 존재 하에서 치환 된 2- aminobenzophenones 및 티오 우레아와 반응으로부터 4- 치환 퀴나 졸린 유도체를 직접 제조하는 매우 간단한 방법이이 논문에보고했다. 황화수소 수득 DMSO 반응 동안이 티오 우레아 2- 아미노 벤조 페논으로 전 반응하여 4- phenylquinazolin -2 (1H) - 이민 중간체를 형성하는 카보 다이이 미드와 황화수소를 형성하도록 열분해를 겪게되는 독특한 상보 반응 시스템 메탄 또는 다음 상보 환원제로서 기능 -4- 페닐 -1,2- 디 히드로 피리딘 -2- 아민으로 -4- phenylquinazolin -2 (1H) - 이민 중간 줄이는 다른 황 함유 분자. 이어서, 4- 페닐 -1,2- 디 히드로 피리딘 -2- 아민 암모니아의 제거는, 퀴나 졸린 유도체의 치환 제공한다. GC / MS에 의해 모니터링되는 본 반응은 일반적으로 2- 아미노 벤조 페논으로부터 발생하는 단일 제품으로 퀴나 졸린 유도체 준다등 디메틸 디설파이드, 디메틸 설파이드, 반응은 일반적으로 작은 규모의 160 ºC에서 4-6 시간에 완료되지만 대규모로 수행시기를 24 시간을 지속 할 수있다 등의 황 함유 분자의 소량과 함께 분석. 반응 생성물을 용이하게 칼럼 크로마토 그래피, 박층 크로마토 그래피에 이어 물로 세척 DMSO에 의해 정제 할 수있다.
Introduction
치환 quinazolines은 헤테로 사이클의 독특한 형태로, 그 중에서도 항생제, 항우울제 1, 2 항염증제, 3,4- 항 고혈압, 항 말라리아 3, 5, 항 종양, 6 포함한 생물학적 활성의 다양한 공지 된 . 메티 실린 내성 황색 포도상 구균에 대한 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 티로신 키나아제 억제제, 8 CNS 억제제, (9) 항생제로 인식 한 항 plasmodial 활성 7 이상, 4 치환 quinazolines 예 4 아릴 quinazolines, 무엇 구균과 반코마이신 내성 장구균의 패 칼리스. (10) 때문에 생물학적 활성의 넓은 스펙트럼은 대체 quinazolines을위한 합성 방법은 크게 탐험되었습니다. 예를 들어, 25 개 이상의 합성 방법이 이미 4 phenylquinazolines의 제조에보고되어있다. (11) 담당자resentative 방법은 삼 불화 붕소 에테 레이트의 존재하에 2- aminobenzophenones 4-phenylquinazolines의 형성 및 포름 아미드 등 (BF 3 ·을 잇 2 O) (12) 또는 포름산, 13 urotropine 및 에틸 브로 모 아세테이트와 2- aminobenzophenones의 반응으로부터, (14) 또는 산화제의 존재하에 알데히드 및 아세트산 암모늄과 반응. 15
수분 민감성 시약을 사용하여 상기 반응에서 상이한 (예를 들면, BF 3 · 엣 2 O) 또는 고가의 시약 (예컨대, urotropine 및 에틸 브로 모 아세테이트) 쉽게 디메틸 술폭 시드 4- phenylquinazolines 대응로 -2- aminobenzophenones 변환 할 수 손쉬운 방법 ( 티오 우레아의 존재하에 DMSO)를 탐색하고있다. 이 반응 광범위 역학적 연구는 티오는 카르 보디이 미드를 형성하도록 열분해 겪게되는 상보 반응임을 나타낸다DMSO가 사용되는 동안 카르 보디이 미드, 2- 아미노 벤조 페논 반응 황화수소는 4 phenylquinazolin -2 (1H) - 이민 중간체 형성뿐만 아니라, 용매뿐만 아니라 생성하는 시약으로서 황 함유가 수소와 반응 할 때 시약을 줄이는 황화 (또한 티오에서 발생). 이어서, 황 - 함유 환원제가 감소 -4- phenylquinazolin -2- (1H) - 4 phenylquinazoline를 형성하는 암모니아의 제거를 거쳐 -4- 페닐 -1,2- 디 히드로 피리딘 -2- 아민을 형성 - 이민 중간체. 이 반응은 통상적으로 135-160 ° C의 온도에서 수행하고, 핫 플레이트상에서 쉽게 또는 마이크로파 조사 하에서 전통적인 오일 배스에 가열에 의해 수행 될 수있다. 이 반응은 일반적으로 아래의도 1에 도시되어있다.
그림 1 : 2- 아미노 벤조 페논 사이의 일반적인 반응DMSO에 티오. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
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Protocol
주의 : 사용하기 전에 모든 관련 물질 안전 보건 자료 (MSDS)를 참조하십시오. 2 aminobenzophenones은 무취입니다 반면, 일부 황 함유 분자는 반응에서 생성됩니다. 따라서 통풍의 좋은 상태는 항상 사용되어야한다. 140 ° C보다 높은 온도에서 반응을 수행 할 때 마이크로파 조사에서 기록 된 압력이 5 바 이상 갈 수 있으므로 모든 적절한 안전 관행을 사용하십시오. 온도를 160 ° C로 설정되는 경우, 기록 된 최고 압력은 거의 마이크로파 반응기에서 처리 할 수있는 상한을 21 바있다. 압력 반응을 환류하에 오일 욕에서 수행되는 문제가되지 않지만, 환기 항상 사용되어야한다.
작은 규모에서 마이크로 웨이브 조사에서 4 Phenylquinazoline 1. 준비
- 반응 혼합물의 제조
- 2-5 ml의 마이크로파 반응 관에 호환되는 자기 교반 막대를 추가합니다.
- 전사 반응 관에 DMSO 5 ㎖.
참고 : DMSO의 양은 매우 유연, DMSO 5 ml의는 제조업체의 설명서에 따라 전자 레인지의 올바른 흡수 볼륨의 최소 요구 사항을 충족하기에 충분 관한 것입니다. 그러나, 열 조건에서, 더 적은 용매이 규모의 반응에 필요하다. - 고무 격막 유입구를 포함하는 호환 알루미늄 캡으로 반응 관을 밀봉.
- 적극적으로 반응 물질을 용해 1-2 분 동안 vortexer를에 튜브를 흔들.
주 : 티오 완전히 실온에서 DMSO에 용해되지 않을 수 있지만, 열이인가 될 때 완전히 용해된다. - 2 mL 유리들에 반응 혼합물을 5 μl를 인출 마이크로 시린지를 사용하여가스 크로마토 그래피 / 질량 분석 (GC / MS) 분석 반응 시작 전에 에틸 아세테이트 (EtOAc)에 0.35 ml를 함유하는 튜브를 ampling.
- , 마이크로파 반응기를 켜고 팔 튜브 홀더 중 하나에 마이크로파 반응 관을 넣어.
- 튜브의 유형 (예를 들어, 2-5 ㎖), (150 ° C에서) 반응 온도, 예비 교반 기간 (도 1 내지 8의 예)와 같은 튜브의 위치와 터치 스크린을 통해 설치 반응 파라미터 (1 분), 마이크로파 흡수 수준 (높음), 교반 속도 (600 rpm으로) 반응 시간 (5 시간).
- 일단 모든 매개 변수가 올바르게 설정하고있다 "실행"버튼을 클릭, 로봇은 자동으로 튜브 홀더 (또는 웰)에서 반응 관을 선택하고 가열 구멍 안에 넣어 것입니다. 그런 다음, 마이크로파 반응기는 이전에 설정된 매개 변수에 따라 반응을 실행합니다.
- 경우 마이크로파 조사가 완료 w온도까지 AIT는 로봇이 반응 관을 데리러 30 ºC을 닫고 원래의 홀더에 다시 넣어 삭제합니다.
- 반응 혼합물 (맑은 황색 용액, 관찰없는 불용성 물질)의 5 μl를 철회 및 GC / MS 분석을 EtOAc 0.35 ml에 포함 된 다른 2 ㎖의 유리 샘플링 튜브에 추가 마이크로 주사기를 사용합니다.
- GC / MS 분석은 반응이 절반 만 완성 동일 온도에서 5 시간 동안 서로 동일한 튜브 마이크로파 반응을 설정할 것을 나타내고있다.
주의 : 반응 시간은 사용하는 원료의 양에 따라 다르며, 반응 용액의 농도, 2 aminobenzophenones에 치환 그룹, 더 중요한 것은, 반응 온도. 예를 들어, DMSO의 3 ㎖에 0.3 g의 2- 아미노 벤조 페논의 반응은 160 ℃에서 6 시간에 완료되지만, 마이크로파 조사 및 열판 가열 모두에서 140 ° C에서 이상의 14 시간 지속됩니다. 또한, 반응 (P)을 모니터링 할 것을 권장eriodically GC 또는 GC / MS 분석을. 이 좋은 도구 아니지만 GC 또는 GC / MS에 대한 액세스가없는 사람이어서, 반응을 모니터링하기 위해 박층 크로마토 그래피 (TLC)를 사용한다.
- / MS는 설정이 제대로 제조사의 프로토콜에 따라 확인 GC 확인하십시오.
- 자동 샘플러 트레이에 유리 샘플링 튜브를 넣어.
- 인젝터 제어하고, GC 및 질량 분석기의 기능을 조정 데이터 취득 프로그램을 개시하기 위해 모니터에 "GCMS_3"바로 가기를 클릭. 드롭 다운 메뉴에서 "방법"을 클릭하고 강조 표시하여 적절한 방법을로드 "로드 방법을." GC 및 사중 질량 분석기가 모두 대상 시료를 분석하기 위해 선택한 방법은 모든 필요한 파라미터를 포함한다. 그러한 방법이없는 경우, 필요한 방법을 생성한다.
- 특정 시료에 맞게 GC 파라미터의 일부를 수정하는 경우 새로운 샘플 들어, "편집 Entir를 강조E 방법 드롭 다운 메뉴로부터 "방법을 따라 관련 파라미터 변경"클릭 "은. 수시로 변경 GC 파라미터는 초기 온도와 그 온도를 유지하는 지속 시간, 온도 증가 속도, 최종 온도, 아르 기간은 주사, 평형 시간 전후의 주사 바늘을 세척, 시간, 온도, 분사량을 유지하고 런타임 POST 및 포스트 런 온도.
- 본 실험에서는 20 ℃ / 분의 온도 상승률 및 250 ℃ (5 분)에서의 최종 온도와 70 ℃ (1 분)으로 초기 GC 온도를 설정한다. 15 분의 총 실행 시간을 사용합니다. 후 세척 바늘의 4 미리 세척과 4, 2 μL의 주입 볼륨을 사용합니다. 이 조건에서 사용되는 캐리어 가스로서 순수한 헬륨을 사용합니다.
참고 : GC / MS 분석을위한 방법은 GC와 MS 장비를 모두 실행하는 미리 설정된 매개 변수가 포함되어 있습니다. 매개 변수 FOR GC가 해당 온도를 유지하기 위해 GC 컬럼 분의 수를 가열 오븐 초기 온도를 포함하는, 오븐의 온도를 올리는 속도 레인지의 최종 온도와 시간 (분)은하기 전에 최종 온도를 유지 GC 분석으로 완료 시료의 양이 주입; 캐리어 가스의 분할율; 샘플을 주입하기 전에 회수 니들 세척하는 단계; 샘플 주입 후 회수 니들 씻어; 등 초기 및 최종 온도의 선택뿐만 아니라, 승온 속도 분석 시료의 성질에 따라 달라진다. 일반적으로, 저비점의 비극성 분자는 상대적으로 낮은 온도에서 초기 분석된다.
- 조정 제조 업체의 프로토콜에 따라 질량 분광계.
- 실행 방법을 선택하면, 드롭 다운 메뉴의 상단에 "악기"를 클릭하고 하이라이트 "조정 MSD." 그런 다음 다른 창데이터 수집 창 앞에 나타납니다. 하나는 하나 "조정 MSD"또는 "QuickTune"를 선택하고 질량 분석기의 튜닝 과정을 시작합니다 "OK"버튼을 클릭 할 수 있습니다. "QuickTune"옵션은 "조정 MSD"옵션은 약 10 분을 실행하는 반면, 완료하는 데 약 3 분 소요됩니다. 정상적인 상황에서, "QuickTune"옵션은 달튼 0.1까지의 정확도로 질량 분석기를 교정 할 정도로 좋다. 조정 프로세스는 최대 69, 219 루오 로트리 (PFTBA)과 N 2, O 2의 양 (502)의 상대적인 풍부함, H 2 O, CO 2 등을 측정 할
주 : 질량 분광계 질량의 정확한 측정을 위해 매일 보정되어야한다. 질량 분석기는 질량 검출기 사중 전압 진공으로 적절히 작동하도록 튜닝 파라미터를 조정하고, 배경 잡음, 기준 피크가 질량 분석을 측정하기 위해,등 하나는 "QuickTune"또는 "조정 MSD"옵션을 선택하여 질량 분석기, 즉, 보정 자동 튜닝 또는 수동 튜닝 모드 중 하나를 선택할 수 있습니다.
- 실행 방법을 선택하면, 드롭 다운 메뉴의 상단에 "악기"를 클릭하고 하이라이트 "조정 MSD." 그런 다음 다른 창데이터 수집 창 앞에 나타납니다. 하나는 하나 "조정 MSD"또는 "QuickTune"를 선택하고 질량 분석기의 튜닝 과정을 시작합니다 "OK"버튼을 클릭 할 수 있습니다. "QuickTune"옵션은 "조정 MSD"옵션은 약 10 분을 실행하는 반면, 완료하는 데 약 3 분 소요됩니다. 정상적인 상황에서, "QuickTune"옵션은 달튼 0.1까지의 정확도로 질량 분석기를 교정 할 정도로 좋다. 조정 프로세스는 최대 69, 219 루오 로트리 (PFTBA)과 N 2, O 2의 양 (502)의 상대적인 풍부함, H 2 O, CO 2 등을 측정 할
- GC / MS 데이터 획득
- 편집 데이터 취득 시퀀스. "편집 순서"를 강조 드롭 다운 메뉴의 상단에있는 "순서"를 클릭하고 새 창은 샘플 (샘플, 빈, 교정, 품질 관리의 유형으로, 샘플에 대한 정보가 입력해야하는, 팝업 모든 샘플 정보가 입력 된 경우 등), 1~100 샘플 바이알 () 샘플 명, 데이터 파일명, 샘플의 주석 등의 위치는 "OK"버튼을 클릭한다. 그런 다음 "저장 순서로 .."입력 적당한 폴더에 시퀀스 이름을 강조 드롭 다운 메뉴의 상단에있는 "순서"을 클릭합니다.
- GC / MS 데이터를 획득. "실행 순서"를 강조 드롭 다운 메뉴의 상단에있는 "순서"를 클릭 선택적절한 "데이터 파일 디렉토리는"수집 된 데이터를 저장하고 데이터 수집 프로세스를 시작합니다 "실행 순서"버튼을 클릭합니다.
- GC / MS 결과 분석
주 : 분자는 체류 시간 소위가 GC 컬럼으로부터 용출 분을 특징으로 할 수있다. 동일한 GC 조건 (즉, 위에서 언급 한 GC 파라미터)에서 특정 분자의 체류 시간은 매우 재현. 상기 화합물은 질량 스펙트럼으로 확인할 수있다. 하나는 쉽게 체류 시간 및 질량 스펙트럼의 관점에서 화합물의 식별뿐만 아니라 화합물의 순도를 확인할 수있다.- 더블 의도적으로 GC / MS 시스템에서 수집 된 데이터를 처리하는 소프트웨어를 가지고 모니터에 "GCMS_3 데이터 분석"바로 가기를 클릭합니다.
- 데이터 수집 과정에서 분석 된 시료의 즉시 결과를보고, 메뉴 highlig 드롭 다운 메뉴에서 "파일"을 클릭HT는 샘플의 동기화 GC 스펙트럼을 얻기 위해 "스냅 샷 찍기". 획득 프로세스가 완료되면 종종 사람들이 데이터를 처리한다. 이 경우, "로드 데이터 파일"을 강조 드롭 다운 메뉴에서 "파일"을 클릭하고 올바른 데이터 파일을 선택하거나 데이터 디렉토리를 찾아 두 번 시료의 전체 GC 스펙트럼을 보여주기 위해, 데이터 파일을 클릭합니다. 수직 라인은 마우스가 GC 스펙트럼의 창 내부 가리키는 위치에 나타납니다.
- 수직 라인이 피크의 가장 높은 지점에 도달 피크의 중심에 마우스를 이동, 두 번 GC 스펙트럼의 창 아래에 새 창에서 샘플의 질량 스펙트럼을 가지고 마우스 오른쪽 버튼을 클릭합니다. 하나는 왼쪽 버튼을 누른하여 질량 스펙트럼을 확대 및 질량 스펙트럼의 세부 사항에 대한 확대 할 영역을 선택할 수 있습니다.
- 두 개의 새 창을 얻기 위해 질량 스펙트럼 창 내에서 마우스 오른쪽 버튼을 클릭하여 화합물을 확인합니다. 작은가장 가능성 분석 질량 스펙트럼과 일치하는 데이터베이스 (20) 분자를 제공하고, 그들의 유사성의 순서로 20 분자의 순위를 "C : 데이터베이스 의 W8N08.L은 PBM 검색 결과"의 이름으로 전면 창. 대형 후면 창 상단 패널 GC 스펙트럼 내부 분석 피크 원래 질량 스펙트럼을 표시하는 두 개의 패널을 포함하고, 상기 바닥 판은 작은 전방 목록 창에서 선택된 분자의 질량 스펙트럼을 표시한다. 종종, 일반적인 유기 화합물은 데이터베이스에 수집 표준 질량 스펙트럼 질량 스펙트럼을 비교함으로써 확인할 수있다. 신규 화합물 또는 데이터베이스의 수집되지 분자가 직접 확인할 수 없지만, 자신의 정체성이 예상 분자량 및 구조를 갖는 것이 가능 단편 일치를 통해 얻을 수있다.
- GC 스펙트럼에서의 체류 시간을 비교하여 서로 다른 샘플에서 같은 화합물을 식별합니다. 데이터 acqu의 동일한 조건isition 동일한 화합물 GC 스펙트럼에서 동일한 머무름 시간을 표시한다.
- "AutoIntegrate"을 "통합"또는 중 하나를 강조, 드롭 다운 메뉴에서 "크로마토 그램"을 클릭하고 "퍼센트 보고서"를 선택하여 시료의 순도를 분석 할 수 있습니다.
- 드롭 다운 메뉴의 "프린터 설정"한 번의 클릭 "파일"을 선택하여 세로 또는 가로 형식으로의 GC 스펙트럼 내의 피크에 대응 GC 스펙트럼 및 질량 스펙트럼을 모두 인쇄합니다. 또한, PDF 변환기를 선택하여 PDF 형식으로 직접 스펙트럼을 인쇄 할 수 있습니다.
주 : 불쾌한 냄새 황 함유 분자의 소량이 반응에서 생성되는 것처럼 분리 공정은 흄 후드에서 수행되었다.
- 제조사에서 제공 플라이어 마이크로파 반응 튜브를 열고 분리 깔때기에 125 ml의 반응 혼합물을 옮긴다. 에이이 깔때기 DD의 EtOAc 20 ㎖, 물 10 ㎖로 하였다.
주의 : 반응 액 하나 하루 동안 실온에서 방치하면, 긴 바늘 형상 결정은 용액의 농도에 따라 용액 중에 나타날 수있다. 따라서, 결정을 형성하도록 실온에서 대규모 반응 혼합물을두고 시간 요인이 아닌 경우에 직접 결정의 생성물을 분리하는 것이 현명하다. - 적극적으로 분리 깔때기를 흔들어, 그리고 바닥 수성 층 드레인. 그런 다음 분리 깔때기로 물을 또 다른 10 ml에 추가하고이 과정을 반복합니다.
- 회전력 증착법에 의해 약 1 ml의 나머지 -EtOAc 용액을 농축시킨다.
- X 20cm의 TLC 플레이트에 시료 스트라이프 미만 1cm 폭 가장자리로부터 약 1cm되는 방식으로 TLC 플레이트를 분취 20cm에 파스퇴르 피펫으로 농축 -EtOAc 용액을 전송. GLA이 판을 찍어헥산 및 EtOAc로 150 ㎖ 함유 SS 실 (2 : 1). TLC 판의 상단에 접근 용매 국경의 움직임을보고, 용매 국경의 위쪽 가장자리에서 약 1cm 때 접시를 꺼내.
- 샘플을로드하기 전에 장소를 표시하는 연필로 TLC 판에 두 직선을 그립니다. 또한, 시료의 스트라이프는 여전히 용매 수준보다 약 2mm 하단이지만 방식으로 유리 챔버 TLC 판을 찍어.
- 자외선 (UV) 빛에서 녹색 형광으로 밴드를 표시하기 위해 연필을 사용하고, R의 F = 0.68, 헥산 /을 EtOAc = 2의 상대 이동성 (무게 종이에 TLC 판에 표시된 밴드를 스크래치 :1).
참고 : UV 흡수의 높은 감도로, 하나는 접시에 여러 약한 밴드를 관찰 할 수 인해. 그러나, 맨 대역은 종종 디메틸 디설파이드, 디메틸 설파이드 등의 황 함유 분자에 상응; 4 phenylquinazoline 아래 다른 밴드 visibl 있습니다전자하지만 그 금액은 고립과 특징하기에 너무 작은 수 있습니다. - 유리 섬유로 채워진 유리 피펫 실리카겔의 분말을 피펫으로 떨어질 수 있도록 대각선 계량 용지를 접어서 피펫 긁힌 실리카겔 분말을 전송 꽉 실리카겔 팩 경질면에 피펫을 누르 . 2 드럼 섬광 유리 병에 아세톤 (8-15 ㎖)과 피펫을 씻으십시오.
- GC / MS 분석을 위해 다른 2 mL 유리 샘플 튜브에 용출 아세톤 용액 0.35 mL를 전송 직접 회전 증발기에서 잔류 아세톤 용액을 건조. 상기 건조, 진공 데시 케이 터에서 정제 된 화합물을 포함하는 전체의 섬광 바이알을 넣어.
주 :이 단계까지, 생성물을 정제하고 상기 특성 (예를 들면, 핵 자기 공명 (NMR) 분광법) 또는 추가의 변형에 사용할 수있다.
4 Phenylquinazoline 내가 2. 준비핫 플레이트 난방을 통해 n 개의 소규모
반응 혼합물에 반응 혼합물의 추출의 GC / MS 분석 절차 및 반응 생성물의 정제 섹션 1 (1.1.1-1.3.4, 1.4.1-1.4.3에서 설명한 것과 매우 유사 참고 및 1.5.1-1.5.5, 각각은), 수 있도록 다음 단계의 대부분은 아래 생략한다.
- 열판 가열 반응 혼합물의 제조
- 2- 아미노 벤조 페논의 0.0240 g 및 2 ㎖의 유리 병에 티오의 0.0280 g의 무게를 측정 한 후 같은 유리 병에 DMSO 0.5 ml에 전송하고, 스크류 캡 바이알을 닫습니다.
주 :이 조건 하에서 사용 DMSO의 양이 마이크로파 조사 하에서보다 훨씬 작다. 용액의 와류 교반 반응물을 용해하므로 이에 대한 반응으로 소규모 자기 교반을 더 이상 필요하지 않다. 그러나, 상대적으로 큰 규모의 반응, 예를 들어이 드럼의 섬광 바이알 또는 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반여전히 필요하다.
- 2- 아미노 벤조 페논의 0.0240 g 및 2 ㎖의 유리 병에 티오의 0.0280 g의 무게를 측정 한 후 같은 유리 병에 DMSO 0.5 ml에 전송하고, 스크류 캡 바이알을 닫습니다.
- 핫 플레이트 난방을 통해 4 phenylquinazoline의 제조
- 흄 후드 내에서 160 ° C에 열판의 상단과 설정 온도에 가열 블록을 넣어.
- 온도가 160 ° C에 도달하면, 가열 블록 웰 중 하나에 유리 바이알을 삽입한다. 30 분 간격으로, 바이알의 꺼내 손을 2 ~ 3 초 동안 흔들어, 잘 다시에 넣어. 6 시간 후, 유리 병 밖으로 가지고 냉각 흄 후드 안에 둡니다.
- 전송을 EtOAc 5 0.35 ㎖에 함유 용액이 다른 유리 샘플 튜브에 반응 혼합물의 μL 및 GC / MS 분석을 위해 샘플을 제출한다.
- 반응이 완료되면, GC / MS 분석을위한 섹션 1.1.1-1.3.4, 1.4.1-1.4.3에서 세부 사항을 참조하십시오 섹션 1에 설명 된대로 제품을 작동하고 1.5.1-1.5.5, 각각의 반응 혼합물을 추출하고, 생성물의 정제.
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Representative Results
반응 전에 반응 혼합물의 GC 분석은 마이크로파 조사하에 반응 후 5 시간, 150 ℃에서 마이크로파 조사하에 반응 후 10 시간이 명확 깔끔한 반응 프로세스를 도시하는데,도 2에 나타내었다. 2- 아미노 벤조 페논, 4- phenylquinazoline의 질량 스펙트럼을 각각도 3 및도 4에 제시되어있다. 도시 된 바와 같이 유기 화학의 우수한 지식을 가진 사람은도 5에 도시되어 가정있다 2- 아미노 벤조 페논 및 티오 우레아와 반응 명백기구. 비해 160 ºC에서 핫 플레이트상에서 DMSO에 반응 마찬가지로 GC / MS에 의해 감시되고 도 6에서, 4 phenylquinazolin -2 (1H) - 온 부산물의 질량 스펙트럼과 함께. 많은 실험 사실에 기초하여, 4 phenylquinazoline의 생성에 대한 자세한 설명은 도시되어
GC / MS 분석에 기초하여, 이는 (도 2)로 생성물을 출발 물질의 전환이 거의 정량적 인 것을 확실히 알 수있다. 때문에 출발 물질 간의 분자량 차이가 작기 (예, 2- 아미노 벤조 페논, MW = 197, 체류 시간 = 9.673 분) 및 치환 된 퀴나 졸린 유도체의 생성물 (예를 들어, 4 phenylquinazoline, MW가 = 206, 체류 시간 = 9.962 분) GC에 소재 및 제품을 개시 체류 시간은 매우 유사하지만, 여전히 분리된다. 10 개 이상의 서로 다른 2 aminobenzophenones는 꿀벌이N이 반응 테스트와 비슷한 결과를 얻을 수있다. (16)
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Discussion
생성물의 분자량은 단 (도 3 및도 4에 도시 된 바와 같이)을 출발 물질의에 대하여 9 증가함에 따라 (도 2에 도시 된 바와 같이)이 깨끗하게 반응 초기에 매우 흥미로운 나타난다. 탄소의 원자량이 첨부 된 수소 원자 (들)이 포함되지 않은 경우 (12)가 매우 높다, 분자에 하나의 탄소 원자의 도입은 적어도 (12)에 의해 분자량을 증가 때문에이 불가능 들린다. 따라서, 반응 시간이 꽤 우리를 혼동하고있다.
2- 아미노 벤조 페논 및 티오 우레아와 반응 빠른 엿볼에서, 한 가정하는 수 카르보닐기에 티오 카르보닐기 연결 아미노기 첨가하여 티오 티오 그룹 2- 아미노 벤조 페논의 아미노기의 단순 첨가 2- 아미노 벤조 페논에는 (238의 분자량을 가진 구조를 형성 할 것이다 안쪽
1 H NMR, 13 C NMR, 특히 X 선 결정학을 포함한 광범위한 구조적 특성화, 한 결과, 생성물은 4 phenylquinazoline이다. 16하지만 어떻게 형성되는 것이 명백하다? 전산 연구 황화수소 및 카르 보디 티오 열분해로부터 형성 될 수 있음을 보여준다. (17) 카르 보디이 미드가 티오 반응 용액 사라하더라도, 2- 아미노 벤조 페논와 반응 종의 경우, 카르 보디이 미드의 용액에 남아있다. 이 기술로, 처음 카르 보디이 미드와 반응하여 2- 아미노 벤조 페논 내부 아미노기 -4- phenylquinazolin -2 (1H) - 이민 중간체를 형성하는 고리 화 중간체 1- (2- 벤조일 페닐) 구아니딘을 형성하는 것이 가능하다. 그러나, 중간체 등은 불안정하고,도 6c에 도시 된 바와 같이,의 조건 하에서, 4 phenylquinazolin -2 (1H) - 온을 가수 분해 할 수있다열판에서 가열. 4 phenylquinazoline이 중간의 직접적인 변환이 질소 원자의 제거를 요구하기 때문에 또한,이 중간체의 분해는 하나 -4- phenylquinazoline의 형성을 유발하지 않는다. 이 질소 원자를 연결하는 결합은 모두 NH, 매우 불안정한 반응성 종의 단편을 제거하기 위해 중단되어야 이것은 불가능하다. 그러나, 4 phenylquinazolin-2 (1H) - 이민 감소되었다 중간, 후 높은 온도에서 암모니아의 제거가 일어날 아주 쉽게 (그림 7). 이어서, 반응에 참여 및 4- phenylquinazolin -2 (1H) - 이민 4- 페닐 -1,2- 디 히드로 피리딘 -2- 아민을 감소 환원제가 있어야한다. 초기에 언급 한 바와 같이, 티오 우레아의 열분해 보디이 미드와 함께, 황화수소를 발생시킨다. 황화수소 수소 비록 시약을 감소 역할 유기 황 함유 분자를 생성 DMSO 용매와 반응그 자체뿐만 아니라 환원제로서 적용된 피드. 18-20 최대한 황 함유 디메틸 디설파이드 검출 (체류 시간 =도 2 3.287 분에서 지원, 메탄있을 유기 환원제의 질량 스펙트럼은도 8에 ) 및 디메틸 설파이드 (체류 시간 = 그림 2에서 3.691 분, 질량 스펙트럼 그림 9).
그림 2. 마이크로파 조사 하에서 150 ºC의 DMSO 중의 2- 아미노 벤조 페논 및 티오 우레아와 반응 GC 분석 GC 조건은 다음과 같다 : 70 ℃ (1 분)에서 초기 온도 20 ° C / 분으로 온도 비율을 증가 최종 온도 250 ℃ (5 분)에서. 총 실행 시간은 15 분이다. 분사량 4 예비 세척과 4, 2 μL 후 세척 (NE)의edle. 열 전 (A), 반응 혼합물에 적용되고; (B) 5 시간 동안 150 ºC 가열 후의 반응 액 (이민 중간 관찰); 10 시간 동안 150 ºC에서 가열 된 후 (C) 반응 혼합물. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 3 :. 2- 아미노 벤조 페논 (EI 모드, 배)의 질량 스펙트럼 분자식 : C 13 H 11 NO, 분자량 197 일반적인 조각, M + +1 (9.8 %), 198이며, 197 : M의 + (68.6 %), 196, M + -1 (100.0 %), 180 : M + -17 (NH 3 분실, 8.3 %), 120 : M + -77 (페닐 C 5가 손실 6 H, 35.9 %), 105 : 벤조일 양이온 (C 6 H 5 CO + < / SUP>, 11.4 %), 92 : M + 벤조일 (M + -C 6 H 5 CO, 18.0 %), 77 : 페닐 양이온 (22.4 %). 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 4 :. C 14 H 10 N 2, 분자량 : 206.25 4 phenylquinazoline (EI 모드, 배) 분자식의 질량 스펙트럼. 206 M + 1 (7.2 %) : 일반 단편 (207)에있는 M + (50.8 %), 205 : M + 1 (100.0 %), 177 : M + -1- HCN-1 (6.6 %), (151) : M + -1-C 4 H 4-H 2 (8.9 %), 129 : + -C 6 H 5 (1.6 %) M, 102 : M + -C 4 H 4-C 4 H 4 (5.3 %) .페이지 "대상 ="_ 빈 ">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 5 :. 2- 아미노 벤조 페논 및 티오 사이의 반응에 대한 명백한 메커니즘 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
도 6 : 160 ºC에서 핫 플레이트상에서 DMSO 중의 2- 아미노 벤조 페논 및 티오 우레아와 반응을 GC / MS 분석 (A) 0.0240 g 및 2- 아미노 벤조 페논, 0.5 mL의 DMSO에 티오 0.0280 g 열이인가되기 이전의 혼합물. 6 시간 동안 160 ºC에서 가열 된 후 (B), 반응 혼합물; (C) 질량 spectru이 솔루션은 6 시간 동안 160 ºC에서 가열 된 후 4 phenylquinazolin-2 (1H) - 온 부산물의 m. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 7 :. 2 - 아미노 벤조 페논 및 티오에서 4 phenylquinazoline의 형성을위한 진정한 반응 메커니즘 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 8 : 디메틸 디설파이드의 질량 스펙트럼 (EI 모드, 배) 분자식 :. C 2 H 6 S 2, 분자량 : 94.19. 일반적인 조각은95.9 : M + 2 (2.9 %), 94 : M의 + (62.0 %), 79 :. M + -CH 3 (100.0 %) 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 9 : 디메틸 설파이드의 질량 스펙트럼 (EI 모드, 배) 분자식 :. C 2 H 6 S 3, 분자량 : 126.25. 일반적인 조각 128 위치 : M + 2 (13.7 %), 126 : M의 + (100.0 %), 110.9 :. M + -CH 3 (14.6 %) 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
이 간단한 반응, 중요한 단계는 가열 온도 및 이후 정제 제어한다. 카르 보디이 미드는 같이2- 아미노 벤조 페논 반응 실제 종 -4- phenylquinazolin -2 (1H) - 이민 중간체 형성, 티오 열분해로부터의 카 보디이 미드 형성이 매우 중요하다. 초기 연구 티오도 티오 전산 연구와 일치한다. (17) 그러나, 티오 우레아를 DMSO와 같은 극성 용매 중에 용해되었을 때 (140), 180 ° C, 21 사이의 온도에서 분해하기 시작하도록 지시, 그것은 저온에서 분해하기 시작한다. 이 온도는 2- 아미노 벤조 페논 4-phenylquinazoline의 형성을위한 합리적인 반응 속도를 위해 120 ° C의 주위에 또는 상기 관찰되었다. 한편,이 반응은 하나 매우 높은 온도에서 설정 될 수 없다. 반응 온도의 상한은 용매의 비점에 따라, 아마도 온도되는 티오 열분해 부가 부 생성물이 생성된다. 예를 들어, 그 탄소 DIS보고 된ulfide 티오 요소는 182, 240 ° C. (22) 또한, 마이크로파 조사의 조건 하에서, 전체 반응 시스템은 한정된 공간의 반응 관 내에 밀봉되고, 너무 높은 온도는 매우 높은 압력을 일으킬 수있는 사이의 온도에서 가열되어 주 생성물 인 잠재적 인 폭발. 따라서, 최적 반응 온도는 150, 165 ° C 사이에서 추천된다. 압력 하에서 환류 열 문제가되지 않을 수 있지만, 높은 반응 온도를 DMSO와 반응 시약을 환원 생성하도록 요구되는 황화수소의 변화하는 원인이된다. 이 프로토콜의 또 다른 중요한 단계는 제품의 정제이다. 4 phenylquinazoline 출발 물질보다 덜 극성이므로, DMSO의 생성물의 용해도는 출발 물질의 그것보다 작다. 반응이 완결되면 반응 용액 일 이상 실온에서 방치하면, 결정 생성물은 종종 나타난다. 이 경우, 상기 결정은 단순히 FILTRA 될 수테드 용매로 세척 순수한 제품을 얻었다. 또, 반응물의 농도는 생성물을 정제하는 방법에 영향을 미친다. 동일한 반응 온도에서 용액의 높은 농도는 반응이 걸리는 긴 시간이 완료됩니다. 반응 액을 농축하는 경우도, 특히, 제품 형태의 오일 층은 DMSO 용액 위에 떠. 2- 아미노 벤조 페논 3 g 및 티오 우레아 3.5 g을 DMSO의 7-8 ㎖로 20 ㎖ 마이크로 웨이브 튜브에 반응 할 때의 경우이다. 이 경우, 결정 형태 및 제품은 추출을 통해 용매로부터 분리 될 수 없다. 한편, 상기 생성물을 컬럼 크로마토 그래피에 의해 제거 될 디메틸 디술 피드 및 디메틸 설파이드 등의 황 함유 분자로 오염 될 수있다. 이는 대규모 반응 정화용 추천 절차이다.
이 반응의 변형에 대하여, 그것은 다른 극성 졸 행할 수있다DMSO의 존재하에, 예컨대 N, N 디메틸 포름 아미드 (DMF)와 같은 벤트. 이 때, DMSO의 소량의 환원제를 생성하기위한 목적으로, 시약이 아닌 용매로 사용된다. 이 조건 하에서, DMSO 외에 이하의 황 함유 분자는 불쾌한 냄새가 잘 처리 할 수 있도록 존재한다. 그러나, 본 변형 예는 전체 반응 속도를 느리게한다. 은 전체 정제 공정에 영향을 미치지 않을 수 있지만, 또한, DMF에서 발생한 부산물 소량는 GC / MS 분석에 의해 눈에 띈다. 한편, 큰 규모의 반응은 환류하에 둥근 바닥 플라스크에서 수행 될 수있다. 이 환류 동안 흄 후드의 공기가 열려있는 덜 불쾌한 냄새가 검출되도록, 디메틸 디술 피드 및 디메틸 설파이드 등의 휘발성이 낮은 분자는 반응 시스템에서 진화. 이는 반응이 여러 번 반복되어 매우 재현성이 있음을 지적한다. 시작 메이트 경우리알 DMSO가 올바르게 혼합 한 용액을 150, 165 ° C 사이에서 가열되고, 그것을되도록 거의 문제 해결이 필요없고, 예상되는 최종 생성물을 갖도록 보장된다. 그러나, 반응 속도가 다른 -2- 아미노 벤조 페논 기인 치환기 효과 및 입체 효과에 사용될 때 변화 않는다.
이 반응의 중요성은 매우 몇 가지 사소한 부산물과의 단순함과 깔끔함이다. 도 2에 도시 된 바와 같이, 2- 아미노 벤조 페논으로 인한 거의 반대편 제품은 GC 분석에 의해 관찰 될 수있다. 하나의 피크는 체류 시간에 표시되지만 (즉, 10.553 분) -4- phenylquinazoline 이상, 예컨대 피크는 매우 작고, 반응이 완료되면 사라진다. 이 피크의 분광학 연구는 4 phenylquinazolin -2 (1H) - 이민 중간체 인 것을 나타낸다. (16) 또한, 이러한 티오 매우 저렴한 출발 물질 대신에 다른 고가 reag에,이 반응에 사용되는urotropine 또는 에틸 브로 모 아세테이트 등의 행군. 2- aminobenzophenones 4-phenylquinazolines의 제조 외에도 반응은 쉽게 염료 및 안료와 같은 중요한 산업 응용을 perimidines 퀴나 졸린 골격 등을 포함하는 다른 aromatically 융합 분자를 제조하기 위해 확장 될 수있다. 또한,이 반응 대신 아릴 기, 4 위치에서 알킬 그룹으로 quinazolines을 제조 2- 아미노 알킬 케톤으로 확장 될 수있다. 활성 수소이 α 탄소 원자에 존재하는 경우, 전위 tautomerization은 에놀 형성이 발생할 수 있기 때문이지만, 카르보닐기에 인접한 탄소 원자 상에 활성 α 수소 (들)없이 만 -2- 아미노 알킬 케톤에 한한다 즉, 다른 부 생성물 대신 퀴나 졸린 유도체를 형성하는 알돌 축합을 겪는다.
이 반응, 2- 아미노 벤조 페논 및 티오 간의 최적의 비율이 1 : 3이다. 열분해 F의 전산 연구또는 티오 우레아는 황화수소, 카르 보디이 미드, 암모니아, 티오 아세트산 쌍 외에 모든 티오가 카르 보디이 미드로 전환 될하지 나타내는뿐만 아니라 생성되는 것을 알 수있다. 따라서, 티오 요소 중 적어도 하나의 당량 반응에 필요한 17. 작은 황 함유 분자가 본 반응에서 생성되는 바와 한편, 인한 불쾌한 냄새 황 함유 부산물이 반응 너무 티오 우레아를 사용하지 현명하다.
그것은 DMSO 중의 2- 아미노 벤조 페논 및 티오 우레아와 반응 티오 열분해에 필요한 반응 종을 생성하는 독특한 상보 반응계 (즉, 카르 보디이 미드)의 2- 아미노 벤조 페논을 가진 한 쌍의 중간 이미 노를 형성하는 것이 명백하다 (즉, 4- 페닐 - 퀴나 졸린 -2- (1H) - 이민), 황화수소가 카발라 감소로서 기능하는 유기 황 함유 분자를 생성하는 반응 DMSO 반면t은 이미 노 중간을 줄일 수 있습니다. 다음에, 4- 페닐 -1,2- 디 히드로 피리딘 -2- 아민 암모니아의 제거는 4-phenylquinazoline을 제공한다. 반응은 DMF, 에틸렌 글리콜과 같은 다른 비 프로톤 성 극성 용매, 시험했지만, 반응은 DMSO에 하나만큼 좋지 않다. 예를 들어, 에틸렌 글리콜, 2- 아미노 벤조 페논 및 티오 우레아의 반응은 주로 수득 (5Z, 11Z) -6,12 다이 페닐 다이 벤조 [b, f] [1,5] -diazocine, 2- 아미노 벤조 페논의 이합체 화 생성물. DMF 중의 2- 아미노 벤조 페논 및 티오 우레아와 반응 -4- phenylquinazoline을 수득 할 수 있지만도 10b에서 알 수없는 부산물로 나타내는 바와 같이 (16),이 반응은 DMSO에 하나 깨끗하지 않다. 분명히,이 반응은 빠른 속도로 하나 DMSO의 하나가 아닙니다. 그러나, DMF 용액에 DMSO 소량 첨가 확실히 반응 속도 및 부산물 (도 10D,도 10E의 감소 모두의 측면에서 반응을 향상
도 10 : DMSO 존재와 함께 DMF 및 DMF 중의 2- 아미노 벤조 페논 및 티오 우레아와 반응을 GC / MS 분석 (A) DMF 전에 가열 ml의 인이 2- aminobeznophenone의 0.0318 g 및 티오 0.0382 g의 혼합물을 포함한다. 적용된; (B) 나 마이크로파하에 11 시간 동안 165 ºC에서 가열 된 후 DMF 용액rradiation; (C) 2- 아미노 벤조 페논의 0.0663 g, 티오 0.0767 g의 혼합물을 DMSO 0.5 ml의 도포 전에 가열 DMF 5.0 ㎖; 마이크로파 조사 하에서 6 시간 동안 160 ºC에서 가열 된 후 (D) (C)의 용액; (E) (C)의 용액을 마이크로파 조사에서 18 시간 동안 160 ºC에서 가열 된 후. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2-Aminobenzophenone | Alfa Aesar | A12580 | 98% purity, with tiny impurity as seen on Figure 1(A) in the manuscript. |
| Thiourea | Acros | 138910010 | 1 kg package, 99%, extra pure |
| Dimethyl Sulfoxide | Acros | 326880010 | Methyl sulfoxide, 99.7+%, Extra Dry, AcroSeal® |
| N,N-Dimethylformamide | Acros | 348430010 | N,N-Dimethylformamide, 99.8%, Extra Dry over Molecular Sieve, AcroSeal® |
| Ethyl Acetate | Acros | 610170040 | Ethyl acetate, used as solvent for GC/MS analysis |
| Preparative TLC plate | Sigma-Aldrich | Z740216 SIGMA | PTLC (Preparative TLC) Glass Plates from EMD/Merck KGaA |
| Rotavapor | Buchi | Rotavapor R-205 | Use to dry solvent |
| Microwave Reactor | Biotage | Initiator+ | Use to carry out chemical reaction under microwave irradiation |
| Hotplate | IKA | RCT basic | use to carry out thermal chemical reaction |
References
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